Anda di halaman 1dari 112

ONKOLOGIJA

SKRIPTA ZA STUDENTE FAKULTETA ZDRAVSTVENIH STUDIJA

Nermina Obrali Hiba Bai

Sarajevo, 2011. godine

SADRAJ

1. ONKOLOGIJA 2. TUMOR 3. EPIDEMIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA 4. KARAKTERISTIKE MALIGNIH TUMORA 5. MOLEKULARNA OSNOVA MALIGNOG STANJA 6. ETIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA 7. PATOGENEZA MALIGNIH TUMORA 8. KLASIFIKACIJA MALIGNIH TUMORA 9. DIJAGNOSTICIRANJE I ODREIVANJE UZNAPREDOVALOSTI MALIGNE BOLESTI 10. PREVENCIJA I RANA DETEKCIJA TUMORA 11. VNI PRINCIPI LIJEENJA TUMORA 12. KO LIJEENJE TUMORA 13. TERAPIJA MALIGNIH TUMORA 14. TERAPIJA MALIGNIH TUMORA 15. ONALNA TERAPIJA TUMORA 16. TERAPIJA TUMORA 17. IKACIJE ANTITUMORSKE TERAPIJE 18. PALIJATINA NJEGA ONKOLOKIH BOLESNIKA 19. NTNA STANJA U ONKOLOGIJI URGE KOMPL IMUNO HORM HEMO RADIO HIRUR OSNO

20. RI GLAVE I VRATA 21. RI MOZGA 22. RI PLUA 23. RI DOJKE 24. RI DIGESTIVOG TRAKTA 25. OLOKI TUMORI 26. RI UROGENITALNOG TRAKTA 27. MI 28. MI

TUMO TUMO TUMO TUMO TUMO GINEK TUMO SARKO LIMFO

1.

ONKOLOGIJA Uvod, definicija

O n k o l o g i j a je medicinska disciplina i nauka o malignim tumorima ili neoplazmama. Ime potie od grke rijei oncos-tumor. Onkologija obuhvata veliki broj biolokih, medicinskih, sociolokih i demografskih disciplina. Cilj onkologije je razjanjenje uzroka i naina nastanka maligne bolesti, njena prevencija i lijeenje. Ona dakle obuhvata borbu protiv jednog od najve jednog od najveih problema dananjice, koji ne samo da postoji, nego e svakodnevno rasti. Tumori pretstavljaju veliki zdravstveni i drutveni problem zbog: Velike uestalosti, koja je u stalnom porastu Visoke smrtnostiu veini zemalja malignomi nakon kardiovaskularnih bolesti po uestalosti drugi uzrok smrti, sa tendencijom izbijanja na prvo mjesto

Patnje koju nanose bolesniku i njegovim blinjim Velikih trokova vezanih za njihovo istraivanje, dijagnosticiranje i lijeenje.

Borba protiv malignih tumora ukljuuje niz mjera koje moemo svrstati u odnosu na njihove ciljeve: 1. Nadzor nad potencijalnom faktorima rizika u nastajanju tumora, sprjeavanje i smanjenje izlaganja njihovom djelovanju. 2. Rano otrivanje i dijagnosticiranje. 3. Omoguanje lijeenja, ukljuujui i rehabililitaciju. 4. Palijativna njega i kontrola bola. 5. Prikupljanje, uvanje i obrada statistikih pokazatelja o tumorima - registar za rak 6. Klinika, epidemioloka i bazina istraivanja. Onkologija je ukljuena u sve segmente ove borbe. Ona nije izolovana nauka, nego ukljuuje brojne naune discipline: epidemiologiju, molekularnu biologiju, biohemiju, genetiku, te gotovo sve grane klinike medicine. Cilj eksperimentalne onkologije je rjeavanje problema karcinoma na molekularnom, biohemijskom, hromosomskom i elijskom nivou, tj. utvrivanje uzroka i naina nastanka i razvoja malignog tumora, kao i da naina i srestva za njegovu to uspjeniju kontrolu. Epidemioloke studije ispituju ukupnu uestalost maliginoma, geografsku, vremensku i dobnu distribuciju malignoma i potencijalnu povezanost ivotne sredine, kulture, navika, zanimanja, naslijea sa njihovom pojavom. Cilj onkoloke epidemiologije je da utvrdi faktore rizika za nastanak maligne bolest, kako bi se njihovom eliminacijom smanjila incidenca tumora. Klinika onkologija ukljuuje prevenciju, ranu detekciju, dijagnosticiranje i lijeenje malignih tumora. U postavljanje dijagnoze maligne bolesti, kao i utvrivanju njene uznapredovalosti ukljuene su brojne medicinske discipline. Pored patologa u tome sudjeluju radiodijagnostiari, endoskopiari, specialnisti nuklearne i drugih grana medicine. Budui da su operativni zahvati, zraenje, hemoterapija, hormonalna terapija i imunoterapija osnovni vidovi lijeenja tumora, u tretman onkolokih pacijenata ukljuene su prije svega hirurke discipline, radioterapija, hematologija, imunologija, interna medicina.

2. TUMOR - GRAA I PODJELA Doslovno znaenje rijei tumor je oteklina, koja moe nastati zbog edema, krvarenja ili neoplastinog rasta tkiva (tumor u uem smislu), za ta se ovaj naziv danas gotovo iskljuivo upotrebljava. Sinonimi za tumor su neoplazma i karcinom (rak). Tumor je prekomjerno, nedovoljno kontrolisano, neusklaeno i neusmjereno bujanje maligno promijenjenih elija, koji traje i onda kad prestanu uticaji koji su prmjenu izazvali. U svom rastu tumor je u veoj ili manjoj mjeri autonoman u odnosu na organizam u kome nastaje, iako je od njega ovisan u sabdjevanju nutritivnim materijama i kiseonikom. Neoplazma ili tumor je beskorisna proliferacija elija koja nije uslovljena fiziolokim potrebama tkiva ili organa, te se po time razlikuje od upale, hiperplazije ili poremeaja razvoja. Zloudni tumor ugroava organizam svojim rastom, razaranjem tjelesnih struktura, nutritivnim potrebama, toksinim produktima. Ako se uspjeno ne lijei neminovno ima fatalan ishod. Graa tumora Tumor se sastoji iz dva osnovna dijela, parenhima i strome. Parenhim je graen od malignih, neoplastino promijenjenih elija, koje su, bar u poetnoj fazi rasta tumora, veoma sline jedna drugoj. Parenhim je dio tumora koji odredjuje njegove bilopke osobine. Stromu tumora ine vezivno tkivo i krvni sudovi, koji obezbijeuju potporu i prehranu tumora. elije strome nisu maligno promijenjene. Podjela tumora U odnosu na bioloke karakteristike, tumore dijelimo na zloudne (maligne) i dobroudne (benigne): I - Benigni tumori Dobroudni tumori su dobro ogranieni, rastu ekspanzivno, bez infiltracije okolnog tkiva, ne metastaziraju. Iako je i kod benignih tumora ponekad prisutan izvjestan stepen pleomorfizma i atipije, njihove elije su sline normalnim elijama tkiva iz koga potiu. Nema izmijena u meusobnom odnosu elija, kao ni odnosa prema bazalnoj membrani. II - Neinvazivni maligni tumori 5

Neinvazivni tumor (carcinoma druge osobine malignosti, iji probija bazalnu membranu. invazivnu neoplzmu, ali je povlaenje.

in situ) grade elije imaju morfoloke i je meusobni odnos izmijenjen, ali koji ne U visokom postotku prerasta u pravu, ponekad mogue i njeno spontano

III - Invazivni maligni tumori To su promjene koje imaju sve morfoloke i funkcionalne osobine malignoma.

Prema tkivu iz kojeg potiu (histogenezi) maligni tumori se nekoliko grupa:

dijele u

I - K a r c i n o m je tumor epitelnog porijekla, pokrovnog ili lijezdanog (adenokarcinom). Karcinom pokrovnog epitela moe biti planocelularni, bazocelularni i rak prelaznog epitela. II - S a r k o m i su tumori potpornog, mezenhimnog tkiva, tj. kostiju, hrskavice i mekih potpornih struktura. Oni obuhvataju brojne tumore, svrstane prema tkivu iz koga potiu. III - Posebnu skupinu neoplazmi mezodermalnog porijekla ine neoplazme limforetikularnog i hematopoetskog tkiva, l e u k e m i j e i l i m f o m i. IV - E m b r i o n a l n i t u m o r i nastaju uslijed poremeaja u razvoju i potiu od embrionalnih elija. Mogu biti graeni od jedne vrste elija, ali i vie germinativnih slojeva, obino sva tri, kada se nazivaju tertomi. Tumori se razlikuju i razvrstavaju prema organu u kojem nastaju, te se esto i nazivaju prema njemu, a ne prema tkivu iz koga su nastali (tumori dojke, tumori plua, tumori koe i slino).

3. EPIDEMIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA Epidemiologija malignih tumora je medicinska disciplina koja se bavi prouavanjem rasprostranjenosti i uestalosti malignih tumora, identifikacijom i analizom faktora povezanih sa nastankom i smrtnou. Takoer, epidemiologija daje smjernice za procjenu rizika od obolijevanja i smrti, te preporke za prevenciju i dijagnosticitranje malignih tumora. Epidemioloka istraivanja imaju dugotrajan historijat. Naime, primijeeno je da maligni tumori ne nastaju pukom sluajnou, nego da se mnogobrojni faktori spoljanje sredine, ali i neke nasljedne karakteristike mogu smatrati da doprinose transormaciji elija normalnih tkiva u maligne. Tako su ve ranih 50-ih godina istraivanja u SAD pokazala da se poveana 6

smrtnost od carcinoma plua kod oko 40.000 zdravstvenih radnika mogu dovesti u vezu sa puenjem duhana. Metode eoidemiolokih istraivanja su deskriptivne i analitike. Deskriptivna epidemiologija bavi se posmatranjem pojave raka u odreenom podruju, u odreenom vremenskom periodu, kod odreenih populacionih grupa obzirom na dob, spol, navike, kulturelne osobine, naslijee, rasnu pripadnost. Najpouzdanije mjerilo uestalosti malignih tumora je incidenca to pretstavlja broj novih sluajeva odreenog tumora u odreenom vremenskom periodu. Godinja incidenca pretstavlja broj novooboljelih za godinu dana na 100 hiljada stanovnika. Stopa incidence omoguava usporedbu meu razliitim populacijama izraunatu na 100.000 stanovnika, a prema fortmuli: Broj oboljerlih u odreenoj populaciji u odreenom periodu x 100.000 Broj osoba izloenih riziku x duina posmatranog perioda Prevalenca pretstavlja broj osoba koje imaju maligni tumor u odreenom vremenskom periodu (periodina prevalence), a izraunava se dijeljenjem broja postojeih sluajeva sa ukupnom populacijom. Mortalitet je broj umrlih ljudi koji su imali maligni tumor u odreenom vremenskom periodu, obino u godini dana, neovisno da li su umrli od samog malignog tumora, posljedica njegovog tretmana ili neke druge bolesti.. Specifini mortalitet pretstavlja broj umrlih radi odreenog malignog tumora. Kvalitet deskriptivnih studija zavisi od kvaliteta prikupljanja podataka. Kvalitet podataka o incidenci varira ovisno o zdravstvenom sistemu, kvalitetu dijagnostike, da li su tumori patohistoloki potvreni i td. Prikupljanje i analizu podataka o uestalosti, smrtnosti, dobnoj, regionalnoj distribiciji, provode institucije registra za rak. Osnovni registar prikuplja podatke o velikim grupama stanovnika (1 do 5 miliona), populacioni registar (population based cancer information). Hospitalni registar evidentira podatke o pacijentima tretiranim u odreenoj zdravstvenoj institutciji. Iako ova vrsta registra raspolae sa obilnijim podacima, on daje informacije o znatno manjem broju stanovnika. Nacionalni registar za rak je organiziran za prikupljanje I analizu podataka o malignim tumorima u odreenoj dravi. Podaci iz nacionalnih registara dostavljaju se Meunarodnoj agenciji za istraivanje raka (International Association pour Registration du Cancer- IARC) sa sjeditem u Lionu (Francuska) , odnosno Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (World Health Organisation- WHO) i objavljuju se u publikaciji Incidenca raka na pet kontinenata (www-dep.iarc.fr. Ref). Registar za rak je institucija koja aktivno prikuplja podatke i provodi istraivanja na temelju koji se planiraju mjere prevencije, ranog otkrivanja i adekvatnog lijeenja. U svakom sluaju kvalitet epidemiolokih podataka ovisi prije svga o organiziranosti registra za rak i odgovornosti zdravstvenih radnika koji dostavljaju podatke Registru. Analitika epidemiologija obuhvata nekoliko vrsta studija u okviru kojih se istrauju potencijalni uzroci raka. Retrospektivne studije obuhvataju analizu razlika u izloenosti u prolosti nekim faktorima rizika kod bolesnika od raka, pa ih pojedinano ili grupno uporeuju sa zdravim osobama. Prospektivne studije uporeuju dvije grupe ljudi: jednu kod koje postoji sigurna izloenost nekim faktorima rizika (zraenje, puenje na pr), i drugu grupu kod koje ne postoji izloenost datim rizinim faktorima (na pr. Incidenca raka plua kod puaa i kod nepuaa). Ukrtene studije uporeuju faktore rizika u odnosu na neki period, na pr neko prolo i sadanje razdoblje. Ekoloke studije na pr o uticaju ishrane na uestalos raka dojke, ili zloupotrebe duhana kod raka plua i grla. Kohortne studije posmatraju dvije grupe individua kroz odreeni period:

jednu koja je izloena pretpostavljenim kancerogenim faktorima i drugu koja nije, te se nakon perioda praenja analizira pojava oboljelih u obje grupe i komparira. Kod statistike analize epidemiolokih podataka za usporedbu incidence i mortaliteta koriste se specifine i standardizirane stope, na pr. Stope specifine za dob (age adjusted rate), jer se uestalost veine tumora poveava sa starenjem. Na osnovu epidemiolokih istraivanja uoeno je da obolijevanje od raka komplekan proces, uzrokovan meudjelovanjem razliitih faktora. Maligni tumori djejeg doba se razlikuju od onih kod odraslih. U djejem dobu najei su tumori limfatinog i hematopoetskog porijekla, tumori lubanjske jame-meduloblastoma, embrionalni tumori. Kod odraslih mukaraca to je karcinom plua, prostate, debelog crijeva. Kod ena je karcinom dojke najei maligni tumor, a potom karcinom materice, debelog crijeva, plua. U Sjedinjem amerikim dravama u 2008 godini registrirano je oko 1, 450 000 novih sluajeva karcinoma. Najei maligni tumor kodmukaraca je bio rak prostate, potom plua, zatim kolorektalni. Kod ena je to karcinom dojke, plua i kolorektuma. Mortalitet je najvei kod karcinoma plua, kao to je vidljivo na prikazanoj tablici (Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2008;58:71-96.)

Prema podacima Hospitalnog registra za rak Klinikog centra Univerziteta u Sarajevu, najei tumori u 2007 godini bili su kod mukaraca: rak plua, debelog crijeva, prostate, grla, mokrane beike, eluca, mozga, a kod ena rak dojke, endometrija, grlia materice, debelog crijeva, plua, jajnika, mozga (Obralic N, et al. Registar malignih neoplazmiKlinickog centra Univerziteta ,u Sarajevu, 2003-2007. Analiza podataka za period 1998-2007.Institut za NIR KCUS, 2008. Danas se u svijetu godinje javi oko 12 miliona novih sluajeva raka, a do 2020 godine oekuje se vie od 15 miliona. Ukupan broj onkolokih pacijenata porae za 55%. Stopa preivljenja za sve tumore e rasti, a vie od 2/3 novodijagnosticiranih pacijenata ivjee najmanje 5 godina. (Chaturvedy AK et al. J Clin Oncol. 2008;26:612-619.)

4.

KARAKTERISTIKE MALIGNIH TUMORA

elije koje nastaju malignom transformacijom u laboratorijskim uslovima svojim izgledom, nainom rasta u kulturi i sekrecijom pokazuju znaajne razlike u odnosu na normalene. One gube sposobnost kontaktne inhibicije, rastu u poluvrstom mediju, trebaju manju koliinu seruma jer same proizvode faktore potrebne za svoj rast, esto lue proteolitike enzime za razlaganje fibrina i dovode do pojave tumora kada se implantiraju eksperimentalnim ivotinjama. Hibridi normalnih i malignih elija imaju neka od ovih svojstava. elija tumora se znaajno razlikuju od normalnih tjelesnih elija. One posjeduju brojne morfoloke, biohemijske, fizioloke, imunoloke, citogenetike i druge osobitosti, koje ine njihov karakteristian izgled i ponaanje, tz. maligni fenotip. Makroskopski izgled tumora Za razliku od benignih tumora, koji su okrugli i jasno ogranieni, malignomi su tipino nepravilnog oblika, loe ogranieni od okolnih tkiva, koje esto infiltriraju i razaraju. Maligni tumori obino brzo mijenjaju svoju veliinu. Maligni tumori mogu rasti kao egzofitina, nodularna ili papilarna masa. esto se manifestuju kao ulcerozna ili cistina formacija. Neki tumori imaju izrazito infiltrativno irenje i difuzno zahvataju okolno tkivo. este su kombinacije ovih naina pojavljivanja, npr. infiltrativno-ulcerozni ili egzofitino infiltrativni rast.

Histoloka obiljeja Maligna elija se svojim oblikom i veliinom u veoj ili manjoj mjeri razlikuju od normalnih elija od kojih potie (elijska atipija). esto je toliko izmijenjena da je po izgledu teko prepoznati njeno porijeklo. Pored elijske, u tumorima postoji i tkivna atipija. Maligne elije ne grade normalne tkivne strukture, nego je njihov meusobni odnos, kao i orjentacija prema membranama, vaskularnim i drugim tkivnim strukturama izmijenjena Za razliku od elija normalnih tkiva, koje su meusobno veoma sline, maligne elije se meusobno znatno razlikuju po obliku, veliini, elijskim jedrima, stepenu obojenosti. Ovo svojstvo malignih elija se oznaava pojmom pleomorfizam. Pored toga maligne elije imaju svojstvo hiperhromazije, tj. njihovo jedro je u odnosu na citoplazmu vee nego kod normalnih elija. Izgled i graa jedra malignih elija su esto izmijenjeni (jedarna atipija). elije tumora se ee dijele nego normalno, a mitoze mogu biti atipine.

Bioloke osobine tumora Osnovne bioloke karakteristike malignih elija su: nenormalna proliferacija nenormalno sazrijevanje- dediferencijacija nenormalna pozicija elija.

Tumorska proliferacija je neusklaeno i nenormalno bujanje morfoloki i funkcionalno promijenjenih elija, to rezultira stvaranjem tumorske mase. Dioba normalne elije je kontrolisana njenim genetikim materijalom i faktorima okoline. Proliferacija i rast normalnog tkiva se odvija dok se ne postigne fizioloki korisna elijska populacija. Neoplastine elije se dijele bez kontrole sigurnosnih mehanizama koji upravljaju rastom normalnih elija (gubitak proliferativne kontrole). Umnoavanje elija tumora je brzo i nesvrsishodno i nastavlja se do smrti organizma, ukoliko ne bude prekinuto nekim terapijskim postupkom. Nenormalna diferencijacija - svaka tumorska elija je u izvjesnoj mjeri manje zrela u odnosu na normalnu eliju, tj. pokazuje svojstvo

10

nediferenciranosti - hipoplazije, anaplazije, displazije. To zapravo ne znai gubitak diferencijacije, nego ne postizanje odgovarajue zrelosti elije. Manifestuje se u izgledu, ali i u biohemiskim, antigenskim, hormonalnim i drugim karakteristikama tumorske elije. elije tumora podlijeu morfolokom i funkcionalnom pojednostavljivanju i se zadravaju na niem, pa i embrionalnom nivou. Stupanj dediferencijacije je razliit izmedju razliitih neoplazmi i ukazuje na njihov maligni potencijal. Poremeaj pozicije: Normalne elije posjeduju svojstvo odreenog medjusobnog prostornog organizovanja i odnosa prema membranama. Tako nastaju pravilne tkivne strukture, meusobno odvojene tkivnim i bazalnim membranama. Maligne elije gube uobiajeni nain meusombog rasporeda. Zbog toga mogu rasti u nepravilnim nakupinama ili stavrati formacije netipine za odreena tkiva, te nastaju poremeaji grae tkiva - tkivna atipija. Pored poremeaja meusobnog poloaja, tumorske elije imaju promijenjen odnos prema bazalnoj i tkivnim membranama, koje esto razaraju, urastaju u okolne strukture, invadiraju krvne i limfne sudove. Maligne elije imaju sposobnost rasta na atipinim mjestima. Zahvaljujui tome, noene limfogeno i hematogeno, stvaraju tumorske depozite, metastaze, u razliitim organima.

Pored navedenih, maligne elije imaju odreene biohemijske, citogenetike i imunoloke osobine koje ih razlikuju od normalnih.

5. M O L E K U L A R N A NJA

OSNOVA

MA LIGNOG

STA

Savremene teorije maligne transformacije elije (karcinogeneze) baziraju se na genskom poremeaju elije, odnosno promjena na DNA, supstratu koji je osnova kontrole ivotnih procesa. Vjeruje se da su faktori od najvee vanosti u nastanku i progresiji tumorske bolesti nenormalnosti u strukturi i regulaciji gena. Tumor se zbog toga velikim dijelom moe posmatrati kao genetika bolest. Specifine genske promjene koje dovode do maligne transformacije, kao i mehanizmi njihovog nastajanja su predmet brojnih i obimnih naunih istraivanja. Promjene, najvjerovatnije genske prirode, koje nastaju tokom karcinogeneze dovode do gubitka normalnih mehanizama kontrole elijske proliferacije, diferencijacije, programirane smrti (apoptozu), meusobne povezanost i organizacije elija. Remeti se ravnotea izmeu elijskog gubitka i elijskog umnoavanja, to rezultira stvaranjem tumorske mase, praenom lokalnom invazijom i formiranjem metastaza. 11

Svi ivotni procesi elije, tkiva i organizma odvijaju pod uticajem nasljednih faktora-gena. Gen je dio dezoksiribonukleinske kiseline-DNA, koja se prepisuje, transkribuje, kodirajua sekvenca koja nosi poruku za sintezu odreenog proteina. Svaki gen ima odreeno mjesto u hromosomu i svoju specifinu primarnu strukturu. Kontrola aktivnosti gena je kompleksan proces, koji ukljuuje mnoge povratne mehanizme, koji mogu djelovati u skladu sa potrebama elije, tkiva, odnosno organizma. Rast, diferencijacije i brojne druge funkcije elije stoje pod uticajem razliitih ekstracelularnih faktora, u koje spadaju faktori rasta, hormoni, limfokini, metaboliki produkti, nutritivni elementi. Oni prvo dolaze u kontakt sa elijskom membranom. Celijske funkcije mogu biti pokrenute neurotransmisijom, stresom, meusobnim kontaktom. Ovi faktori ostvaruju svoje djelovanje utiui na funkciju odreenih, ciljnih gena. Faktorima rasta (growth factors, GF) se oznaava grupa polipeptidnih supstanci koje mogu mijenjati i regulisati funkcije oreenih elija, prije svega diobu i diferencijaciju. Za razliku od nutritivnih faktora, koji djeluju unutar same elije, aktivnost faktora rasta se ispoljava vezivanjem za receptore na njenoj membrani. Mogu da djeluju na samu eliju koja ih stvara (autokrino), na okolne elije (parakrino) ili na udaljene elije (endokrino). Autokrina djelovanje faktora rasta bi moglo biti baza za nekontrolisani rast tumorskih elija, a parakrino na vezivne i endotelne elije domaina za neovaskularizaciju i stvaranje strome tumora. Faktori rasta se veu za specifine molekule na elijskoj membrani, koji se nazivaju receptori faktora rasta (RGF). Receptori faktora rasta su satavni dijelovi elijske membrane (transmembranske bjelanevine), sa jednim vanjskim dijelom kojim se vezuje za faktor rasta i drugim, citoplazmatskim krajem. Uloga faktora rasta bi bila da pokrene program receptora. Vezivanje faktora rasta za odgovarajui receptor pokree kompleksan mehanizam prijenosa signala iz ekstracelularnog prostora u jedru elije u kome uestvuju citoplazmatski i nuklearni proteini. To moe rezultirati aktivacijm odreenih genskih programa. U proces prijenosa signala, transdukciju, ukljueni su brojni proteini, od kojih svi jo nisu istraeni. Poznato je da mnogi imaju aktivnost protein kinaza i kataliziraju fosforizaciju proteina. Aktivacija kinaza je prolazna, jer postoje mehanizmi za njihovu deaktivaciju. Efektorne supstance elijskog jedra koje prevode preneseni signal (signalna transdukcijska kaskada) u aktivaciju odgovarajueg gena zovu se transkrpcioni faktori. U elijama koje se ne dijele, veina transkripcionih faktora je prisutna u inaktivnom stanju. Potrebni su ekstra i intracelularni signali da bi se oni modifikovali i aktivirali. Signali koji aktiviraju transkripcione faktore potiu od faktora rasta, citokina, antitijela, neurotransmitera, meusobne adhezije elija. 12

Onkogeni Geni iji su produkti potrebni za nastajane i odravanje malignog stanja nazivaju se onkogenima ili transformiuim genima. Oni potencijalno mogu mijenjati meusobni odnos elija, njihov rast, a prije svega diobu i diferencijaciju. Onkogeni su prvo otkriveni kao dijelovi genoma akutno transformiuih retrovirusa, koji uzrokuju stvaranje tumora kod ivotinja u vremenu od dvije do tri nedlje (virusni onkogeni, v-onc). Nasuprot tome, virusi koji izazivaju limfome i leukemije kod ivotinja nakon dueg perioda od oko 3 mjeseca (sporo transformiui virusi), ne sadre gene uzete od domaina. Virusni imaju vanu etioloku ulogu kod odreenih humanih tumora: HPV u cervikalnom karcinomu i konim tumorima, Epstein-Barr virus kod nazofaringealnog karcinoma, HTLV-I i HTLV-II u leukemijama. DNA spontano nastalih tumora sadri nizove sline virusnim onkogenima. Ove sekvence DNA koje su sposobne da izazovu malignu transformaciju elije zovu se celularni onkogeni. Oni nastaju promijenom strukture i ekspresije normalnih elijskih gena, koji su neophodni u regulaciji vitalnih biolokih procesa elije, prije svega elijske diobe i diferencijacije i nazivaju celularni protoonkogeni. Antionkogeni su tumor supresor geni. Za razliku od onkogena, koji proizvode stimuliue faktore za rast tumora, bjelanevinski produkti antionkogena koe rast tumora. Jedan od njih je gen za p53. Produkti onkogena zovu se onkoproteini. Oni su slini normalnim bjelanevinama, produktima protoonkogena i bar djelimino imaju istu funkciju. Meutim, izgubljeni su neki vani mehanizmi regulacije, te njihova ekspresija postaje manje ili vie neovisna od vanjskih ili unutranjih regulatornih mehanizama. Aktivacija onkogena Aktivacija onkogena je pretvaranja protoonkega u onkogene. Ovaj proces je uvijek praen razliitim promjenama genetikog materijala: 1. Mutacije- promjene grae u regulatornom ili kodirajuem dijelu gena, to mijenja nivo ekspresije ili promjene strukture kodirajueg proteina. 2. Delecija- gubitak dijela gena koja dovodi do gubitka ili sticanja odreene funkcije. 3. Amplifikacija - umnoavanje gena ili njegovih dijelova, koja dovodi do prenaglaene ekspresije. 4. Translokacija - promjena poloaja gena, koja ga dovodi u funkcionalnu vezu sa susjednim genima.

13

5. Genska insercija- umetanje genetikog materijala (virusa), koja dovodi do djelovanja stranog genetikog materijala, ili mijenja aktivnost gena domaina. U elijama se deavaju spontane i inducirane greke u sastavu DNA. Postoje brojne sigurnosne mjere koje spreavaju greke u djelovanju protoonkogena. Normalna elija ima sistem kojim prepoznaje i popravlja ova oteenja. Postoje proteini koji rutinski ispituju DNA i sposobni su da detektuju greku koja nastaje tokom replikacije. To je vjerovatno razlog to su potrebne multiple genetike promjene da bi protookogeni stekli sposobnost da dovedu do maligne transformacije elije, odnosno postali onkogeni. Veina tumora nastaje kada dvije ili vie mutacija bude akumulirano u DNK Ako se oteenja ne mogu popraviti, elija biva unitena mehanizmom apoptoze - programirane smrti elije. Apoptoza se aktivira sa ciljem da oteena ili stara elija eliminie samu sebe. elijski ciklus, popravak DNK i apoptoza su meusobno povezani.

6. ETIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA Uzroci koji dovode do maligne transformacije elija i nastanka malignih tumora rezultat su interakcije faktora okoline i domaina. Proces karcinogeneze u eiji poinje sa promjenama rasporeda baza u molekuli DNA i poremeaju aktivnosti gena odgovornih za rast i diferencijaciju elije. U fazi inicijacije dolazi do promjene aktivnosti genskog sistema. U toku sljedeih dioba ove promjene se potenciraju. Ovaj proces moe biti zaustavljen ili nastavljen i prelazi u fazu promocije uz sudjelovanje mnogobrojnih faktora unutarnje i spoljne sredine. Nakon ovoga, krai ili dui latentni period, razliit za razliite tumore, ali i faktore koji su doveli do konane transformacije normalnih elija u tumorske. Uzroci nastanka veine malignih tumora su nepoznati, meutim, poznato je da mnogobrojni faktori spoljanje sredine - hemijski, fiziki, bioloki, te unutarnje nasljedni, endogeni hormoni i dr. Vie pd 200 hemijskih, fizikih i infektivnih agensa poznati su kao dokazani ili mogui kancerogeni okoline. Hemijski karcinogeni su organska i neorganska jedinjenja koja pokazuju selektivni afinitet prema odreenim tkivima. Neki su normalno prisutni u ivotnoj sredini, dok su drugim izloene pojedine kategorije ljudi ( na pr. Hemijski kancerogeni radne sredine). Duhan Procjenju je se da u svijetu oko 1, 2 milijarde ljudi pui, a stotine miliona nepuaa su izloeni duhanskom dimu. Glavni izvor duhanskog dima su cigarete, godinje oko 5.5 triliona , tj oko 1000 cigareta na svakog stanovnika zemlje. Vie od 15 biliona cigareta se pui dnevno. Dokazano je da je duhan jedan od glavnih faktora nastanka karcinoma plua i grla. Devedeset procenata oboljenih od karcinoma plua su puai. Samo 10% nisu, i kod njih je nedavno otkriven gen koji je odgovoran za karcinom plua kod nepaa. Glavni favorizirajui faktor je duina puenja i broj cigareta. Nakon prekida puenja postepeno se smanjuje rizik od karcinoma. Rizik od karcinoma je svakao vei kod onih koji su prestali puiti nego onih koji

14

nikada nisu puili. Pacivno puenje, tj boravak i rad u prostorima gdje se pui nosi jednak rizik od karcinoma. Puenje je takoer rizini faktor za karcinom karcinom usana, usne duplje, drijela i grkljana, potom mokrane beike i bubrene karlice. Za razvoj hepatocelularnog karcinoma neovisan je faktor od hepatitis B i C infekcije. Kancerogene sastojke duhanskog dima ine policiklini i heterociklini aromatski hidrokarbonati, nitrozoamini, aromatini amini, aldehidi, fenoli, razliite organske komponente i metali. tetni efekti puenja utiu i na intrauterini razvoj ploda te na pojavu tumora kod djece roditelja puaa. (Peto R, Watt J, Boreham J. Deaths from smoking. www.dethsfromsmoking.net.Published 2007) Alkohol Kontinuirano konzumiranje veih koliina estokih pia uporedo sa puenjem poveava rizik od nastanka raka usne duplje, drijela, jednjaka, larinksa i jetre. Hemijske substance Hemijske substance kao izvor humanih malignoma dokazane su kod nekih rijetkih okupacionih grupa. Kancerogenost nekih hemijskih agensa dokazana je i u kesperimentalnim studijama na ivotinjama. Soga, veina karcinoma kod ljudi nije naprosto genetski predodreena posljedica starenja nego prije manifestacija individualne izloenosti (endogene i egzogene), superimposed na predodreenoj individualnoj hereditarnoj susceptibility. Veina hemijskih kancerogena metaboliki se aktiviraju preko citohrom 450 ili drugih encima. Napraviti tablicu iz De Vite Tabela: Poznati ili sumnjivi hemijski karcinogeni (Yuspa SH and Shields PG. Ettiology of cancer: Chemical factors. In:De Viota, Hellman and Rosenberg's.Cancer.Principles and Practice of Oncology. Wolters Kluwer, Lippincott, Williams and Wilkins.8th Edition. 2008:203-209.) Ciljni organ Plua Pleura Usna duplja Jednjak eludac Kolon Jetra Bubreg Mokrana beika Agensi Duhan, arsen, azbest Benzopiren,eter,nikal,kobalt, Ugljena praina Azbest Duhan, alkohol,nikal Industrija Tip tumora Aluminijum, Mikrocelulari, Rudnik hematita, Nemikrocelularni, Adenokarcinom Mesothelioma Industrija Squamocell.ca duhana,obue, namjetaja Duhan, alkohol Skvamocelularni ca Slana, zainjena hrana Industrija gume Adenokarcinom Heterociklini amini,azbest Adenokarcinom Aflatoxin,alkohol,duhan,vinil Hepatocell. Ca Hemangiosarcoma Duhan, fenacetin Renal cell. Duhan,benzidin,fenacetin Transitional cell Ca 15

Prostata Koa Kotana sr

Kadmium Arsen, benzopirin, a, mineralna ulja Benzen, ciklosporini, citostatici, duhan

Adenoca Squamocell.ca Baseocell.ca Leukemia, lymphoma

Fiziki faktori Jonizirajue zraenje pretstavlja najpoznatiji fiziki faktor sa direktnim dokazima da poveava rizik od nastanka karcinoma. Karcinogeni uinak zraenja poznat je jo od poetka manipulacija sa ovim izvorima, ubrzo nakon otkria x-zraka (Rntgen 1895) potom radioaktivnosti (Becquerel 1896 , Curie 1898) Izloenost prironom zraenju (u nekim dijelovima svijeta vie), prilikom eksplzija nuklearnog naoruanja i havarija na nuklearnim elektranama., potom koritenje zraenja u dijagnostike i terapijske svrhe. Jonizirajue zraenje dovodi do jonizacije vodenog medija elije i nastanka reaktivnih spojeva-slobodnih radikala koji onda stupaju u razliite hemijske procese dovodei do dezaktivacije encima i drugih sdpojeva u eliji. Na ovaj nastaju oteenja DNA, greke u procesu popravke teta, mutacije. Osjetljivost tkiva i latentni period Iako teorijski zraenje moe inducirati bilo koji tip kancera, neki organi i tkiva su vie osjetljivi od srugih. Akutna i hronina mijeloina leukemija, akutna limfatina leukemija vrlo su senzitivne na indukciju zraenjem, a od solidnih tumora tireoidna lijezda, plua, dojka, i mnoga druga tkiva. Latentni period (izmeu izlaganja zraenju i pojave tumora) je krai za leukemije nego za solidne tumora. Za leukemije to je period od 2 godine, sa najveom mogunou 4 do 8 gofdina, dok je za solidne tumore 5 do 10 godina. Naroitu opasnost pretstavlja kontaminacija dugoiveim radioaktivnim izotopima (akcidentalna) dospjelim u zrak, vodu i tlo, direktno ili indirektno kontaminacijom hrane (povre, voe, meso, mlijeko). Ultravioletna zraenja su glavni uzrok svih formi konih karcinoma, nemalnomskih bazeocelularni kasrcinom (80%) i planocelularni (20%). Ovi karcinomi uglavnom se dovode u direktnu vezu sa sunevim zraenjem, ali nisu smrtonosni. Maligni melanom je manje ovisan o totalnom izlaganju (akumuliranoj dozi) nego o akutnim opekotinama nakon sunanja. Opekotine od sunanja ponvljane 5 puta udvostruuju rizik od melanoma. Svakako faktori genetskih osobina doprinose razvoju melanoma. Azbestoza. Profesionalna izloenost azbestu vezana je kod 50 do 80% svih pacijenata sa mezoteliomom pleure. Azbestna vlakna su citotoksina i genotoksinas. Ona induciraju DNA oteenja, hromozomske aberacije Stoga je ovo dovelo do zabrane koritenja azbesta u industriji izolatora. Faktori dijete Jo su prije dvije decenije Doll i Peto (Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancerin the Uniteted States today. J Natl Cancer Inst 1981; 66 (6):1191 ) spekulirali da 35% svih smrti od karcinoma u SAD mogu se prevenirati promjenama u dijeti.

16

Razliita istraivanja, poput ekolokih, migracijskih, kontroliranih sluajevima (case control ) studija, kohortnih studija I randomiziranih klinikih studija, pokazale su razlike u ullestalosti pojedinih vrsta malignih tumora kod stanovnitva sa odreenim navikama u ishrani. Najznaajniji uticaj dijete na rizik od kancera je kroz razmatranja tjelesne teine. Prekomjerna debljina I pomanjkanje fizike aktivnosti smatra se jednim od glavnih rizinih faktora za karcinom dojke u postmenopauzi, debelog crijeva, endometrija , pankreasa I mnogih drugih. Dobitak 10 kg vie u postmenopauzi signifikantno poveava rizik od carcinoma dojke u ena koje nisu uzimale hormonalnu nadomjestnu terapiju. Suprotno, gubitak tjelesne teine smanjuje rizik od ovog kancera. Porast teine direktno je vezan sa poveanjem nivoa endogenih estrogena u postmenopauzalnih ena. Hrana bogata mastima ivotinjskog porijekla (zasiene masne kiseline) jedan je od glavnih rizinih faktora dijete. Pored tjelesne teine, konzumiranje alkohola je jedan od dokazanih rizinih faktora za karcinom. ivotinjske masti I crveno meso dovode se u vezu sa rizikom za kolorektalni kancer I karcinom prostate, osobito za agresivnijim formama. Za povre i voe pretpostavljalo se da imaju glavnu zatitnu ulogu u prevenciji kancera radi bogatstva u sadraju antikancerogenih substance-antioksidansa, minerala, vlakana, vitamina, karotenida. Meutim, randomizirane studije su pokazale da je zatitna uloga voa I povra precijenjena. Hrana bogata vlaknima uz fiziku aktivnost glavni su faktori koji doprinose redovnom pranjenju stolice, pa se smatraju vanim protektivnim faktorom za karcinom debelog crijeva. Protektivna uloga soje u nastanku carcinoma dojke analizirana je mnogim klinikim studijama. Soja sadri fitoestrogene koji se kompetitivno vezuju za estrogenske receptore u dojci zauzimajui mjesto endogenim estrogenima i na taj nain vjerovatno smanjuju incidencu raka dojke u azijskih ena. Analiza 18 epidemiolokih studija na preko 9.000 sluajeva karcinoma dojke, dala je slabu potporu zaztitnoj ulozi soje u ishrani odraslih ena u zapadnim razvijenim zemljama. Wu i saradnici pretpostavljaju da je soja u ishrani u djetinjstvu relevantnija za prevenciju raka dojke ( Wu AH, Wan P, Hankin J. Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian-Americans. Carcinogenesis 2002; 23(9): 1491). Obeavajua istraivanja o uticaju dijete na incidencu kancera su posebno ona koja se odnose na vitamin D, mlijeko, efekat dijete u ranom priodu ivota. U svakom sluaju redovna fizika aktivnost, izbjegavanje prekomjerne teine, alkohola, povre i voe u ishrani, hrana bogata vlaknima, mogu se preporuiti kao mjere u prevenciji rizka za karcinom dojke i endometrija, kolorektalni i karcinom jednjaka, pankreasa, bubrega. Virusi Odavno je dokazano da su hronine virusne infekcije uzroci nekih malignih tumora. Virusi posjeduju oncogene ili se ugrauju u genom elije domaina dovoderi do transformacije elija u maligne. Latentni period od infekcije do nastanka malignoma je obino dug, 20 i vie godina. Malignoj transformaciji elije doprinose i drugi karcinogeni koji pospjeuju ovaj proces virusne onkogeneze. Retrovirusi, meu njima Humani T limfotropni virus tip 1 (HTLV-1) i tip 2 povezan je sa razvojem malignog limfoma i T-limfocitne leukemije. Virus humane imunodeficijencije, HIV-1 i HIV-2 dovodi do sindroma steene imunodeficijencije AIDS to moe doprinijeti razvoju mnogih malignih tumora.

17

Hronina infekcija jetre sa Hepatitis B i Hepatitis C virursima pretstavlja glavni faktor u nastanku hepatocelularnog karcinoma. Tako je uestalost od ovog karcinoma najvea u azijskim zemljama gdje je infekcija ovim virusom veoma esta. Humani papiloma virusi (HPV), njih oko 140 poznatih sojeva, od kojih su najei tipvi 6, 11, 16, 18, uzronik karcinoma grlia materice u preko 90% sluajeva. Do transformacije elija sluznice cerviksa dolazi nakon dugotrajnih, ponavljanih infekcija, kada je DNA virusa ugradi u genski sistem elije. Epstein-Barr virus uzronik je Burkitt-ova limfoma, herpes virusi Kapoijevog sarkoma, estog malignoma u afrikim i azijskim zemljama. Hronine infekcije Hronini upalni procesi izazvani nekim bakterijama i protozoama dovode do nastanka nekih tumora. Tako na pr Helicobacter pylori uzronik je hroninih upalnih procesa i raka eluca. Zagaenost voda azijskih i afrikih zemalja sa parazitom Shistosoma hematofobium izaziva hronine upale i rak mokrane beike, unih vodova. Profesionalna oboljenja Odavno je poznato da su neki tumori ei kod ljudi koji su profesionalno izloeni razliitim toksinim tvarima u proizvodnji i primjeni boja i alkova, preradi nafte i derivata, industri guma, azbesta, pesticida, duhana itd.

7. P A T O G E N E Z A

MALIGNIH TUMORA

Patogeneza tumora je naina nastanka maligne bolesti. Upoznavanje patogeneze je sastavni dio borbe za uspjeno lijeenje, rano otkrivanje i prevenciju tumora. Prirodni tok razvoja istovremenih faza: tumora se odvija u nekoliko sukcesivnih ili

maligna transformacija elije (karcinogeneza) klonalni rast tumorskih elija i stvaranje tumorske mase lokalna invazija stvaranje udaljenh metastaza

MALIGNA TRANSFORMACIJA Tumor nastaje od normalne tjelesne elije. Prelazak normalne u malignu eliju se naziva maligna transformacija. Maligna transformacija (karcinogeneza) je proces koji obuhvata niz promjena na nivou genske structure elije (genotipske promjene) i izgledu

18

i ponaanje elije (fenotipske promjene). Smatra se osnovu maligne transformacije ini duboki poremeaj genske kontrole elijskih procesa, prije svega proliferacije i diferencijacije. Pri tom su od posebne vanosti nenormalnosti u regulaciji, strukturi ili funkciji odreenih gena, koji se nazivaju onkogeni. Genske promjene koje lee u osnovi karcinogeneze su nesmrtonosna oteenja gena ili njihovih regulatora nastala mutacijom, delecijom, translokacijom, multiplikacijom ili insercijom. Ove promjene mogu biti uroeene, ali su one rijetke. Veina promjena je steena u vidu somatskih mutacija koje aktiviraju onkogene ili inhibiraju antionkogene. Agenasi koji imaju sposobnost da izazovu genetika oteenja i malignu transformaciju se nazivaju karcinogenima. To su prije svega hemijske supstance, jonizujue zraenje i onkogeni virusi. Za malignu transformaciju nije dovoljna jedna izmjena u genetikom materijalu, nego je ona rezultat niza dogaaja, to su potvrdila epidemioloka, eksperimentalna i molekularna istraivanja. Tumor se u najveem broju sluajeva javlja u starijoj ivotnoj dobi. To se objanjava time da je za transformaciju potrebno vie od jednog dogaaja, faza, koje zahtijevaju vrijeme i koje se akumuliraju tokom vremena. Ova saznanja su u skladu s tezom da je neoplastina transformacija viestepeni proces, koji se prema klasinom konceptu dijeli na tri stadija: inicijacija promocija aktivacija Inicijacija obuhvata konverziju i aktiviranje vanjskih faktora, karcinogena, njihovu interakciju sa DNA, nastajanje genskog oteenja i fiksiranje promjena. To mogu biti mutacije, delecije, amplifikacije, translokacije, insercije. Ove promjene su ireverzibilne (fiksirane) ako ne budu eliminisane mehanizmima popravka DNA. Naredni korak je promocija. Ona obuhvata progresivno pojavljivanje i akumulaciju fenotipskih promjena i u odsustvu daljih genskih oteenja. Ovaj proces moe trajati godinama. Postoje faktori koji podspjeuju proces promocije, kao to je alkohol, hormoni, neki lijekovi. Prethodne dvije faze mogu rezultirati ili malignim tumorom ili preneoplazijom, promjenom koja ima neke, ali ne sve atribute malignosti. Tu spadaju keratoze, leukoplakije, displazije. Dalje progresivne fenotipske promjene mogu dovesti do njihovog prelaska u prave tumore. Vjerovatno isti faktori koji dovode do inicijacije, uzrokuju i progresiju prema malignom stanju.

19

Seria but r
STVARANJE TUMORSKE MASE Stvaranje tumorske mase nastaje umnoavanjem maligno transformisanih elija. To je kompleksan proces. Faktori koji utiu na rast tumora su : 1. Kinetika tumorskog rasta 2. Tumorska angigeneza 3. Tumorsko napredovanje Kinetika rasta tumora zavisi od duine mitotskog ciklusa, frakcije elija tumora koje se dijele i gubitka njegovih elija. Tumorske elije se ne dijele bre nego normalne. Kao i kod normalnih tkiva, ni sve elije tumora ne uestvuju u njegovom rastu. Veina tumorskih elija se ne dijeli, bilo zbog zrelosti, slabe ishranjenosti ili zbog djelovanja nekog nepoznatog inhibitora rasta. Dio elija koje proliferiraju ine frakciju rasta (growth fraction, GF). Frakcija rasta veine tumora iznosi 20% do 30%, kod brzo rastuih tumora i do 60%. Taj je postotak visok i kod nekih brzo proliferirajuih normalnih tkiva.

M
20

ut

Na veliinu tumora znaajno utie i odumiranje i gubitak elija. U tumorima, kao i u normalnom tkivu, neprastano tee i proces odumiranja pojedinih elija. Ono moe biti uzrokovano njihovom zrelou, nedovoljnom ishranom ili neadekvatnim, bizarnim mitozama. Kod nekih tumora ak 80% elijske proliferacije spontano odumire. Ova saznaja govore da neoplastina proliferacija i stvaranje tumorske mase, ne nastaje samo zbog ubrzane i pretjerane diobe ili odsustva smrti malignih elija. Kod tumora je za razliku od normalnog tkiva izgubljena ravnotea izmeu nasatajanja i gubitka elija u korist izvjesnog preovladavanja elijske produkcije, to je dovodi do hiperplazije, odnosno rasta tumora. Ove nenormalnosti nastaju uslijed nesposobnosti tumorskih elija da odgovore na signale koji u normalnom tkivu dovode do zaustavljanja elijskog ciklusa i rasta. Brzina tumorskog rasta se esto izraava vremenom udvostruenja njegovog volumena (Tumor Doubling Time - DT). Za veinu tumora DT je dobiven mjerenjem plunih metsataza na redgenskom snimku. Ono u prosjeku iznosi 2 do 3 mjeseca. Postoje velike varijacije u vremenu udvosruenja meu razliitim tumoraima, ali i meu razliitim lokacijama istog tumora. Tako je zapaeno je da metastaze obini imaju krai DT od primarnog tumora. Vjeruje se da je najmanji tumor koji se moe kliniki detektovati onaj iji je diametar 1 cm, kada sadri 106-109 tumorskih elija, zavisno od koliine strome i prisustva drugih elijskih elemenata. Ukoliko se pretpostavi da potie od jedne transformisane elije, za nastanak tumora veliine 1 cm potrebno je oko 30 DT. Za rast od 1cm do 1kg, kada je tumor potencijalno letalan, potrebno je 10 DT. Predkliniki rast bi prema tome trajao oko 5 godina, a rast kliniki manifestnog tumora oko 2,5 godine. Latentni period spororastuih tumora je dakle dui nego rast kliniki evidentnog tumora.

Tumorska angiogeneza Na rast tumorske mase pored kinetike rasta samih tumorskih elija utie i njihova opskrba krvlju. Inicijalno tumor koristi postojee krvne sudove domaina, ali sa porastom iznad 1-2 mm dolazi do stvaranja novih krvnih sudova, odnosno tumorske neoangiogeneze. Ona se deava pod uticajem angiogenetskih inioca. Mnogi angiogeni inioci su produkt onkogena. Tumorsko napredovanje Tumorsko napredovanje je pojava da tumor vremenom postaje agresivniji u smislu ubrzanog rasta, poveanja invazivnosti, sposobnosti stvaranja metastaza, rezistencije na terapiju. U osnovi ovog fenomena je vjerovatno selekcija elijskih klonova obogaenih sojstvima koja podspjeuju rast i proliferaciju. Radi poznate genetike nestabilnosti

21

tumora, esta je pojava mutacija u njegovim elijama, ime nastaje heterogenost unutar prvobitno homogene tumoprske populacije. elije koje mutacijama steknu proliferativne prednosti postepeno preovladavaju u tumoru.

LOKALNA INVAZIJA Lokalni rast tumora je sloen i viestruk proces. Maligni tumori se ire lokalno ekspanzivnim rastom, infiltrativnim rastom, destrukcijom i nekrozom okolnog tkiva. Ekspanzivan rast je poveanje tumorske mase, koja pritiska okolno tkivo, a rezultat je umnoavanja njegovih elija. Infiltrativni rast je pruanje izdanaka i urastanje u okolno tkivo. To je aktivan proces koji nastaje pod uticajem ekstracelularnih proteolitikih enzima, koji razaraju komponente ekstracelularnog matriksa, prije svega kolagen, fibronectin i glikoproteine. Tokom rasta tumor prelazi iz in situ u invazivnu formu. Pri tome tumorske elije karcinoma probijaju bazalnu mambranu i ulaze u intersticijalno tkivo. elije sarkoma, koje nastaju iz stromalnih elija probijaju okolne miine i druge membrane izazivajui infiltraciju i razaranje susjednih struktura. Kad jednom ue u stromu, tumor ima pristup krvnim i limfnim sudovima. Tada dolazi do proboja subendotelnih membrana, invazije i udaljenog irenja ekspanzije tumora. Maligne elije imaju sposobnost aktivnog kretanja u regionu matriksa, koji je promijenjen djelovanjem proteolitikih enzima. Pravac ovog kretanja moe biti regulisan faktorima domaina ili same tumorske elije. Pri tome elije stvaraju protruzije, pseudopodije. Kad tumor jednom ue u stromu, omoguen je pristup krvnim i limfnim sudovima. Dolazi do proboja subendotelnih membrana, invazije vaskularnih struktura, limfogene i hematogene diseminacije tumora. Tumrske elije mogu da urastaju i prethodno postoje vaskularne strukture domaina, ali novoformirani krvni sudovi, koji su esto defektni, posebno lako bivaju invadirani.

METASTAZIRANJE Metastaziranje je proces stvaranja tumorskih depozita udaljenih od primarne lokalizacije bolesti.

22

Tumori imaju veoma razliit potencijal metastaziranja, zavisno od histolokog tipa i specifinih struktirnih promjena unutar samog tumora. Ponekad se metastaze manifestuju i prije samog primarnog tumora. Metastaze nastaju od subpopulacije veoma agresivnih elija, koje se javljaju rano u toku razvoja, progresije primarnog tumora. Metastski potencijal elije obuhvata niz svojstava: pokretljivost, sposobnost invazije i ulaska u krvne sudove, sposobnost preivljenja u cirkulaciji, sposobnost diobe i rasta na udaljenim mjestima. Metsataziranje je sloen slijed dogaaja koji se moraju uspjeno okonati da bi do diseminacije bolesti dolo. Ulazak tumorskih elija u krvne i limfne sudove je preduslov nastajanja metastaza. elije ulaze u cirkulaciju pojedinano ili u grupama. Kod veoma agresivnih tumora ulazak elija u cirkulaciju je brz i svakodnevan. Samo mali broj cirkuliuih tumorskih elija, manje od 0,01% stvara metastatske kolonije. Cirkuliue elije koriste razliite mehanizme da se zadre u cirkulaciji ciljnog organa. Skoro 80% cirkuliuih elija su pojedinane i direktno se prislanjaju na intaktnu ili oteenu endotelnu povrinu. Pored toga, grupe tumorskih elija mogu embolizirati sitne krvne sudove. Izmeu endotela i subentotelne membrane, tumorske elije se zadravaju 8 do 24 sata. Tada se dogaa lokalna razgradnja bazaalne membrane, a tumorske elije pruaju pseudopodije kroz nastale defekte. Nakon toga slijedi izlazak tumorskih elija i esto ponovno zatvaranje i uspostavljanje cirkulacije u pogoenom krvnom sudu. elije koje izlaze iz krvnih sudova dalje proliferiraju i stvaraju tumorske kolonije. I metstaza zahtijeva stvaranje novih krvnih sudova kad dostigne veliinu od 0,5 cm.

Distribucija metastaza po pojedinim organima je razliita, zavisno od histolokog tipa i anatomske lokalizacije tumiora. Metastaze se najee lociraju u prvom kapilarnom sjeditu na putu cirkuliuih elija (sarkomi u pluima, tumori kolona u jetri, tumori plua u mozgu). Pojedini tumori metastaziraju na mjesta koja ne mogu biti objanjena anatomskim razlozima, nego posebnim organ-specifinim afintetom. Eksperimeti na ivotinjama govore da bi sva tri mehanizma mogla imati uticaja na pojavu organ-specifinog metastaziranja. Limfogeno metastaziranje Tumori nemaju bogatu limfnu mreu. Komunikacija tumorskih elija sa limfnim sudovima dogaa na periferiji tumora. Ulazei u limfne sudove, tumorske elije bivaju noene do limfonoda, gdje se zaustavljaju u sukapsularnom sinusu. Jedan dio elija se zadrava i proliferira u samom limfonodu. Ali ve 10 do 60 minuta nakon ulaska u limfnu lijezdu, znaajan dio tumorskih elija dosee, a zatim ulazi u eferentne sudove, te 23

regionalnu ili sistemsku vensku drenau zbog brojnih limfo-hematogenih komunikacija. Reginalne limfne lijezde dakle ne funkcioniu kao mehanika barijera irenju tumora. Limfogena i hematogena diseminacija se javljaju istovremeno UINCI TUMORA NA ORGANIZAM Maligni tumori djeluju na organizam lokalno i sistemski. Ukoliko ne budu uspjeno lijeeni neminovno dovode do smrti. Lokalni rast primarnog tumora ili metastaza izaziva brojne promjene, ija vrsta i ozbiljost zavise od lokalizacije i uznapredovalosti bolesti. Uzrokovane su samom tumorskom masom, infiltrativnim rastom, destrukcijom okolnog tkiva, kompresijom, nekrozom, krvarenjem, sekundarnim infekcijama. Sistemske promjene kod onkolokih bolesnika mogu biti uzrokovane luenjem hormona koji je tipian za tkivo iz koga potie tumor (hormonalno-aktivne neoplazme), ektopinim i atipinim stvaranjem supstanci u tumoru koje djeluju na ostale strukture organizma, potronjom gradivnih i energetskih materija od strane tumora. Najee sistemske promjene izazvane tumorima su: Anemija Degenerativne promjene u CNS-u Hormonalni poremeaji Pulmonalna oseoartropatija Imunoloki poremeaji Kaheksija je gubitak tjelesne mase praen slabou, gubitkom apetita i anemijom. Postoji uzajamni odnos izmeu veliine tumora i stepena kaheksije. Kaheksija je uslovljena smanjenim kaloriskim unosom radi nedostatka apetita ili oteanog uzimanja hrane, troenjem nutritivnih elemenata od strane tumora i visokim bazalnim metabolizmom oboljelog organizma. Paraneoplastini sindrom ( PNS ) je kompleks simptoma koji nisu ukljueni u kaheksiju, a koji se ne mogu lako objasniti samim rastom tumora ili proizvodnjom supstanci koje odgovaraju osnovnom tkivu iz koga tumor potie. Javlja u 10% do 15% onkolokih pacijenata. PNS je vano prepoznati, poto moe biti prvi, alarmantni znak bolesti ili pretstavljati znaajan dijagnostiki i terapijski problem. Najee se sree kod karcinoma bronha i dojke i malignih limfoma. Manifestuje se obino hiperkalcemijom, Cuchingovim sindromom, trombolitikim nebakterijskim miokarditisom, migrirajuim tromboflebitisom. Smatra se da nastaje kao posljedica ektopine proizvodnje peptida slinih hormonima. UZROCI SMRTI ONKOLOKIH BOLESNIKA 24

Najei uzroci smtri oboljelih od malignih tumora su: Komplikacije izazvane tumorom ili metastazama: pritisak i opstrukcija organa, kao to je ureter, sa konsekutivnim oteenjem fukcije bubrega, zatim krvarenje, edem mozga i sl. Poslijedice lijeenja, tj. operacije, radioterapije ili citoterapije Kaheksija Infekcija Ostali, rjei uzroci su zahvatanje srca i poremeaj njegove funkcije, endokrini poremeaji 8. K L A S I F I K A C I J A MALIGNIH TUMORA

Klasifikacija bolesti, pa tako i malignih tumora, moe se definisati kao sistem utvrenih kategorija u koje se bolest svrstava. Da bi jedan klasifikacioni sistem imao stvarnu upotrebnu vrijednost, prije svega u procjeni rezultata lijeenja, mora ispunjavati odreene kriterije: 1. Nain klasifikacije mora biti opte (iroko) prihvaen 2. Nain razvrstavanja u stadij mora biti jednostavan i pristupaan 3. inioci koji odreuju odreeni stadij moraju biti od znaaja za ishod bolesti, odnosno imati prognostiku vrijednost 4. Faktori koji odreuju jedan stadij ne smiju biti karakteristike nekog drugog stadija, kako ne bi dolo do zabuna i preklapanja 5. Prihvaeni postupci za odreivanje stadija moraju biti praktino upotrebljivi i pristupani Maligna neoplazma je tano okarakterisana svojom histologijom, lokalizacijom i uznapredovalou. Zato su osnove klasifikacije malignoma histoloki tip, stupanj diferencijacije, mjesto nastanka i rairenost bolesti. Histoloki tip tumora je jedan od osnovnih elemenata koji odreuje dijagnostiki i terapijski pristup kod onkolokih pacijenata. Od 1958. godine Svetska zdravstvena organizacija je ukljuena u program stvaranja internacionalno prihvatljivih kriterija za histoloku dijagnozu tumora. Na osnovu toga je nastala International Histological Classification of Tumours, koja u 25 tomova sadri definicije tumorskih tipova i predlae njihovu nomenklaturu. Prema mjestu nastanka (topografiji), histolokom tipu (morfologiji) i indikovanom ponaanja (maligno, benigni, in situ) razvijen je u okviru Svjetske zdravstvene organizacije sistem ifriranja tumora nazvan Internacionalna klasifikacija bolesti za onkologiju (ICD-O). Osnovna struktura prethodnog naina ifriranja je alfa-numerikim.

25

U cilju uspostavljanja nacionalne i internacionalne saradnje u istraivanju kancera, a posebno sudjelovanja u zajednikom klinikom istraivanju, za klasifikaciju tipova tumora preporuuje se upotreba International Histological Classification of Tumors, a za pohranjivanje i obradu podataka Internatinal Classification of Disease for Oncology (ICD-O). Pored histoloke dijagnoze malignog tumora, neophodno odrediti i njegovu uznapredovalost. Anatomska rairenost tumora je osnova za odreivanje stadija bolesti. Postupak odreivanja stadija bolesti ine odreene dijagnostike pretrage, koje su esto definisane samom klasifikacijom i koje ine tz. staging proceduru. Ona obuhvata anamnezu, fizikalne, endoskopske, biohemijske, ultrazvune i radioloke pretrage. Ukoliko se preduzme operativni zahvat, eksplorativni ili kurativni, mogua je mikroskopska procjena uznapredovalosti bolesti. Uvranje podataka dobivenih histolokim pregledom operativno dobivenog materijala u stadij bolesti danas je vrlo esto u onkolokoj praksi. Tako se odreuje da li je operativnim zahvatom tumor u cjelosti odstranjen,invazija pojedinih anatomskih struktura, da li su i u kojem broju zahvaeni regionalni limfonodi i slino. Stadij bolesti odreen na ovaj nain je mnogo efikasniji u odreivanju prognoze bolesti i ishoda tretmana. Na osnovu informacija dobivenim razliitim postupcima, odreuje se stadij bolesti prema odreenim klasifikacionim sistemima. Postoje razliiti naini razvrstavanja tumora prema njihovoj uznapredovalosti, ali je u najiroj upotrebi TNM klasifikacija. Za pojedine vrste tumora vie od TNM u upotrebi su drugi klasifikacioni sistemi, kao to je FIGO klasifikacija za ginekololoke karcinome, Ann Arbor za maligne limfome i td TNM klasifikacija obuhavata tri osnovne kategorije: 1. T - podaci o primarnom tumoru 2. N - podaci o regionalnim limfonodima 3. M - podaci o udaljenim metastazama T kategorija sadri podatke o anatomskoj proirenosti primarnog tumora, koja zavisi od njegove veliine, dubine prodora i rasprostranjenosti po povrini organa. Ona obuhvata: Tx primarni tumor se ne moe utvrditi T0 nema evidencije o primarnom tumoru Tis karcinom in situ T1-4 zavisno od veliine tumora i njegovog odnosa sa okolnim tkivom

26

N kategorija se odnosi na proirenost tumora u regionalne limfonode i obim njihove zahva}enosti- broj, veliinu, odnos prema kapsuli i okolnim strukturama. Ona obuhvata: Nx limfonodi ne mogu biti ispitani, utvreni N0 nama zahvatanja regionalnih limfonoda N1-3 prema veliini i broju zahvaenih regionalnih limfonoda i njihovom odnosu sa okolnim tkivom M kategoriju odraava postojanje metastaza na udaljenim organima, ukljuujui i zahvaenost limfonoda, koji se prema definiciji ne smatraju regionalnim: Mx Metastaze ne mogu biti utvrivane M0 nama udaljenih metastaza M1 postoje udaljene metastaze Kad se u klasifikaciju uvrtavaju podaci dobiveno histopatolokim pregledom, govori se o patolokoj klasifikaciji, pTNM. Ona se bazira na podacima skupljenim klinikim pretragama prije operacije, a dopunjuje ili modifikuje dodatnim informacijama dobivenim histopatolokim ispitivanjem reseciranog podruja. TNM klasifikacija daje precizan opis anatomske rairenosti tumora. Sa etiri T, tri N i dvije M kategorije postoji mogunost 24 meusobne kombinacije. Za tabeliranja i analize, izuzev u vrlo velikim serijama, potrebno je te brojne kategorije kondenzovati u manji broj konvencionalnih klinikih stadija. Grupisanje na stadije se vri tako da se osigura to je mogue vea homogenost unutar istog stadija u odnosu na preivljenje, a da je ono izmeu stadija razliito.. Razvrstavanje na stadije je razliiti za pojedine tumorske lokalizacija. Njegovi okvirni principi dati su u narednoj tabeli.

Kliniki stadiji malignih tumora Stadij 0 I II III IV Opis Carcinoma in situ (neinvazivni karcinom) Lokalno invazivni tumor Lokalno ogranieno proiren sa ili bez ogranienih regionalnih limfogenih metastaza Lokalno uznapredovali tumor sa ili bez opsenih limfogenih metastaza Postojanje udaljenih metastaza 27

Za prognozu nekih neoplazmi, kao to su maligni limfomi, histoloki tip i stupanj diferencijacije, koji se izraava histolokim gradusom tumora (G), jednako je ili vie vaan od anatomske rairenosti tumora. Histoloki gradus tumora je kvalitativna kategorija koja procijenjuje nivo slinosti tumora sa normalnim tkivom tog histopatolokog tipa, a izraava se na slijedei nain: Gx Gradus ne moe biti utvren G1 Dobro diferenciran tumor G2 Umjereno diferenciran tumor G3 Slabo diferenciran tumor G4 Nediferenciran, anaplastian tumor Stadij u koji je bolest razvrstana prije poetka lijeenja ne treba mijenjati, bez obzira na promjene koje mogu uslijediti tokom tretmana. Za prognozu bolesti od izuzetne vanosti uspjenost terapijskih postupaka. Ona se moe grubo procijeniti na osnovu prisustva rezidualnog tumora, a obiljeava se na slijedei nain: Rx- prisustvo rezidualne bolesti se ne moe utvrditi R0- nema rezidualne bolesti R1- prisustvo mikroskopskog reziduuma R2- prisustvo makroskopskog reziduuma

9. DIJAGNOSTIKA MALIGNIH TUMORA


Maligni tumori pretstavljaju heterogenu grupu oboljenja, pa je za postavljanje precizne dijagnoze potrebno provesti niz razliitih dijagnostikih postupaka. Historija bolesti I Fizikalni pregled Dijagnostika zapoinje Historijom bolesti Anamneza lina, porodina, socijalna, radna. Pregled zapoinje fizikalnim klinikim pregledom- inspekcija, palpacija, koji su nezaobilazni unato mnogobrojnim savremenim tehnikama dijagnostike sa kojima raspolae savremena medicina. Laboratorijske pretrage se mogu podijeliti u ope pretrage pokazatelje hematoloke, renalne i hepatalne funkcije. Tumorski markeri Mnogi maligni tumori pokazuju na povrini svoje elijske membrane, ili prisutne u serumu, substance koji mogu producirati i normalna tkiva, ali u minimalnim, zanemarljivim koliinama, dok ih tumori produciraju u poveanoj koncentraciji (overekspresija). Mnoge od

28

ovih substanci su normalno prisutne u toku fetalnog razvoja, pa se kod tumora nazivaju onkofetalni antigeni. Dokazane i mjerene u serumu bolesnika sa malignim tumorima, ove substance pretstavljaju tumorske markere. Kod bolesnika sa malignim tumorima koncentracija tumorskih markera je znaajno via nego kod zdravih osoba, to znai da su oni biohemijski indikatori prisustva tumora. Da bi imali adekvatnu primjenu u klinikoj praksi, tumorski markeri bi trebali da se lahko detektuju u tjelesnim tenostima (krvi), da nisu prisutni kod zdravih osoba, da su prisutni i lahko se odreuju u ranom stadiju bolesti. Obino nisu takvi, pa se kod nekih tumora i ne odreuju u ranom stadiju prije lijeenja. Neki od tumorskih markera u klinikoj upotrebi: CEA (karcinoembrionalni antigen) tumori probavnog trakta, dojke AFP (alfa-fetoprotein ) rak jetre, neseminomski germinalni tumori testisa CA 15-3 - rak dojke CA 125 rak ovarija CA 19-9 rak debelog crijeva, pankreasa, eluca, jetre PSA (prostata specifini antigen) rak prostate Endoskopske pretrage Endoskopske pretrage se koriste za pregled upljih organa i tjelesnih upljina. U veini sluajeva su neinvazivne. Izvode se pomou endoskopa koji se sastoji od fleksibilne cijevi koja na donjem kraju nosi optiki sistem svjetlosni izvor i malu kameru pomou koje se slika moe prenostiti na TV monitor i tako pretragu pratiti vie ljudi. Takoer pomou dodatnih klijeta mogue je uzimanje uzoraka tkiva za biopsiju, ali i izvoenje manjih operacija i drugih intervencija. Endoskopija omoguava direktan uvid-vizualizaciju podruja od interesa i ciljanu biopsiju. Najee endosposke pretrage su: laringoskopija, bronhoskopija, ezofagoskopija, gastroskopija, enteroskopija, kolonoskopija, rektoskopija, histeroskopija, laparoskopija.

Radioloke pretrage Radioloke su pretrage od izuzetnog znaja u ranoj detekciji i odreivanju stadija malignih tumora. Globalno mogu se podijeliti u dvije grupe: konvencionalne i digitalne tehnike vizualizacije i funkcije. Konvencionalne (standardne) pretrage su klasine metode pregled plua i grudnog koa, probavnih organa, urinarnog trakta. Unato razvoja novih, modernih metoda digitalne radiologije, klasina radiologija nije izgubila na svome znaaju. U digitalne tehnike radioloke dijagnostike spadaju: ultrazvuk (UZ), ko0mpjuterizirana tomografija (CT) i magnetna rezonanca (MRI). Ultrazvuna dijagnostika (UZ) je metoda koja koristi ultrazvune talase. Obzirom da je nae tijelo graeno od tkiva razliite gustine, dolazi do absopcije, refleksije ili disperzije ultrazvuka to omoguava da se fine razlike u gustini tkiva vizualiziraju. Poto ne koristi jonizirajue zraenje, ultrazvuk ima iroku primjenu u dijagnostici kod djece i trudnica. U onkologiji UZ ima veliku primjenu u posebno u dijagnostici malih lezija i radi mogunosti da razlui solidne od tenih sadraja. Kombinacija UZ i endoskopije omoguuje analizu ziduva upljih organa i stupanj tumorske infiltracije u njima. Takoer, pod kontrolom UZ mogua je precizna iglena biopsija duboko smjetenih malih lezija, kod tumora dojke na pr. Kompjuterizirana tomografija pretstavlja snimanje transverzalnih slojeva tijela koristei rentgensko zraenje. Zbrajanjem ovih slojeva, tj kompjuterskom obradom postie se prikaz

29

cijelog volumena snimanog podruja. to omoguuje uvid u unutarnje organe, patoloke promjene i njihove meusobne odnose. Sa uvoenjem i usavravanjem ove metode, postignut je znaajan napredak u dojgnostici nekih , ranije nepristupanih tumora kao na pr tumora mozga. Takoer, pod kontrolom CT mogua je precizna iglena biopsija sumnjivih promjena. Magnetna rezonanca ne koristi jonizirajue zraenje nego magnetno polje, pa se moe primijeniti kod djece i trudnica. Ova metoga omoguava skeniranje ne samo u transverzalnoj nego i u sagitalnoj i frontalnoj ravni. Ova metoda je posebno vrijedna za dijegnostiku tumora centralnog nervnog sistema, kimenog kanala, zdjelice. Nuklearna medicina u dijagnostici malignih tumora. Radioaktivni elementi radiofarmak, se u obliku spojeva unose intravenski ili oralno. Poto se svi radioaktivni elementi spontano raspadaju i pri tome emituju zraenja, detektorom biljei intenzitet njegovog prisustva i raspored u posmatranom organu odn. tkivu. Tako na pr ako se umjesto joda upotrijebi radioaktivni I-131, on e se vezivati za titnjau. Kod tumora, na scintigramu e se vidjeti defekti u vezivanju radiofarmaka (hladni vor). Scintigrafija skeleta sa radioaktivnim izotopom tehnecium 99 koristi se kod otkrivanja metastaza koje se na ovaj nain mogu dijagnosticirati i nekoliko mjeseci prije nego sa stadardnim rtg snimanjem. Pozitronska emisiona tomografija (PET) koristi glukozu obiljeenu radioaktivnim fluorom (F-18). Poto podruja ubrzanog metabolizma odnosno poveane vaskularizacije (kakvi su veinom tumori) trebaju veu koliinu glukoze, to se kod PET-a vizualiziraju sa pojaanim nakupljanjem radiofarmaka. Na ovaj se nain mogu otkriti i sasvim mali tumori i metastaze, a takoe razluiti recidivi tumoras od nekroze tkiva.

Patohistoloka i citoloka dijagnostika Nakon provedenih klinikih pretraga na temelju kojih se otkrije postojanje tumora i stanje njegove proirenosti, definitivna dijagnoza se postavlja patohistolokim pregledom tumora, odnosno njegovog dijela. Posebnim metodama obrade uzorka tumora patolog dijagnosticira vrstu tumora, njegovo porijeklo ukoliko se radi o metastatskom rumoru, stepen diferenciranosti tj maligni potencijal, invaziju limfnih i krvnih sudova, odnos rubova tumora prema zdravom tkivu odnosno rubovima hirurke resekcije. Savremena patohistoloka analiza tumora podrazumijeva specijalne imunohistohemijske metode sa kojima se koritenjem monoklonalnih antitijela otkrivaju posebne molekularno-bioloke karakteristike tumorskih stanica, tj prisustvo specifinih gena. Ovi geni pretstavljaju receptore za razne faktore rasta i imaju kljunu ulogu u procesu razvoja i diobe tumorske elije. Oni takoer pretstavljaju metu za specijalne lijekove (ciljana terapija) koji vezujui se za njih blokiraju proces razvoja tumora. Na taj nain dolo se do spoznaje da se tumori nastali iz istoga tkiva mogu bitno razlikovati kod pacijenata. Na pr. karcinom dojke kod ena iste dobi i drugih osobina mogu biti potpuno razliiti i razliito odgovoriti na terapiju. Dakle, bez dobre, savremene patohistoloke dijagnostike nema uspjenog tretmana malignih tumora. Tkivo tumora za patohistoloku analizu uzima se biopsijom. Ako se pri tome otstani cijeli tumor, to je eksciziona biopsija, a ako se uzima samo jedan njegov dio, inciziona biopsija. Biosija ex tempore pretstavlja uzimanje uzorka tumora za vrijeme operacije, a patolog treba da brzim pregledom odgovori da li se radi o malignom tumoru ili ne kao bi se hirurki zahvat mogao nastaviti. Biopsiju ex tempore treba izbjegavati jer od patologa zahtjeva brzinu, produava vrijeme trajanja operacije i anestezije pacijenta. Citoloka dijagnostika Citoloka dijagnostika je metoda pregleda obojenog razmaza pojedinanih ili grupe elija. Ova metoda ima veliku primjenu u onkologiji. Tako se elije sluznice grlia materice uzimaju 30

brisom i boje po Papanicolau. Citoloki uzorak se moe uzeti aspiracijom tankom atraumatskom iflom (fine needle aspiration biopsy- FNAB) , ili debljom iglom, zasjeenom na vrhu, (core biopsy) kojom se uzima cilindar tkiva koje se moe patohistoloki analizirati. Dijagnostika tanost aspiracione biopsije je oko 90%, a lano pozitivni nalazi su najee radi hroninih upalnih promjene.

10. PREVENCIJA I RANA DETEKCIJA MALIGNIH TUMORA Kao to je poznato, maligni tumori nastaju transformacijom elija normalnih tkiva pod uticajem unutarnjih (endogenih) i spoljanjih (egzogenih)faktora. Na temelju te injenice, mnoge tumore bi se moglo prevenirati. Prema stajalitu Svjetske zdravstvene organizacije ak jedna treina tumora se moe prevenirati. Prema procjeni World Cancer Research FundWCRF/American Institutte for Cancer Research AICR. svaki trei karcinom se moe prevenirati nutricionom dijetom, fizikom aktivnou, kontrolom debljine. Mnogo je rizinih faktora nastanka karcinoma i na neke, poput familijarnih, ne moemo uticati. Zato je rano otkrivanje esto uslov uspjenog lijeenja. Tri su osnovna oblika prevencije: primarna, sekundarna i tercijarna. Primarna prevencija podrazumijeva uklanjanje endogenih i egzogenih inilaca u svrhu onemoguavanja nastanka malignog tumora. To su na pr. mjere smanjenja puenja, konzumiranja alkohola, smanjenje zagaenja ivotne i radne sredine, smanjenje tjelesne mase, promocijom zdravijeg naina ishrane i stila ivota, smanjenje izlaganja sunevom zraenju itd. Tumori kod kojih je primarna prevencija efikasna su karcinom plua, karcinom grlia materice, karcinomi uzrokovanih tetnim agensima radne i ivotne sredine. Borba protiv visoke smrtnosti od karcinoma plua svodi se iskljuivo na mjere primarne prevencije jer se ovaj tumor klasinim dijagnostikim pretragama obino ne otkriva u ranom stadiju. Storge mjere zabrane puenja na javnim mjestima, visoke porezne tarife na cigarete, zabrana reklamiranja i upozorenja da je puenje tetno za zdravlje, uz mjere edukacije i zdravstenog prosvjeivanja jo u djetinjstvu, dovele su u nekim razvijenim zemljama poput SAD do kontinuiranog pada incidence I mortaliteta u posljednjh 15 godina, posebno karcinoma plua, prostate i kolorektalnog kod mukaraca, te karcinoma dojke i kolorektuma kod ena. Za sve tipove kancera godinja stopa ovog smanjenja je skoro 1% godinje u periodu od 1999 do 2008. (Annual report to the Nation on the Status of Cancer, 1976-2006. CDC, NCI, ACS and the NAACCR. Cancer, Dec. 7, 2009; online edition) Sekundarna prevencija pretstavlja mjere rane detekcije tumora kada su oni ne samo manjih dimenzija nego i manjeg malignog potencijala. Tercijarna prevencija je prevencija komplikacija tretmana malignih tumora, tj njihovo lijeenje na najbolji mogui nain kako bi se izbjegle ili minimizirale posljedice bolesti ili sporedni efekti tretmana.

Sekundarna prevencija- Rana detekcija raka


Rezultati lijeenja malignih u direknoj su korelaciji sa stadijem bolesti. Naime u ranoj fazi svoga razvoja tumorske stanice nema jednak maligni potencijal. Veina ne preivi, a samo

31

pojedine meu njima uspjevaju da nastave rast i razmnoavanje. Stoga je i uspjeh lijeenja bolji ukolko se zapone ranije. Meutim, maligni tumori u ranoj fazi svoga razvoja obino ne uzrokuju nikakvie tekoe, pa se bez aktivnog traenja-dijagnostike obino ne otkriju. Stoga se kod nekih tumora provodi skrining (probir), tj aktivno traenje ranih formi kod asimptomatskog stanovnitva. Skriningom se obuhvataju dobne kategorije u kojima uestalost tumora raste i kod kojih lijeenje daje najbolje rezultate, odnosno gdje rezultati skrininga opravdavaju uloena sredstva. Uspjeh rane detekcije oituje se u redukciji mortaliteta. Prema izvjetaju SZO u razvijenim zemljama oko 4/5 karcinoma grlia materice, dojke i usne duplje otkrije se u prvom i drugom stadiju, sa 5-godinjim preivljenjem oko 80%. U nerazvijenim zemljama je to obrnuto. ( National Cancer Control Programmes: Policies and Managerial Guidelines World Health Organization; 1995: 58-69) Rana detekcija mora biti usmjerena na tumore koji su najei, koji imaju visoki mortalitet, koji se uspjeno lijee u ranom stadiju, koji se dijagnosticiraju jednostavnim pretragama visoke senzitivnosti i specifinosti. Moraju postojati dokazi da e detekcija rezultirati produenjem ivota ispitanika. Programi detekcije moraju se dopunjavati i usavravati radi poveanja efikasnosti. Rana detekcija karcinoma dojke - skrining Rak dojke je najei maligni tumor ena, ini 26% svih malignoma enske populacije, prvi je uzrok smrti ena u dobi 45-55 godina. Incidenca mu raste godinje za 0.51%, ali mortalitet opada, u razvijenim zemljama je oko 22%. Rano otkrivanje karcinoma, prije nego se on oglaava ikakvim simptomima ili prije nego se moe i opipati, najee daje i najvee mogunosti izlijeenja. Tako se na pr. petogodinje preivljenje kod tumora prvog stadija postie kod 98% pacijenata, kod drugog stadija 82%, dok kod rairene bolesti manje od petine pacijenata ivi 5 godina (American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2005-2006: Atlanta: American Cancer Society Inc. www. Cancer.org) Mamografija je "zlatni standard" dijagnostike karcinoma dojke i najvanija metoda skrininga. Mamografija je radioloka metoda snimanja dojki koja koristi minimalne doze zraenja i omoguava da vidimo unutarnju strukturu dojke. Dananje moderne tehnike snimanja koriste aparate sa minimalnim dozama zraenja i visoko osjetljive filmove. Mamografija sa visokom tanou (od 80-90%) otkriva karcinom dojke kod ena koje nemaju simptoma, a tanost je vea kod postmenopauzalnih nego premenopauzalnih ena. Osnovne smjernice za ranu detekciju karcinoma dojke bile bi sljedee: Kod ena koje ne pripadaju rizinoj grupi prve kategorije (karcinom dojke kod dva ili vie srodnika prvog koljena u ranoj dobi mlaoj od 40 god, vjerovatnoa naslijeenosti mutacije gena BRCA1 i BRCA2, prethodno karcinom u jednoj dojci,biopsijom naena atipina hiperplazija) zapoeti u dobi od 40 godine i to tako to: -Mamografiju zapoeti sa 40 godina i nastaviti svake 1-2 godine sve dok je ena dobrog zdravlja. -Kliniki pregled dojki kao dio periodinog zdravstvenog pregleda svake tri godine kod ena 20-39 g., potom svake godine. -Samopregled je opcija (prema volji ene), poeti od 20 godina. ene trebaju znati kako njihove dojke izgledaju normalno, i da svaku promjenu odmah i bez odlaganja prijave svome lijeniku. ene sa poveanim rizikom ( porodinom istorijom, genetskom predispozicijom, ranijim karcinomom u drugoj dojci) trebaju razgovarati sa svojim lijenikom o koristi 32

i ogranienjima zapoonjanjaskrining mamografije ranije, prije svoje 40 godine, i o mogunosti za druge, dodatne testove (UZ, MRI), ili da na pregled dolaze ranije i ee. Rana detekcija kolorektalnog karcinoma Rak debelog crijeva je trei po uestalost i kod mukaraca i kod ena. Prosjena dob pojave je 60 - 64 g., sa incidencom na 100,000 koja stalno raste od 8, od dobi 40 g., do 150, u dobi 60, i 500, od dobi 80. Cjeloivotni rizik za pojedinca da razvije CRC je oko 1 od 10 i raste ako su prisutni poznati rizini faktori. (Annual report to the Nation on the Status of Cancer, 19762006. CDC, NCI, ACS and the NAACCR. Cancer, Dec. 7, 2009; online edition) Sadanja je preporuka za skrining karcinoma debelog crijeva za sve osobe od 50 do 75 godina (koje ne pripadaju posebnim rizinim skupinama) je: Poeti sa 50 godina, i kod mukaraca i kod ena : Pregled stolice na skrivenu krv (FOBT- fecal occult blood test ) svake godine Ukoliko se otkrije okultna krv u stolici, treba uraditi kolonoskopiju. Ukoliko se kod kolonoskopije nae sumnjiva promjena ili polip, otstrane se tokom pretrage. U posljednje vrijeme provode se istraivanja sa CT-kolonoskopijom, tj pregled abdomena kvalitetnim spiralnim CT aparatom sa kontrastom, gdje se kompjuterskom rekonstrukcijom dobije virtualna kolonoskopija, tj uvid u lumen crijeva i promjene na sluznici. Jo nema dovoljno snanih dokaza da ova metoda moe zamijeniti kolonoskopiju, iako ima svoje prednosti: prua uvid u cijelu stijenjku debelog crijeva, abdominalne strukture u susjedstvu, konfornija je za pacijenta. Meutim, metoda zahtijeva visokosofisticiranu opremu i kadar, skupa je i kao takva nije pristupana za skrining. Rana detekcija i prevencija karcinoma grlia materice Rak grlia materice je najei maligni tumor kod ena u nerazvijenim, siromanim, mnogoljudnim zemljama, sa oko pola miliona novih sluajeva godinje. Dijadnostika je lahka i jednostavna, organ je pristupaan pregledu. Uzimanjem brisa sa cerviksa odnosno iz forniksa vagine, citolokom analizom elija obojenih po Papanicolau, mogu se otkriti prekancerozne promjene i rani neinvazivni karcinom ija je izlijeivost 100%. Tako bi se mogao izbjei razvoj 90% invazivnih karcinoma. Preporuke za ranu detekciju i skrining karcinoma grlia materice bile bi: Skrining treba poeti oko 3 godine nakon prve menstruacije, ali ne kasnije od dobi 21 godine Skrining se provodi redovnim, jedamput godinjim Papa testom (ili Papa test elija dobijenim vaginalnim ispiranjem svake dvije godine). Sa 30 godina,ene koje su imale 3 uzastopna normalna nalaza Papa testa zaredom, mogu se pregledati svake 2-3 godine, i +/- HPV DNA test. Meutim, kod ena rizine grupe (HIV infection ili oslabljen imuni sistem) moe se predloiti skrining test i ee. ene iznad 70 godina sa 3 uzastopno negativna Papa testa posljednjih 10 godina, mogu prestati podvrgavanju skriningu za karcinom cerviksa. 33

Skrining nakon totalne histerektomije (sa otstranjenjem cerviksa) nije neophodan izuzev u sluaju operacije radi karcinoma cerviksa (CA Cancer J Clin 2009; 59: 2741)

Primarna prevencija karcinoma grlia materice Postoji uska povezanost perzistentne infekcije humanim papilloma virusom (HPV) i cervikalnog karcinoma. Dokazana je integracija virusa u genomu elije karcinoma, pri emu dolazi do ekspresije onkoproteina E6 i E7. Prevalenca HPV genoma u tumorskom tkivu pacijenata iznosi 99.7%. Iako je do sada poznato oko 140 sojeva HPV, samo su neki od njih, najee tip 6, 11, 16 i 18, uzronici dugotrajne, hronine infekcije u oko 70% sluajeva i genitalnog herpesa u 90%, te maligne transforormacije. Obino proe 5-10 godina od inicijalne neoplazije do razvoja invazivnog karcinoma. Imuni sistem kontrolira ovaj proces, hronina infekcija i neoplazija ea kod imunosuprimiranih osoba. Na temelju ovih saznanja izraena je vakcina protiv HPV, integrirana 4 najea tipa (6, 11, 16, 18). U SAD odobrena je 2006 god, a potom i u veini drugih razvijenih zemalja. Imunizaciju treba provesti kod djevojica u dobi od 9-12 godina, tj.prije seksualne zrelosti. Oekuje se da e ova vakcinacija dovesti do znaajnog smanjenja uestalosti cervikalnog karcinoma. ene koje su vakcinisane protiv HPV-16 i 18 trebaju slijediti iste preporuke za skrining kao i nevakcinisane (Obstet Gynecol. Published on line , Nov. 20, 2009)

11.

OSNOVNI PRINCIPI LIJEENJA MALIGNIH TUMORA

U lijeenju malignih tumora primijenjuje se vie razliitih modaliteta: Hirurko lijeenje Radioterapija Hemoterpija Hormonalna terapija Imunoterapija Hipertermija Fototerapija

Operativno lijenje, radioterapija i hemoterapija su osnovni vidovi lijenja malignih tumora. Hormonalna terapija ima veliki znaaj kod nekih tumora, koji spadaju meu najee maligne neoplazme. Brzi razvoj nauke doveo je do napredaka u imunoterapiji, to moe rezultirati njenom sve veom primjenom u lijeenju onkolokih bolesnika. Hipertermija, koja pordazumjeva lokalno, regionalno ili sistemsko povinje tjelesne temperature u terapijske svrhe, obino se koristi u kombinaciji sa radio- i hemoterapijom. Kod malih i povrno smjetenih tumora lijeenje je mogu

34

upotrebom svjetlosnih zraka u kombinaciji sa supstancama, to se naziva fotodinamika terapija.

fotosenzibilizirajuim

Kod nekih onkolokih pacijenata se moe primijenti jedan od navedenih naina lijeenja, npr. samo operacija kod ranih stadija karcimoma probavnog trakta, grlia ili tijela materice, ili samo hemoterpija kod leukemija i nekih tipova limfoma, radioterapija kod odreenih stadija ginekolokih tumora. Poto su poznata ogranienja i nedostatici koritenja samo jednog terapijskog modaliteta, u onkologiji je danas daleko ea primjena vie vrsta lijeenja, tz. multimodalni terapijski pristup. Kombinovanjem vie vrsta lijeenja postignut je najznaajniji napredak u tretmanu malignih tumora u zadnjih dvadeset godina. Dva ili vie naina lijeenja se mogu koristiti istovremeno, simultano, ili jedan za drugim, sukcesivno. Uobiajeni razlog primjene vie naina lijeenja je njihov sinergistiki antitumorski efekat, tj. sumiranje antitumorskog djelovanja svakog od primijenjenih agenasa. Ponekad se jedan modalitet primijenjuje sa ciljem potenciranja efekta drugog naina lijeenja, kao to je na primjer davanje citostatika sa ciljem poveanja radiosenzibilnosti. U drugim situacijama jedan modalitet stavara povoljnije uslove za djelovanje drugog. Tako se moe raditi hirurka redukcija tumorske mase, ime se poveava efikasnost naknadne radio- ili hemoterapije. Preopertivno zraenje ili citoterapija mogu smanjenjem tumorske mase olakati hirurki zahvat ili prevesti inoperabilnu bolest u operabilnu. Dva ili vie naina lijeenja mogu biti primijenjena sa ciljem unitenja primarnog tumora i njegovih sekundarnih depozita. Tako se kod tumora testisa primarni tumor operativno odstrani, a metastaze tretiraju citostski ili zraenjem, zavisno od tipa tumora. Pored toga u sluajevima nekompletne resekcije, na ostatak tumora se djeluje drugim modalitetima lijeenja. Druga vrsta multimodalnog pristupa je profilaktina ili tz. adjuvantna terapija. Njen cilj je unitenje eventualnih preostalih tumorskih elija, koje se raspoloivim metodama ne mogu dijagnosticirati. Adjuvantna terapija se primijenjuje kada se pomou jedne ili vie terapijkih procedura tumor praktino odstranjen, ali postoji znaajan rizik pojave lakalnog recidiva ili udaljenih metastaza i pored toga to je primarno lijenje bilo radikalno i uspjeno. Ukoliko se preventivni tretman daje prije osnovnog lijeenja, naziva se neoadjuvantnim. Adjuvanta terapija je predmet brojnih istraivanja i njen uinak je mogue pravilno procijenjivati samo na velikim randomiziranim studijama. Onkoloki tretman nosi i odreeni rizik komplikacija i oteenja. Komplikacije terapije esto zahtijevaju dodatnu njegu i lijeenje. Terapijski postupci koji se primijenjuju u kupiranju toksinih efekata onkoloke terapije se obino oznaavaju pojmom suportivni tretman.

35

Izbor onkolokog lijeenja Prije donoenja odluke o nainu lijeenja onkolokih pacijenata, neophodno je imati histopatoloku dijagnozu, kojom se ne samo potvruje da se rani o malignom tumoru, nego i to blie odreuje njegov histoloki tip i stepen diferencijacije, uznapredovalost bolesti, postojanje imunog odgovora domaina, radikalnost eventalnog operativnog zahvata. U donoenju odluke o tretmanu pored podataka iz histopatolokog nalaza, moraju se uzeti u obzir i slijedei faktori: Uzanperovalost, odnosno rairenost bolesti, koja se izraava TNM ili kliniki stadijima. Starost i opte zdravstveno stanje pacijenta (u upotrebi je nekoliko skala kojima se numeriki izraava opte stanje pacijenta i kvalitet njegovog ivota, koje treba slijediti pri odluci o tretmanu, posebno u klinikim studijama, tabela 9.1) Raspoloivost terapijske opreme, kadra, medikamenata Socijalno-ekonomske prilike Imajui u vidu sve relevantne faktore, potrebno je kod datog pacijenta donijeti odluku da li ima svrhe i mogunosti da se primijeni specifina onkoloku terapija. Pri tome se moraju imati u vidu osnovni principi medicinske etike: 1. Potovati volju i samostalnost pacijenta, njegove porodice i medicinskih radnika ( pacijent ima pravo da prihvati ili odbije lijeenje, ljekar moe da odbije primijeniti tretman za koga vjeruje da nosi vie tete nego koristi) 2. initi dobro (nije opravdan tretman za koga je izvjesno da nee imati povoljne efekte) 3. Ne nanositi tetu (onkoloka terapija je praena ozbiljnim popratnim pojavama i komplikacijama) 4. Voditi rauna o opravdanosti tretmana, uzimajui u obzir i raspoloive mogunosti U odreenim situacijama dobra njega i kupirane simptoma su najbolji ili jedini mogui nain lijeenja. Ukoliko je donesena odluka da se primijeni neki od vidova specifine onkoloke terapije, mora se znati : Koji je cilj tretmana Da li oekivani povoljni efekti lijeenja prevazilaze rizike koje on sobom nosi. Da li oekivani povoljan efekat opravdava trokove lijeenja. U odnosu na cilj, lijeenje moe biti: 36

1. kurativno 2. palijativno Svrha kurativnog tretmana je potpuno izlijeenje, znaajno produenje preivljenja ili klinika istraivanja. On podrazumjeva da se kompletna tumorska masa, ukljuujui i eventualne metastaze potpuno uklone iz organizma. Palijativo lijeenje se primijenjuje kada je oigledno da ne postoji mogunost izlijeenja. Kod donoenja odluke o palijativnom tretmanu takoe treba voditi rauna o odnosu oekivanog povoljnog efekta i rizika koji tretman sa sobom nosi. Njegov cilj je: ublaavanje simptoma koje tumor uzrokuje: bol, krvarenje, opstrukcija spreavanje simptoma do kojih e vjerovatno doi ukoliko se lijeenje ne preduzme produenje ivota

12. HIRURKO LIJEENJE TUMORA Hirurgija je najstariji, u davnoj prolosti jedini nain lijeenja malignih tumora. I danas je to najee prva faza lijeenja ranih stadija solidnih tumora. Njezin znaaj u onkolokoj terapiji i danas je veliki, iako su savremena saznanja o nainu rasta i irenja malignih tumora pokazala da samo multidisciplinarni tretman, ukljuujui radioterapiju, sistemsku terapiju citostaticima, hormonalnu kod hormonski ovisnih tumora, a posljednjih godina i bioloke agense-monoklonalna antitijela, mogu obezbijediti najbolji ishod. Hirurgija ima vanu ulogu u svim fazama maligne bolesti: prevenciji, dijagnostici, lijeenju lijeenju ranih, ali i uznapredovalih stadija kao palijativna metoda, rjeavanju hitnih stanja u onkologiji i u rehabilitaciji. Preventivni (profilaktiki zahvati) ponekad se izvode u lijeenju prekanceroza, oboljena povezanih sa visokim rizikom od maligne alteracije, karcinoma jedne dojke ako pacijentica zahtijeva mastektomiju i druge, te kod karcinoma jajnika i dojke u porodinoj anamnezi. Dijagnostiki hirurki zahvati ( biopsije , eksplorativni zahvati). Obzirom da je patohistoloka potvrda osnov za poetak lijeenja malignog tumora, smisao ovih zahvata je u pribavljanju odgovarajueg tkivnog uzorka. Kod malignih limfoma kao sistemskih malignoma, hirurko otstranjenje limfonoda u svrhu postavljanja dijagnoze. Dijagnostiki i terapijski hirurki zahvati: Konizacija kod in situ karcinoma cerviksa uterusa ima za cilj pomnim patohistolokim pregledom dijagnosticicirati neinvazivni karcinom, u tom sluaju zahvat je istovremeno dijagnostiki i terapijski. Kurativna hirurgija provodi se ciljem potpunog otstranjenja tumora sa ciljem postizanja lokalne kontrole bolesti. Ovi zahvati mogu biti radikalni, tj kada se otstrasni cijeli organ zajedno sa tumorom i stanovitim brojem regionalnih limfonoda. U dananje vrijeme, kod

37

manjih tumora sve se vie izvode potedni zahvati koji otstranjenjem tumora i dijela okolnog zdravog tkiva, imaju za cilj sauvati funkciju organa. Palijativn hirurgija ima za cilj da pobolja kvalitet ivota kod pacijenata sa uznapredovalim tumorom, da sprijei nastanak ili rijei nastale komplikacije kod: Velikih tumora koji krvare i nekrotiziraju, prijetee ili postojee frakture kostiju koje nose tjelesnu teinu, uspostavu pokretljivosti, smanjenje bolova, uspostavljanje prohodnosti probavne cijevi (prevencija ileusa), evakuacije urina kod hidronefroze, postavljanje traheostome kod uznapredovalih tumora grla itd. Hirurgija rekurentne bolesti- Otstranjenje lokalnih recidiva i recidiva u regionalnim limfonodima. Rekonstruktivna hirurgija koristi se da pobolja funkcionalne i estetske defekte nakon radikalnog hirurkog zahvata. Nekada se izvodi istovremeno sa primarnim zahvatom, a nekada odloeno nakon potpuno zavrenog primarnog lijeenja. Takoer, kao odloena rekonstruktivna hirurgija, provodi se u svrhu korekcije posljedica prethodnog lijeenja.

13. RADIOTERAPIJA MALIGNIH TUMORA Radioterapija ili radijacijska onkologija je medicinska disciplina koja se bavi lijeenjem malignih tumora jonizirajuim zraenjem. Razvoj radioterapije poinje krajem XIX i poetkom XX stoljea kada su se dogodila neka od najznaajnijih otkria iz oblasti fizike, hemije i biologije kao i napretka u tehnikoj znanosti. Njemaki fiziar Wilhelm Conrad Rntgen 1895 godine otkriva X-zrake, kasnije u njegovu ast nazvane rentgenove zrake, ubrzo pravi prvi snimak kostiju ake i zbog toga se smatra ocem radioloke dijagnostike i radioloke fizike. Vrlo brzo se zapaa da ovo zraenje ima i bioloko dejstvo. Prof. Freund 1897. godine kod svojih pacijenata pomou X-zraka uklanja dlakave mladee, a Sjorgen i Stenden 1899. godine prvi put referiu o uspjenom lijeenju raka koe X-zracima. 1896. godine Henry Becquerel otkriva prirodnu radioaktivnost, a 1889. godine Maria Sklodowska-Curie otkriva radium. Ubrzo se spoznaje da x-zraci, dobijeni u rentgenskoj cijevi, i radioaktivno zraenje koje emituju radioaktivni elemnti, imaju i tetne posljedice po organizam. Bioloki efekti jonizirajuih zraenja Jonizirajue zraenje prolaskom kroz materiju svoju energiju predaju materiji izbaciva- njem elektrona (e )iz orbite atoma. Na taj nain ostatak atoma postaje pozitivno naelektrisani jon. Pozitivno naelektrisani atom i e ine jedan jonski par. Ovaj fenomen interakcije zraenja i materije naziva se jonizacija. Fenomen jonizacije odgovoran je za sve efekte djelovanja zraenja na materiju, ukljuujui i dejsvo na ivu materiju. Oteenja elija zraenjem deavaju se indirektno. Naime zraenje dovodi do jonizacije vodenog medija elije pri emu nastaju slobodni radikali (H+, OH, H2O+, H2O2), koji kao veoma reaktivne supstance stupaju u biohemijske reakcije u eliji i dovode do inaktivacija encima. Rezultat ovih zbivanja

38

su oteenja normalnih elijskih procesa, osobito oteenja na molekulima DNA, kidanje lanaca DNA, poremeaj mitoze i konano smrt elije. Molekula DNK sastoji se od dva niza nukleotida meusobno povezanih poprenim vezama nastalim izmeu komplementarnih baza: adenin-timin, citozin-guanin. DNA je najznaajnija meta radioterapije (oteenja unakrsnih veza DNA i proteina, baza, jednostruki i dvostruki prekidi, inaktivacija encima za popravku teta na DNA: polimeraza, ligaza i dr.). Osjetljivost tkiva na zraenje Primjena zraenja u lijeenju malignih tumora temelji se na morfolokim i fiziolokim razlikama izmeu maligne i elije normalnog tkiva. Tumorske elije karakteriu: Atipija i pleomorfizam (genetski pleomorfizam, drugaija struktura hromozoma) Nedostatak pravilne proliferacije, stalni rast i poveanje broja stanica-uveanje tumorske mase, migracija stanica preko prepreka, metastaziranje. Insuficijentnost mehanizama reparacije teta na DNA uzrokovanih zraenjem, razlike u sposobnosti i brzini oporavka u odnosu na normalna tkiva. Meutim, nisu ni sva naa normalna, zdrava tkiva jednako osjetljiva na zraenje. Sva tkiva u rastu i razvoju su jako osjetljiva. Od tkiva odraslih, najosjetljivije su matine elije hematopoetskih tkiva (kotana sr) i matine elije germinalnog epitela ovarija i testisa, potom ono soivo, epitel koe, sluznica zankog crijeva. tete izazvane zraenjem na ovim tkivima mogu se uoiti ili u toku zraenja ili ubrzo nakon toga. Visokodiferencirana i funkcionalna tkiva parenhimnih organa, tkivo zrele kosti i hrskavice su manje osjetljiva, a tete na njima se uoavaju obino nakon nekoliko mjeseci, ponekad i godina. Osjetljivost tumora na zraenje - radiosenzitivnost Osjetljivost tumora na zraenje zavisi od nekoliko faktora: osjetljivosti tkiva iz kojeg se tumor razvio, stepena diferenciranosti njegovih stanica (slabije diferencirani, anaplastini su osjetljiviji), veliine tumora, prokrvljenosti tj snabdjevenosti kiseonikom (nekrotini, hipoksini tumori su slabije osjetljivi). Prema tome, tumori se dijele na 1.osjetljive , i 2. Ogranieno osjetljive. Ne postoje rezistentni tumori, a niti rezistentna normalna tkiva, svako se moe unititi ako se izloi dovoljno visokoj dozi zraenja. Na sljedeoj tablici prikazana je osjetljivost tumora na zraenje (nije potrebno pamtiti doze): 1. Osjetljivi Vrsta tumora Doza .. Limfocit.limfom,Leukem.infiltr. 25-30 Gy ... Germinal.tm testisa i ovar. 30-45 Gy . Wilms I Neuroblastoma 30-40Gy Hodgkins,Non-Hogk.Ly 40-50 Gy . Retinobl,Ewing tm, 39

Medulloblastom

50-60Gy

2. Ogranieno osjetljivi .. Ca koe, usne, jezika, PNS, larinksa,farinka Ca cerviksa ut.,vagine, anusa, dojke Metastaze u limfon. 50-65 Gy . Rak mokr.beike,plua,endometr, Larynxa, Cervixa ut, Dojke, Plua 60-75Gy . Gliomi CNS, Sarkomi mehkih tkiva, hrskavice, kosti Adenokarcinom eluca, Ca jetre, unih puteva, pankreasa 60-80Gy> Izljeivost tumora zraenjem (radiokurabilnost) Osjetljivost tumora (radiosenzitivnost) ne znai uvijek i izljeivost tumora. Nime, neki tumori koji su jako osjetljivi, istovremeno imaju veliki metastatski potencijal, pa se ne mogu lijeiti samo zraenjem (na pr. mikrocelularni karcinom plua). Drugi pak su iz reda sistemskih malignih bolesti (na pr maligni limfomi) pa se lijee najpre kemoterapijom, a ostaci tumora zraenjem. Na sljedeoj tablici prikazani je pregled rezultata ijeenja zraenjem kod nekih tumora Rezultati radioterapije Lokacija Larynx Oralna duplja Jezik Cervix Stadij Prosjeno5-god. preivljenje(%) . .. T1/2 T3/4 T1/2 T3/4 I II III T1/2 T3 T2 T3 I/II II 90 50 80 25 85 65 25 85 70 45 25 80 90

Prostata Mokrana beika Hodgkin s limfom Seminoma

40

High-grade glyoma

0-5

Radioterapija kao jedini modalitet je kurativna kod ranih stadija sljedeih tumora Glave i vrata Ginekolokih tumora (posebno karcinoma cerviksa) Ranog Hodgkin s i non-Hodgkin s lymphoma Seminoma testisa (sa retroperitonealnim metastazama) Ranog karcinoma prostate Lokalno invazivnog karcinoma mokrane beike Karcinoma koe Lokalniziranog karcinoma plua Medulloblastoma i Ependymoma Karcinoma titne lijezde

Konkomitantna kemoterapija sa radioterapijom poboljava ishod radioterapije kod: Uznapredovalog kancera glave i vrata Karcinoma cerviksa uteri Karcinoma rektuma i analnog kancera Kada se provodi sa kurativnim ciljem, zraenje se obino frakcionira, tj planirana doza se podijeli u vie pojedinanih, dnevnih doza, tako da radioterapijski tretman obino traje 5-6 sedmica. Ako se pacijent zrai u palijativne svrhe, doze zraenja su manje podijeljene u nekoliko, obino 1-5 pojedinanih frakcija. Tehnike zraenja Postoje dvije osnovne grupe tehnika zraenja: teleterapija i brahiterapija. U teleterapiji provodi se eksternalno zraenje, tj izvor zraenja je udaljen od povrine tijela, obino 80-100 cm. Ova tehnika se provodi za zraenje tumora kako na povrini, tako i svim lokacijama unutar tijela. Brahiterapija je tehnika kod koje se izvori sainjeni od male koliine radioaktivnih izotopa dovode u bliski kontakt sa volumenom koji se zrai. Ovi izvori se unose pomou specijalnih aplikatora ili sondi u uplje organe ili pomou igala u solidne. Ova tehnika je izuzetno pogodna za lijeenje karcinoma grlia materice, vagine, rektuma, jednjaka, prostate, dojke, tumora vrata itd. Izvori zraenja Kao izvori zraenja koriste se elektrini ureaji linearni akceleratori, koji emituju dvije vrste zraenja: elektrone (korpuskularno zraenje) i fotone (X-zraci , tj elektromagnetni talasi). Zbog visoke energije, ova zraenja imaju veliku prodornost i pogodna su za lijeenje tumora duboko lociranih unutar tijela. Drugu vrstu izvora pretstavljaju ureaji sa radioaktivnim izotopima koji kod svoje spontane dezintegracije emituju gama zraenja. U teleterapiji koristi se Co-60. U brahiterapiji ranije se koristio radium ( Ra-226), sada izbaen radi slabe mogunosti zatite osoblja, a danas najee Ir-92, Cs-137, Co-60.

41

Vrijeme poluraspada (poluivot) To je ono vrijeme za koje se polovina atoma nekog radioaktivnog elementa dezintegrira I nije vie radioaktivna. Vrijeme poluraspada je karakteristika samog radioaktivnog elementa I nije promjenljivo. Kada se radioaktivni izotopi koriste u dijagnostici, biraju se oni koji imaju krae vrijeme poluraspada I niu energiju gama zraenja. Za radioterapiju se koriste elementi koji imaju vee energije gama zraenja, a ekonominiji su oni sa duljim poluivotom. Tablica nekih radioaktivnih elemenata

RADIOIZ
Planiranje zraenja- Priprema za zraenje Planiranje zraenja pretstavlja itav niz sloenih postupaka koje provodi radijacijski onkolog, medicinski fiziar, radijacijski tehnolog. Radijacijski onkolog na temelju medicinske dokumentacije , posebno izvjetaja radiolokih pretraga, kod operiranih hirurkog izvjetaja, te patologa, odreuje volumen koji je meta zraenja-ciljni volumen. Potom pozicionira njegov poloaj koristei radioterapijski simulator ili CT-simulator. Potom se odreuju karakteristike zranih snopova kako bi se doza zraenja homogeno rasporedila u ciljnom volumenu. Pri tome se strogo vodi rauna o posebno osjetljivim tkivima susjednih organa nazvanim stoga rizini organi (organs at risk). Postoje strogo odreeni parametri volumena i limit doze zraenja za svaki pojedini rizini organ. Stoga je planiranje zraenja najkomplekniji dio u procesu radioterapije. Zahvaljujui razvoju Kompjuterskih tehnika, planiranje zraenja je usavreno, tako da se pomou specijalnih programa u sistemu za planiranje zraenja (Treatment Planning System-TPS), moe odabrati najpovoljniji plan za svakog pojedinog pacijenta. Tokom svih pojedinanih seansi zraenja pacijent svi uslovi zraenja moraju biti identini kao kod zavrenog planiranja i to je potrebno zabiljeiti specijalnim snimcima (portal snimci) Pacijente tokom zraenja svakodnevno prati radijacijski tehnolog koji izvodi zraenje i odmah saopava onkologu nus pojave ako ih ima.

Elemenat Fosfor

42

Po zavrenom zraenju pacijente prati radijacijski onkolog periodinim pregledima jer recidivi bolesti i posljedice zraenja kao to smo naveli mogu da se jave i godinama nakon terapije.

14. H E M O T E R A P I J A

MALIGNIH

TUMORA citotoksinih i citocidnih

Hemoterapija je uporeba antikancerskih medikamenata u lijeenju malignih tumora.

Naziv hemoterapija (chemotherpy) potie od Paula Ehrlich-a s poetka dvadesetog stoljea, kada je oznaavao lijeenje zaraznih bolesti hemijskim srestvima. Razvoj savremenih hemoterapijskih agenasa poeo je u programu proizvodnje bojnih otrova krajem Drugog svjetskog rata. Uoena sposobnost gasa nitrogen mustard, koji je snaan alkilirajui agens da izazove oteenje limfocita i supresiju kotane sri, pobudila je tada veliki kliniki interes. Ozbiljan razvoj hemoterapije poinje koritenjem antagonisata folne kiseline u lijeenju limfoblastne leukemije djece. ezdesetih godina poinje upotreba hemoterapijskih agenasa u lijeenju solidnih tumora. Danas je homoterapija, uz hirurgiju i radioterapiju, jedan od osnovnih vidova onkoloke terapije. Njena primjena se zasniva na injenici da se mnogi maligni tumori mogu smatrati sistemskom boleu. ak 70% onkolokih pacijenata dobiju metastaze u nekoj fazi bolesti. Hirurgija i radioterapija imaju lokalno i lokoregionalno djelovanje. Hemoterapiski agensi ispoljavaju efekat na elije cijelog organizma. Stoga je cilj njihovog davanja esto, iako ne iskljuivo, unitenje makro i mikro metastaza. Danas su na raspolaganju brojni citostatici, koji se obino klasificirju prema mehanizmu, vremenu i mjestu djelovanja, hemijskom sastavu, porijeklu. Zajedniki im je cilj da izazovu potencijalno letalna oteenja tumorske elije, najee direktnim ili inidirektnim djelovanjem na DNK. Mehanizam djelovanja razliitih antikancerskih lijekova je inhibicija celularne ili enzimske funkcije. Nije potpuno razjanjeno kako ta inhibicija dovodi dio smrti elije, tj. citotoksinog efekta. U odnosu na porijeklo, hemijski sastav i nain djelovanja citostici se svrstati u nekoliko grupa: 1. Alkilirajui agensi: nitrogen mustard , cyclophosphamide (Endoxan), Cisplatin, ifosfamide, carboplatin 2. Antimetabolici : 5-FU, methotrexat, gemcitabin 3. Biljni alkaloidi: vinca alcaloidi (vinblastine, vincristine, vindesine), etoposide, taxol, taxotere 4. Antibiotici : bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, mitxantron, epirubicin, idarubicin, mitomycin 5. Enzimi i drugi agensi: procarbazin, dakarbazin, mitoksantron 43

Efikasnost hemoterapije je najvea kod tumora mikroskopske veliine. Kod njih je frakcija rasta je najbrojnija, a dio unitenih elija odreenom dozom citostika je vei nego u kasnijoj fazi razvoja bolesti. Pored toga je manja vjerovatnoa postojanja rezistentnih klonova. Kod uznapredovale bolesti mali dio elija je u proliferativnoj fazi, postoji velika heterogenost elija u odnosu na osjetljivost na citostatike, a veliki poetni broj tumorskih elija uzrokuje i stalno veu frakciju preivljena. To objanjava neuspjeh hemoterapije kod velikih tumorskih masa i daje korisne informacije o potrebi davanja hemoterapije pacijentima sa malim tumorskim volumenom. Drugi faktori koji in vivo mogu hemoterapijskih agenasa mogu biti: da utiu na antitumoski efekat

Razvijanje rezistencije na lijek Postizanje kumulativne toksinost na lijek kod to onemugaava njegovu dalju primjenu Prisustvo tumora u regionima neodstupnim djelovanju citostika Ekspresija metabolizma organizma koji je nepovoljan za djelovanje lijeka Nepovoljno zdravstveno stanje koje determinira aplikaciju lijeka Promjene u brzini rasta tumora Drugi nepoznati i neidentifikovani inioci

Rezistencija je neosjetljivost tumorskih elija na citotoksino i citocidalno djelovanje hemoterapijskih agenasa. Ona je est uzrok neuspjeha terapije. Rezistencija na antikancerski lijek moe biti primarna, postojea u datom tumoru, ili steena u tokom njegovog rasta i napredovanja. Tumori mogu ispoljavati rezistenciju na jedan, ili istovremeno na vie citostika (tz. multi drag resistece- MDR). Normalna tkiva nikada ne razvijaju rezistenciju na citostatike. Hemoterapijski agensi ne djeluju selektivno na maligne tumore. Oni gotovo bez izuzetka, u veoj ili manjoj mjeri, oteuju i druge elije. Zbog toga su tokom citoterapije neizbjena i oteenja normalnih tkiva. Na djelovanje citostatika su posebno osjetljive strukture koje sadre veliki broj elija u diobi, kao to je kotana sr, bazalne elije koe i sluznica. Osnovi princip primjene citoterapije je da se naredni ciklus daje kada se poprave oteenja zdravih tkiva izazvana prethodnim ciklusom. Za to je potrebno 2 do 3 sedmice, te je uobiajeni interval izmeu terapijskih ciklusa 3 do 4 sedmice.

44

Cilj hemoterapije je davanje takve doze citostatika koja e biti aktivna u unitenju tumora, a da efekti na organizam budu reverzibilni i tolerabilni. Za veinu citostatika vrlo je uska granica izmeu doze koja daje znaajne toksine efekte i one kojom se postiu znaajni rezultati u unitenju tumora. irina te granice se naziva terapijski indeks. On odraava interakciju organizma, tumora i lijeka i nije fiksan za odreeni preparat. Terapijski indeks u hemoterapiji je najui u cjelokupnoj medicini. Hemoterapija se smije davati samo u visoko specijaliziranim institucijama sa iskustvom iz te oblasti i mogunou adekvatne njege i suportivne terapije. Veina citostika moe biti veoma tetna i po osoblje koje ih aplicira, ukoliko su primjena, priprema i rukovanje neadekvatno. Sa rijetkim izuzecima, kao to je horiokarcinom ili Burkittov limfom, primjena samo jednog citostatika u standardnim dozama ne moe lijeiti karcinom. Istovremeno davanje vie citostatska, tz. kombinovana ili polihemoterapija, danas se primijenjuje u tretmanu najveeg broja malignih tumora. Razlog za koritenje vie agenasa je njihovo sinergistino i meusobno potencirajue djelovanje i izbjegavanje rezistencije. Principi kombinovane hemoterapije su primjena pojedinano aktivnih, razliito toksinih i optimalno doziranih citostatika. U odabiranju najefikasnije kombinacije citostatika, doze i naina-eme njihovog davanja upotrebljavaju se: Preparati sa razliitim mehanizmom djelovanja Samo lijekovi koji su potencijalno efikasni kada se koriste i sami. Preparati koji daju izvjestan broj kompletnih remisija su bolji od onih koji proizvode samo parcijalne remisije. Ukolio je na raspolaganju vie lijekova, koriste se manje toksini. Citostatici koji se kombinovno koriste ne smiju imati iste toksine efekte. Spektar toksinosti se tako proiruje, ali se izbjegavaju letalni efekti multiplih oteenja istih organskih sistema uzrokovani razliitim preparatima. Lijekovi treba da budu koriteni u svojim optimalnim dozama i emama aplikacije. Interval izmeu terapijskih ciklusa treba da je to krai, ali dovoljan da se omogui potrebno oporavljanje nejsenzibilnijih normalnih struktura organizma, a to je prije svega kotana sr. Hemoterapija je danas vaan segment onkolokog lijeenja. U njenoj praktinoj primjeni potrebno je voditi rauna o optim principima antikancerskog tretmana, tj. tipu tumora, njegovoj uznapredovalosti, optem stanju i starosti pacijenta, raspoloovim medikamentima, uslovima za prevenciju i lijeenje komplikacija. Najee maligne neoplazme se mogu prema svojoj osjetljivosti na hemoterapiju svrstati u tri grupe: one koje su veoma osjetljive i gdje je hemoterapija osnova tretmana, umjereno osjetljive gdje se hemoterapija

45

obino koristi u kombinaciji sa drugim modalitetima lijeenja, te grupu rezistentnu na djelovanje citostatika, kod kojih se ona rijetko koristi. Osjetljivost neoplazmi na hemoterapijske agense Veoma neoplazme osjetljive Umjereno tumori osjetljivi Tumori osjetljicvosti Tumori prostate Tumori bubrega Tumori mozga Sarkomi odraslih Karcinom grlia materice Karcinom tijela materice niske

Leukemije Limfomi Tumori germinativnih elija Sitnoelijski tumor plua Mielom Neuroblastom Wilmsov tumor Embrionalni rabdomiosarkom

Karcinom dojke Kolorektalni karcinom Karcinom mokranog mjehura Tumori ovariija

U lijeenju onkolokih pacijenata hemoterapija se moe primijeniti na nekoliko naina: 1. Kao indukcioni tretman uznapredovalih tumora 2. Kao dodatna metoda lokalnom lijeenju 3. Kao primarni tretman pacijenata sa lokalizovanom boleu 4. Istovremeno davanje sa drugim nainima lijeenja 5. Direktna instilacija u tumor ili direktna perfuzija specifinih regiona tijela Indukcinona terapija je naziv za citoterapiju kao primarni tretman pacijenata sa uznapredovalim karcinomima, kod kojih ne postoji drugi alternativni nain lijeenja. Obino se primijenjuje kombinova hemoterpija. Adjuvantna hemoterapija se zasniva na upotrebi sistemskog tretman nakon to je primarni tumor hirurki odstranjen ili uniten zraenjem. Pri tome se biraju citostatici koji su se pokazali efikasi kod uznapredovalog tumora te vrste. Indikacije za adjuvantnu terpiju se zasnivaju na riziku nastanka recidiva nakon samog lokalnog tretmana i na poznatim prognostikim faktorima. Primarna hemoterapija oznaava upotrebu hemoterpije kao inicijalnog tretmana kod pacijenata sa lokalizivanim karcinomom, za koga postoji i alternativni, ali ne potpuno efikasan nain lijeenja. Upotrebljava se i naziv neoadjuvantna terapija, ali je termin primarna hemioterpija precizniji. Rana primjena citoterpije ima prednosti zbog manje vjerovatnoe

46

postojanja rezistentnih klonova. Data neoadjuvantno, hemoterpija moe dovesti do smanjenja primarne tumorske mase, to moe povoljno uticajati na osnovnii tretman, npr. poveanjem operabilnosti, snienjem tumorske hipoksije, smanjenjem polja zraenja. S druge strane hemoterapeutici treba da djeluju na veu tumorsku masu, nego ako bi bili koriteni nakon operacije ili iradijacije. Pored toga toksinost hemoterapije moe poremetirti ili odgoditi operaciju ili radioterpiju. Istovremena primjena hemoterapije i drugih naina lijeenja, obino zraenja, poiva na sinergizmu i potencirajuem djelovanju, prije svega na efektu radiosenzibilizacije, koji se pripisuje nekim citostaticima. Specijalna upotreba hemoterapije je instilacija u lokalnu cirkulaciju ili tjelesne upljine (intraarterijalna i intrakavitarna hemoterapija). Tako se citostitici apliciraju u cerebrospinalnu tenost u tretmanu leukemija i malignih limfoma. Pored toga mogua je aplikacija u pleuralnu ili peritonealnu upljinu

15. HORMONALNA TERAPIJA MALIGNIH TUMORA

Hormonska ovisnost tumora-hormonalni receptori (HR) Saznanja o hormonskoj ovisnosti nekih tumora postoje odavno. Kada je davne 1890 kotski hirurg Sir Thomas Beatson kod jedne mlade ene sa uznapredovalim rakom dojke otstranio ovarije, primijetio je da se tumor povlai. To se moe smatrati poetkom hormonalne terapije karcinoma. Od tada uraeno je mnogo ovakvih operacija (hirurka kastracija), ali neki su se tumori povlaili, a neki nisu. ta je razlog tome, spoznalo se kada su 60-ih godina XX stoljea otkriveni hormonski receptori, estrogenski (ER) i progesteronski (PgR). Receptori za estroge, androgene i gestagene hormone naeni su u brojnim tumorima kao to su; tumori dojke, prostate, endometrija, ovarija, bubrega, kolona, jetre, melanoma i sarkoma. Meutim, hormonalna terapija je efikassna samo kod onih tumora koji posjeduju znatno prisustvo hormonalnih receptora (overekspresiju). Steroidni hormoni, kao to je estradiol, slobodno prolaze kroz staninu membranu i vezuju se za citoplazmatske peptide ER, inei hormon-receptor komplex. To olakava prelazak receptora u elijsko jezgro i njihovo vezivanje na specifine elemente dezoksiribonukleinske kiseline (DNA). Na ovaj nain dolazi do aktiviranja transkripcije gena, odnosno sinteze DNA i pripreme stanice da se umnoi. Ova interakcija je regulirana proteinima unutar jezgra stanice, ko-aktivatorima i ko-represorima, njih oko 50, ija je zadaa da aktiviraju transkripciju gena. ER su prisutni u normalnom epitelu dojke i drugim tkivima, ali u malim koliinama, a 6080% karcinoma dojke pokazuje overekspresiju ER. Hormonski receptori imaju prediktivan znaaj tj na temelju njihovog prisustva provodi se hormonanalna terapija-sama, ili u kombinaciju sa drugim metodama lijeenja u okvuru 47

multidisciplinarnog tretmana. Takoer, oni imaju i prognostiki znaaj jer tumori bogati hormonskim receptorima imaju dui period bez bolesti i due preivljenje. Hormonalna terapija moe biti: 1. Ablativna tj kada se otstrani funkcija spolne lijezdje (ovarij odn. testis): Ablacija, tj. otstranjenje funkcije ovarija moe se izvesti hirurkim otstranjenjem (hirurka kastracija). Funkcija ovarija moe se ukloniti zraenjem (radioloka kastracija). Takoer, danas se to uglavnom postie sintetskim hormonom (zoladex ili goserelin) a koji ima istu osobinu da se poput prirodnog LHRH (luteinizirajueg hormona rilizing hormon) koji se lui u hipotalamusu, vezuje za receptore hipofize i tako zauzme mjesto prirodnom hormonu i blokira ciklus hormonske osovine hipotalamus hipofiza ovarij. Isto vai za mukarce, odnosno hormonsku osovinu hipotalamus-hipofiza-testis. 2. Kompetitivna tj kada mjesto za estrogeni hormon na receptoru zauzme sintetski hormon slinih osobina, ali koji nema osobine stimulacije transkripcije gena (sinteze DNA) 3. Kada se sprijei produkcija hormona u perifernim tkivima (masna tkiva, miii), inhibicijom encima aromataze. 4. Aditivna: dodavanje hormona sa razliitim uincima: na pr dodatak gestagena smanjuje oslabaanje LH i FSH putem koenja hipofize. Hormonala terapija danas se pouzdano koristi kod karcinoma dojke, prostate, povremeno kod adenokarcinoma endometrija, a ponekad i kod karcinoma ovarija, bubrega, melanoma. Mehanizam povratne sprege produkcije hormona u premenopauzalne ene

Hipotalamus-Hip

Hormoni koji se koriste u hormonalnoj terapiji

Norm alan stim ulus za izluiv anje gona lute inizirajue (LH) horm g ona iz hipof stim ulusom ne uroe ndokrine substance re asing horm ). Na taj na dola le one in z ovarij da lui e stroge horm ne one .
48

Estrogeni Estrogeni su enski spolni hormoni, a odgovorni su za razvoj enskih spolnih osobina i regulaciju njihove fukcije. Glavni izvor produkcije estrogena je ovarij. Ranije su koriteni u

terapiji karcinoma prostate, ali danas su ih, radi mnogih sporednih efekata, potisnuli drugi, efikasniji preparati. Progestini (gestageni) Nain njihovog djelovanja u inhibiciji rasta tumora nije potpuno jasan. Jedan od mehanizama je inhibitorni uinak na hipofizu, smanjenje luenja luteinizirajueg (LH), folikulostimulirajueg (FSH) hormona i tako smanjenjenje sinteze estrogena. Sa druge strane, takoer preko hipofize, smanjenjenje luenja adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i preko njega luenja kortizona u nadbubregu. Postoji jo nekolko puteva djelovanja gestagena. Oni se danas koriste kao trea linija terapije karcinoma dojke, te u suportivnoj terapiji onkolokih bolesnika. Antiestrogeni Danas su to uglavnom sintetski preparati koji imaju svojstva slina estogenima(sposobnost vezivanja za estrogenske receptore), ali ne i ulogu pokretanja procesa transkripcije gena. Zauzimajui mjesto na receptoru, onemoguavaju estrogenu da se vee i tvori kompleks sa receptorom. Na taj nain djeluje tamoxifen , hormonalni preparat koji se kaso prva linija hormonalne terapije raka dojke uspjeno koristi ve 40 godina. Drugi antiestrogen, fulvestrant (Faslodex), vezuje se za ER, bolokira ga i dovodi do degradacije (unitenja) ER i tako onemoguava djelovanje estrogena ili drugih faktora stimulacije sinteze gena tumorske elije. Faslodex se koristi u lijenju uznapredovalog i metastatskog raka dojke. Inhibitori aromataze Koriste se kao antiestrogena terapija raka dojke postmenopauzalnih ena. Naime, u postmenopauzi, poto je glavni izvor estrogena, ovarij prestao sa funkcijom, estrogeni se sintetiziraju u perifernim tkivima, naroito u masnim. Najpre dolazi do sinteze androgena, a ovi se potom, pomou encima aromataze prelaze u estrogene. Ova, manja koliina estrogena postmenopauzalnu enu titi od negativnih efekata postmenopauze: osteoporoze, porasta masnoa u krvi, starenja krvnih sudova itd. Meutim, kod ER pozitivnog karcinoma dojke, i ova manja koliina estrogena je dovoljna da stimulira rast raka. Lijekovi koji inhibiraju encim aromatazu- inhibitori aromataze tree generacije (anastrozol, letrozol, egzemestan) koriste se u prvoj i drugoj liniji lijeenja ranog i metastatskog karcinoma dojke. Androgeni Androgeni su muki spolni hormoni, odgovorni za razvoj mukih spolnih organa i njihovu funkciju. Testosteron je glavni muki hormon, glavninu, oko 95% cirkulirajueg testosterona producira testis, ostatak 5% , adrenalne lijezde. U malim koliinama producira se i kod ena isto kao to se malo estrogena producira i u mukarca. Testosteron je ranije koriten u lijeenju uznapredovalog raka dojke, danas vie ne. Antiandrogeni Antiandrogeni koe sintezu androgena. Obustavljanje luenja androgena moe se postii kastracijom, hirurkom (orhidektomija) ili hemijskom tj pomou sintetskog LHRH (luteinizirajueg hormona rilizing hormon) koji vezujui se na receptore u hipofizi blokira mjesto za djelovanje priridnog LHRH, koji se lui u hipotalamusu i slui da potakne hipofizu na luenje hormona (osovina hipotalamus-hipofiza-testis). Antiandrogeni preparati koji se koriste u uklanjanju djelovanja androgena su steroidni antiandrogeni (ciproteron acetat, megestrol acetat, medroksiprogesteron acetat), te nesteroidni: bikalutamid, flutamid, nilutamid). Njihovo djelovanje se zasniva na principu

49

kompeticije, tj zauzimanja mjesta na receptoru i onemoguavanja da se na njemu veu androgeni hormoni. Hormonalna terapija je manje toksina od citostatske i kao takva prihvatljivija za pacijenta. Sporedni efekti su uglavnom vezani ili za nedostatak hormona (kod ablativne terapije), ili za viak hormona (kod aditivne terapije).

16. I M U N O T E R A P I J A

MALIGNIH

TUMORA

Imunoterapija u onkologiji je primjena agenasa koji podstiu antitumorski odbrambeni mehanizam organizma ili su sastavni dio prirodnog imunog sistema i ispoljvaju antitumorsko dejstvo. Razvoj imunoterapije je potpomognut upoznavanjem osnovnih antikancerskih odbrambenih mehanizama i brzim razvojem biotehnologije, koja omoguava proizvodnju odreenih supstanci u koliinama dovoljnim da utiu na bioloke procese. Promjne imunog statusa ogranizma sa ciljem postizanja antitumorskog efekta mogu biti aktivne i pasivane, te se tako imunoterapija grubo i dijeli. Aktivna imunoterapija podstie specifinu i nespecifinu imunu reakciju organizma protiv tumora. Aktivna imunoterapija se zasniva na primjeni supstanci koje podstiu imuni sistem organizma da zaustavi rast ili eliminie tumor. Aktivna imunoterapija se moe podijeliti na specifinu i nespecifinu. Aktivna specifina imunoterapija u onkologiji obuhvata vakcine tumorskim elijama ili njihovim dijelovima. Nespecifina aktivna imunoterapija je primjena modulatora bioreakcija, tj. faktora koji na nespecifian nain podstiu antitumorsku imunu reakciju (BCG, ekstrakti bakterija, ekstrakti tumusa, induktori interferona, neki virusi i hemikalije). To je podsticanje imunog odgovora organizma protiv tumora nespecifinim stimulusima, tz. biolokim modifikatorima. Svaki agens koji podstie odbrambenu reakciju organizma protiv tumora moe se smatrati biolokim modifikatorom. Pasivna imunoterapija je primjena odreenih komponenti imunog sistema, bilo specifinih- antitijela, bilo nespecifinih, bioloki aktivnih supstancicitokina (IL-2, interferonom) ili elija- tumor adoptivna imunoterapija (TIl, LAK i drugih). Pasivna imunoterapija, koja se danas obino naziva adoptivna imunoterapija, je primjena komponenti imunog sistema koji su inae prisutni u organizmu u odreenim uslovima. To su najee monoklonalna antitijela, citokini i citotoksine elije. Pored aktuivne i pasivne imunoterapije, imuni sistem moe biti koriten da se na indirektan nain utie na antitumorski odgovor, kao to je inhibicija esencijalnih GF i angiogenetskih faktora. TERAPIJA USMJERENIM (PAMETNIM) LIJEKOVIMA TARGETED THERAPIES

50

Karcinom je mnogo kompleksniji fenomen nego to se inicijalno smatralo. Karcinom pretstavlja krajnju taku multistepenog procesa koji obuhvata karcinomske gene i stimulativne i inhibitorne signale koji nastaju ili su kontrolisani produktima kancerskih gena. Karcinogeneza, onako kako se danas shvata obuhvata nekoliko kumulativnih genskih promjena koje u u nekoj instanci mogu rezultirati malignim fenotipom. Karcinom je bolest regulatornih puteva elije U svakom trenutku brojne poruke teku od membrane do nukleusa. Ovi signali su ireverzibilno promijenjeni kod maligne elije

EMA
CILJANE TERAPIJE blokiraju pogrene funkcije ili iznalaze alternativne, komplementarne signalne puteve. Pri tome je vano znati ne samo kljune faktore u svakoj emi i kako je svaka ema organizovana. Terapija moe biti usmjerena ne samo na same tumorske elije, nego i na njihovu okolinu, angiogenezu npr, invazivnost tkiva, metastaziranje. Ciljanom terapijom djelujemo da bi inhibirali maligno ponaanje elije, kao to je inhibicija angiogeneze, elijskog rasta, ili metastskog procesa. Drugi nain je eradicirati maligni klon indukcijom apoptoze ili stimulacijom destrukcije tumra preko imunog sistema . Neki od lijekova koji spadaju u grupu ciljanih ili pametnih su: GLIVEC (imatinib mesilate)- oralni selektivni inhibitor Abl protein kinaza. Blokira proliferaciju i inducira apoptozu kod Bcr-Abl expressing leukeminih elija.

51

Cell

HERCEPTIN (transtuzumab)- humanizirano monoklonalno antitijelo protiv receptora-2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2) TARCEVA (erlotinib) oralni mali mokekul koji inhibira tirozin kinaza aktivnost EGFR (HER1/EGFR). AVASTIN (Bevazicizumab)- monoklonalno antitijelo protiv proangiogenetske molekule vaskularnog endotelialnog faktora rasta (VEGF)

GLIVEC (imatinib mesilate) Oralni selektivni inhibitor Abl protein kinaza. Blokira proliferaciju i inducira apoptozu kod Bcr-Abl expressing leukeminih elija. On odraba ciljnu molekulu (Abl tirozin kinazu) u inkativnoj formi. HERCEPTIN (transtuzumab). Humanizirano monoklonalno antitijelo protiv receptora-2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2) TARCEVA (erlotinib) Oralni mali mokekul koji inhibira tirozin kinaza aktivnost EGFR (HER1/EGFR). Aktivacija ovog receptora pokree kaskadu koja promovira 52

A Her

proliferaciju tumorskih elija i ima va#nu ulogu u rastu i pre#ivljenju mnogih tipova tumora. AVASTIN (Bevazicizumab) Monoklonalno antitijelo protiv pro-angiogenetske molekule vaskularnog endotelialnog faktora rasta (VEGF)

17. K O M P L I K A C I J E E

ANTITUMORSKE

TERAPIJ

Operativni zahvati u onkologiji su radi svoje obimnosti i stanja bolesnika esto praeni akutnim i odloenim komplikacijama. Hemoterapija, iradijacija, pa i hormoni i biloki agensi, nemaju selektivno djelovanje, nego oteuju ne samo tumorsko tkivo, nego i normalne strukture organizma. Izvjesne osobine maligno transformisane elije ine je osjetljivijom na dejstvo onkoloke terapije nego to je to normalna elija. Zahvaljujui tome je mogua terapijska primjena agenasa kojom se unitavaju maligna tkiva, uz oteenje normalnih u granicama koje se smatraju tolerabilnim i prihvatljivom. Odnos izmeu doze antitumoskog agensa potrebnog za unitenje tumora prema dozi koja unitava zdrave elije naziva se terapijski indeks. U veini sluajeva razlika u dozi je veoma mala. Nain primjene antitumorske terapije moe u izvjesnoj mjeri uticati na poveanje terapijskog indeksa. Onkoloka terapija je vezana sa relativno visokom stopom toksinih efekata i komplikacija. Neke nastaju u toku ili neposredno nakon tretmana i nazivaju se akutnim. Odloene ili hronine posljedice i komplikacije nastaju nakon kraeg ili dueg vremenskog intervala po zavretku lijeenja. Komplikacije se dijele organima i organski sistemima na sisteme koje zahvataju. U odnosu na intenzitet mogu razvrstati na lake, srednje i teke, odnosno numeriki gradirati prema internacionalnuo usvojenim kriterijima. MUNINA I POVRAANJE Munina i povraanje su este popratne pojave antikancerskog lijeenja. Najei uzrtok munine i povraanja kod onkolokih pacijenata je hemoterapija i zraenje podruja gastrointestinalnog trakta, jetre i mozga. Drugi mogui uzroci su metaboliki poremeaji, kao to je hiperkalcemija, dehidratacija. Prema sadanjem saznanju, akutno povraanje tokom hemoterapije nasataje oslobaanjem neurotransmitera (serotonin, histamin -H1 i H2, 53

dopamine, acetilholin) iz elija koje su osjetljive na prisustvo toksina u krvi i likvoru, a locirane su u produenoj modini i intestinalnoj mukozi (enterohromafine elije). Neurotransmiteri djeluju na odreene periferne receptore i i centralne neuroreceptore u i tako iniciraju stimuluse koji koreliraju prema centru za povraanje. Primjena hemoterapijskih agenasa esto dovodi do munine i povraanja. U odnosu na uestalost i intenzitet njihovog pojavljivanja, citostatici se dijele na tri grupe: visoko, srednje i nisko emetogene. Postoje individualne razlike u sklonosti ka nastajanju povraanja uzrokovanog hemoterapijom. Kod starijih je rjee, za razliku od pacijenata mlaih od 30 godina, kod kojih se ono javlja u treini sluajeva. Alkoholiari su manje osjetljivi na emetiki efekat hemoterapije. Prema vremenu nastajanja, hemoterpijom izazvano povraanje se dijeli na: 1. Akutno, koje nastaje u toku davanja ili u toku 24 sata na kon davanja hemoterapije 2. Odloena munina i povraanje, koje nastaje nakon tog roka, i koje obino nije tako ozbiljno kao akuto povraanje. 3. Anticipatorno povraanje i munina nastaju prije poetka davanja hemoterapije. Povraanje izazvano hemoterapijom ima veliki kliniki znaaj. Zbog toga se preporuuje medikamentozna prevencija i lijeenje povraanja koje je izazvano antitumorskim tretmanom. Savremenim srestvima moe se postii kompletna zatita kod 60% pacijenata koji primaju hemoterapiju. Osnova antiemetike terapije je neurohemijska kontrola munine i povraanja primjenom antiemetika. Oni djeluju tako to blokiraju receptore za neurotransmitere, inhibirajui stimulaciju perifernih nerava i CTZ a moda i centra za povraanje. Zraenje gastrointestinalnog trakta i mozga ima najvei ematogeni potencijal u radioterapiji. Zraenjem uzrokovano povraanje je obino akutno i prolazno, a intenzitet zavisi od doze i volumena zraenja. Pojavljuje se pola do nekoliko sati nakon nakon zraenja. Postoji takoe i kumulativni efekat zraenja probavnog trakta u izazivanju povraanja. RADIACIONI ENTERITIS To je funkcionalni poremeaj tankog i debelog crijeva koji se pojavljuje tokom i nakon zraenja abdomena, pelvisa i rektuma. Crijeva su veoma osjetljiva na zraenje i promjene se javljaju ve nakon 10 Gy. Manifestuje se muninom, povraanjem, abdominalnim bolovima, tenezmima, vodenastim stolicama. Integritet zraenjem oteene sluznice se uspostavlja 2-3 sedmice nakon zraenja. Poto su terapijske doze vie, gotovo svi pacijenti zraeni u ovom podruju pokazuju izvjesne znake eneritisa. Uestalost i ozbiljnost enteritisa zavise od doze, naina

54

frakcioniranja, zraenog individualne osjetljivosti.

volimena,

konkomitetntne

hemoterapije,

Ako se enteritis javi tokom ili neposredno nakon zraenja enteritis se smatra akutnim. Diareja remeti digestivnu i apsorpcionu funkciju probavnog trakta i rezultira malapsorpcijom. Simptomi proktitisa su bol, rektalno krvarenje, nelagodnost. Terapija se sastoji u davanju antidiareinih medikamenata, rehidrataciji, izbjegavanju mlijenih proizvoda, masne, zainjene hrane i vlaknima bogatih namirnica. Hronini enteritis se javlja mjesecima ili godinama nakon zraenja i biljei se kod 5-15% pacijenata. Manifestuje abdominalnim kolikama, krvavim stolicama, tenezmima, gubitkom teine, nauzejom, povraanjem, steatorejom. Rjea je opstipacija, pojava fistula i perforacija. Radioloki i klinii je potrebno iskljuiti recidiv tumora. Tretman je slian kao i kod akutnog eneteritisa. Manje od 2% pacijenta zahtijeva hirurku intervenciju.

OTEENJE KOTANE SRI Oteenje kotane sri je esta komplikacija hemoterapije i radioterapije. Veina citstatika data u standardnim dozama dovodi do reverzibing oteenja. Iradijacija terapijskim dozama trajno oteuje hematopoetsko tkivo u ozraenoj kosti. Uslijed djelovanja antitumorskih agenasa dolazi do oteenja matinih hematopoetskih elija i neadekvatne proliferativne repopulacije koja se manifestuje kao odreeni hematoloki poremeaj. Kao posljedica antikancerske terapije nastaje anemija, trombocitopenija i/ili leukopenija, odnosno granulocitopenija. Anemija Anemija je snienje koncentracije hemoglobina i mase cirkuiuih eritorocita. U laboratorijskim nalazima se uoava snienje Hb, HTC, i broja eritrocita. Prema standardima WHO anemija postoji ako je nivo Hb manji od 13g/dl kod mukaraca i 12g/dl kod ena. Mnogi onkoloki pacijenti imaju tz. anemiju hroninih bolesti sa nivom hemoglobina od 10-11 g/dl, koja se dobro podnosi, te davanje perifernih crvenih krvnih zrnaca obino nije potrebno. Citostatska terapija takoe moe doprinijeti nastanku anemije. Kod pacijenta sa simptomima (lako zamaranje, glavobolje, gubitak koncentracije), kao i kada je Hb manji od 7g/dl, potrebne su transfuzije krvi. Pacijenta sa bolestima srca transfuzije mogu biti potrebne i kod viih vrijednosti hemoglobina. Granulocitopenija

55

Granulocitopenija je najei neeljeni i ozbiljan efekat oteenja kotane sri izazvan hemoterapijom. Obino nastaje 10 do 14 dana nakon davanja terapije i traje 3 do 5 dana, iako postoje individualne varijacije i varijacije u odnosu na upotrijebljeni citostik. Iradijacija, posebno kostiju karlice i kimenog stuba takoe moe dovesti do granulocitopenije. Uslijed granulopenije povean je rizik nastanka infekcije, koji zavisi od stepena i trajanja leukopenije. Rizik infekcije je neto nii kod pacijenata koji nisu hospitalizirani, ako se maligna bolest dobro kontrolie, te ako istovremeno nemaju druga ozbiljna oboljenja. Hematopoetski faktori rasta su se pokazali korisnim u prevenciji i lijeenju hemoterapijom izazvanog oteenja kotane sri, jer se smanjuje uestalost, trajanje i ozbiljnost neutropeninih kriza. Pacijenti sa smanjenim brojem neutrofila u cirkulaciji, to je obino posljedica antikancerskog tretmana imaju povean rizik nastanka bakterijskih i virusnih infekcija, koji je posebno veliki ako je broj neutrofila manji od 1000. Ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 septine epizode se biljee kod 70% pacijenata. este su diseminirane gljivine infekcije. Smrtnost varira od 30%-70%, zavisno od stepena i trajanja neutropenije. Poetni znaci infekcije neutropeninih pacijenata su obino lokalni (guobolja, disfagija, kaalj, peenje pri mokrenju), ili opti u vidu slabosti, anoreksije. Inflamatorna reakcija onkolokih bolesnika je esto neadekvatna, tako da simptomi infekcije ne moraju biti jasno izraeni. Jedini znak moe biti povienje tjelesne temperature. Temperatura iznad 38 stepeni C kod neutropeninnih pacijenata smatra se sistemskom infekcijom i tretira kao septino stanje. Neophodno je utvrivanje mjesta infekcije i izlovanje uzronika obuhvata kliniki pregled, laboratorijske pretrge, urinokultiure, briseve grla i drugih regija, sutum, RTG plua. Kliniki i mikrobioloki, infekcija moe biti dokazana kod 30%-60% sluajeva. U lijeenju infekcija kod neutroipeninih pacijenata je od velike vanosti to prije zapoinjanje antibiotske terapije irokog spektra, empirijski, ne ekajui rezultate mikrobiolokih ispitivanja, prema kojima se antibiotska terapija naknadno moe korigovati. Trombocitopenija Zraenje i lijekovi koji izazivaju oteenje kotane sri, mogu dovesti i do trombocitopenije. Deficit nastaje zbog neadekvatne produkcije trombocita, ali su mogui i brojni drugi uzroci. Posljedice i naini lijeenja trombocitopenije zavise od njenog stepena i postojeeg stanja pacijenta.

56

Blaga i umjerena trombocitopenija se dobro podnosi i u odsustvu krvarenja ne zahtijeva transfuzije. Ukoliko pacijent krvari, a broj trombocita prelazi 50 000, transfuzije takoe nisu potrebne.

KARDIOTOKSINOST Kardijalne nenormalnosti mogu tretmana. nastati kao rezultat antikancerskog

Radioterapija predjela srca moe dovesti do koronarnog oteenja, koja se manifestuju kao promjene na EKG, pozna kardiovaskularna bolest, perikarditis sa ili bez izliva. Perikarditis se moe razviti tokom prve godine nakon iradijacije ili godinama nakon toga. Efuzije mogu dovesti do tamponade koja zahtijeva periardiocentezu. Pored toga se moe razviti konstrikcioni perikarditis, radi ega takoe moe biti potrebna perikardiocenteza. Nije sa sigurnou dokazano da zraenje dovodi znatnog povienja rizika nastanka ishemine bolsti srca. Incidenca kardijalnih komplikacija radioterapijeje ovisna o dozi rijetko nastaje kod zraenja dozom manjom od 30 Gy. Uestalost komplikacija jako ovisi i od volumena zraenja, to namee potrebu maksimalne zatite srca prilikom zraenja grudnog koa. Hemoterapija takoe moe dovesti do oteenja srca. Pojedine vrste citostatika pokazuju znaajnu kardiotoksinost, kao to je doxorubicin, o emu je potrebno voditi rauna prilikom primjene hemoterapije. Prije davanja tih preparata potrebno je ispitivanje srane funkcije, prije svega ejekcione frakcije. Ukoliko je ona nenormalna, treba primijeniti alternativni protokol bez kardiotoksinih preparata.

PLUNA TOKSINOST Pulmonalna toksinost citostatske terapije se najee javlja kod imunodeficientnih pacijenata, tj. ukoliko postoji poremeaj stvaranja antitijela, defektan celularni imunitet, poremeaj funkcije granulocita. Hemoterapija moe biti praena plunim toksicitetom posebno kod primjene bleomycina, MTX i cyclophosphamida. Patogeneza nije pozanta, ali se pretpostavlja da je posljedica direktnog toksinog djelovanja citstaika na plune strukture. Rizik nastajanja raste ukoliko se kod istog pacijenta primijenjuje i iradijacija, ili terapija kiseonikom. Najee manifestacija plune toksinosti su dispneja i kaalj praeni povienom temperaturom. Uoavaju se promjene u krvnoj slici (eozinofilija 10%-20%) i radioloke promjene. Tretman se sastoji u prekidu citoterapije i davanju kortikosteroida. Bolest ima dobru prognozu. Druga forma hemoterpijske pulmonalne toksinosti je hronini pneumonitis i fibroza. Manifestuje se progresivnom dispnejom i kaljem. 57

Na RTG snimku se uoavaju intersticijalne ili alveolo-intersticijalne promjene. Tretman se sastoji u prekidu hemoterapije i davanju kortizona. Pluni edem je trea forma toksine reakcije, koja je najee uzrokovana metotrexathom i cyclophosphamidom. Simptomi su slini onima kod poputanje srca. Pretpostavlja se da nastaje uslijed poveane kapilarne propustljivosti. Radioterapija takoe moe biti praena plunom toksinou. Plua su izrazito radiosenzibilan organ. Nakon zraenja plua, radioloki uoljive promjene na respiratornom sistemu se viaju u 40% pacijenata, a simptome ima svega 5% do 15%. Na uestalost i ozbiljnost promjena utiu veliina polja, doza zraenja i nain frakcioniranja. Istovremeno davanje nekih citostika, kao to je bleomycin, mitomycin i busulfan poveava opasnost nastajanja plunih komplikacija. Akutne promjene se manifestuju tz. radiacionim pneumonitisom, a hronine fibrozom ozraenog dijela plua. Klinike manifestacije zavise od obima zahvaenog plunog parenhima. Radioloki se uoava zasjenjenje, koje je kod hroninih fibroznih promjena otro ogranieno na ozraeni dio plua. Tretman radiacionog pneumonitisa se sastoji u davanju kortikosteroida. Ve razvijena fibroza plua ne reaguje na kortizonsku terapiju. Jedina efikasna preventivna mjera je maksimalno mogua zatita plunog parenhima prilikom zraenja struktura grudnog koa.

NEFROTOKSINOST Antitumorski tretman, hemo i radioterapija, mogu dovesti do znaajnog oteenja urinarnog sistema. Cisplatin je citostik koji ima najveu nefrotoksinost, to odreuje dozu i nain njegove primjene. Najea forma renalne toksinosti cisplatina je nekroza renalnih tubula. Carboplatin je analog cisplatina, koji ima znatno manju nefrotoksinost. Nefrotpksini efekat ispoljavaju i carmustine i lomustine (nitrozourea), streptozotocin, metothrexrte, mitramycin,. Neki bioloki agensi, kao to je interleukin-2 i interferon takoe mogu izavati oteenje bubrega. Neki citostatici, kao to je cyclophosphamid i ifosfamid mogu izazvati oteenje mokranog mjehura, koje se nekad manifestuje veoma ozbiljnim hemoraginim cistitisom. Zato je kod njihove primjene potrebno davanje i uroprotektora. Zraenje bubrega frakcioniranom dozom od 20-30 Gy moe rezultirati oteenjem bubrega, koje se javlja u nekoliko formi:

58

Akutni radiacioni nefritis, koji nastaje 6-12 mjeseci nakon iradijacije. Manifestuje se hipertenzijom, retencijom soli, edemima, proteinurijom, mikroskopskom hematurijom, anemijom, azotemijom. Moe progredirati u hroninu formi i dovesti do renalne insuficiencije. Hronini radiacioni nefritis nastaje nekoliko godina nakon zraenja, ili se prelaskom akutne u hroninu formu. Hipertenzija Izolovana proteinurija Nije jasno da li je radiacioni nefritis posljedica oteenja renalnih vaskularnih struktura ili samih tubula. Patohistoloki se promjene manifestuju kao hronini intersticijalni nefritis i glomerularna skleroza. Sitni krvni sudovi, arteriole i i arterije pokazuju kolageno zadebljenje intime. nastaje i fibrinoidna nekroza malih renalnih arterija. Ne postoji specifian tretman za radiacioni nefritis. Najvanije je izbjegavati zraenje bubrega dozom veom od 20 Gy. Volumen ozraenog bubrenog tkiva je takoe vaan faktor. Obino se dobro podnosi izlaganje manje od polovine bubrega i viim dozama zranenja. Unilateralni radiacioni nefritis sa malignom hipertenzijom se moe tretirati nefrektomijom.

DERMATOLOKA TOKSINOST Antikancerska terapija moe proizvesti lokalnu i sistemsku dermatoloku toksuinost. Zraenje takoe dovodi do oteenja koe i sluznica u ozraenoj regiji. Akutne promjene se manifestuju radiacionim dermatitisom, odnosno mukozitisom. U odnosu na intenzitet, dijele na nekoliko gradusa, od hiperemije, kao najblae, do nekroze tkiva, kao najtee posljedice zraenja. Simptomi zavise od lokalizacije i stepebna oteenja. Hronini efekti iradijacije su subkutana fibroza, suenje lumena krvnih sudova, unitenje znojnih, pljuvanih i lojnih lijezda sa prateom suhoom koe i oralne sluznice, promjenama u pigmentaciji, poremeaju osjeaja ukusa hrane. Lokalna oteenja kod hemoterapije se najee javljaju zbog izlasaka citostika van krvnog suda u okolno tkivo (ekstravazacija). Morbiditet zavisi od vrste lijeka, koliine ekstravazata, njegove koncentracije i vremena prepoznavanja dogaaja. Ekstravazacija moe prouzriokovati nekrozu tkiva i funfcionalne promjene. Rano prepoznavanje ekstravazacije moe sprijeiti ozbiljne tekoe. Ona se otkriva na osnovu poveanja rezistencije protoku lijeka, albi pacijenta, lokalnog oticanja i crvenila, slabe aspiracije krvi. Kad se ekstravazacija prepozna potrebno je zaustaviti infuziju, odstraniti iglu, staviti lokalno led u trajanju ood 15-20 minuta, najmanje 4 puta dnevno u toku 24-48 sati. Kod ekstravazacije vinca

59

alkaloida, stavljati lokalno tople obloge. Nije utvreno da aplikacija kortikosteroida i antibiotika ima nekog efekta. Da bi se smanjio rizik nastajanja ekstravazacije, treba izbjegavati mjesta gdje je hemoterapija ve davana, ili koja su prethodno zrraena. Lokalni simptomi u vidu peenja, bola, crvenila, urtikarije, flebitisa su mogui i bez ekstravazacije i mogu trajati sedmicama i mjesecima nakon aplikacije. Antraciklini najee dovode do flebitisa. Davanje dacarbazina moe izazvati lokalno peenje, to se ublaava stavljanjem leda iznad mjesta injiciranja. Sistemski efekti citoterapije su alopecija, pruritus, eritem, dermatitis, hiperpigmentacija. Mnoge od ovih promjena su kratkotrajne i ne remete fiziolkoko stanje pacijenta. Gubitak kose meutim esto uzrokuje znaajne psiholoke smetnje, posebno kod osoba enskog pola. Opadanje kose (alopecija) uslijed antitumorskog lijeenja, iako ne pravi funkcionalne smetnje, predstavlja veliki psiholoki problem za onkolokog pacijenta. elije koje su odgovorne za rast i diferencijaciju kose imaju veoma veliki nivo mitoza i metabolizma. Hemoterapeuticima koji djeluju na DNA sintezu i mitotske procese bivaju djelimino ili potpuno oteeni i folikuli dlaka. Ova elijska destrukcija je praenja kompletnom ili djeliminom alopecijom. Gubitak kose uslijed hemoterapije je reverzivilan. Kosa moe poeti rasti ve tokom terpije, ali nije rijedak oporavak tek nakon 2 do 3 mjeseca. Do alopecije najee dovode slijedei citostici: cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, dactinomycin, etoposide, daunorubicin. Rijetka je kod primjene bleomycina, 5-FU, methotrexata. Iradijacija, zavisno od doze, takoe dovodi do djeliminog ili potpunog gubitka kose u zraenoj regiji, koji je obino trajan. POREMEAJI POLNE FUNKCIJE Polne lijezde su radi svoje velike proliferativne aktivnosti izuzetno osjetljive na djelovanje antitumorskih agenasa, to moe uzrokovati znaajne funkcionalne smetnje i psiholoke probleme. O tome treaba voditi rauna prilikom izbora i provonja onkoloke terapije. O efektima onkoloke terapije na fertilnost i seksualne funkcije treba informisati pacijenta prije njenog zapoinjanja. Zavisno od situacije treba razmotriti mogunost krioprezervacije sperme. Za sada ne postoji dokazan metod krioprezervacije ovarija. enama treba predoiti mogunost supstitucione hormonalne terapije. Spermatozoidi su izuzetno osjetljivi na djelovanje citostskih agenasa. Potporne i Laydigove elije su daleko rezistentnije. Hemoterapija dovodi do poremeaja spermatogeneze. Tokom prva dva mjeseca tretmana broj spermatozoida je obino normalan, sa tendencijom pada nakon toga i pojavom oligospermije i azospermije. To odgovara vremenu u kome senzibilne spermatogonije postaju spermnatozoidi. Poremeaj moe biti stalan ili prolazan, zavisno od sposobnosti preostalih prekursornih elija da 60

proliferiraju. Poto citostatici ne oteuje Laydigove elije, nivo androgena nakon hemoterapije je ouvan, kao i potencija, te pubertet i razvoj sekundarnih polnih karakteristika kod djeaka. Iradijacija takoe smanjuje broj spermatozoida u prosjeku za 7 nedelja. Ve doze nivoa 0,3 Gy izazivaju azospermiju, koja je dozno ovisna. Za doze nie od 6 Gy broj spermatozoida se eventualno moe naknadno normalizovati. Iznad toga je azospermija stalna. Radijacija takoe sniava nivo androgena, ali tek na dozama iznad 30 Gy, koje testis prima ukoliko je direktno ukljuen u polje zraenja. Kod ena germinativne elije ne proliferiraju postnatalno. Hemoterapija moe dovesti do destrukcije oocita, koja vodi hormonalnoj disfunkciji. Hemoterapija esto dovodi do amenoreje, koja moe trajati od nekoliko mjeseci do 3 godine. Pored toga sniava se broj primordijalnih folikula, to dovodi do prerane menepauze. Iradijacija takoe dovodi do oteenja jajnika, koja su dozno ovisna. Kumulativna doza od 5-20 Gy dovodi do trajnog oteenja ovarija, amenoreje, sterilnosti i izostanka razvoja sekundarnih polnih karakteristika kod djevojica.

GENETIKA OSTEENJA I TERATOGENI EFEKTI Mogunost induciranja genetikih oteenja onolokom terpijom postoji kod oba pola. Najvea je kod primjene iradijacije, alikilirajuih agensa, ali i drugih citostatika. Zato se u klinikoj praksi ne preporuuje fertilizacija najmanje tri do est mjeseci nakon onkolokog lijeenja. Poslije tog vremena incidenca mutacija odgovara promjenama u stromalnim elijama, koje su manje osjeltljive nego mejotine i postmejotine elije. Oteenja stromalnih elija su odgovorna za rizik genetikih oteenja dugo nakon izlijeenja malignog tumora. enama se trakoe radi rizika genetikih oteenja ne preporuuje trudnoa najmanje 3-6 mjeserci nakon antitumorskog tretmana. Pri tome treba imati na umu da je incidenca uroenih mana i genetikih bolesti u optoj populaciji oko 4% i da onkoloka terapija ipak dovodi do izvjesnog povienja tog postotka. Procjenjuje se da je rizik porasta kongenitalnih anomalija kod potomstva osoba izlijeenih onkolokom terapijom manji od 2%. Nasuprot ovome rizik oteenja fetusa (teratogeni efekat) hemoterapijom datom tokom trudnoe daleko je vei, kod iradijacije gotovo siguran. Zato je odluka o ishodu trudnoe kod onkolokih pacijentica i lijeenju tumora veoma kompleksna. SEKUNDARNI MALIGNOMI

61

Savremeno onkoloko lijeenje poveava preivljenje pacijenata sa razliitim malignim tumorima, posebno pedijatrijskim, testikularnim i tumorima dojke, limfomima. Uspjean tretman ukljuuje koritenje polihemoterapije i radioterapije. To poveava i uestalost dugotrajnih posljedica i hroninih komplikacija antitumorskog lijeenja. Izmeu ostalog je povean rizik i nastajanja drugih (sekundarnih) tumora kod osobe lijeene od jedne neoplazme. Pri tome treba imati u vidu da svi sekundarni malignomi nisu posljedica onkoloke terapije. Pojava vie malignoma kod jedne individue moe biti sluajna, genetiki predisponirana, posljedica kontinuiranom izlaganja rizikofaktorima. Procjena rizika nastajanja malignih tumora nakon antikancerskog tretmana bazira se na retrospektivnim studijama i registrima za rak, kao i klinikim pokusima. Zapaeno je da gotovo sve vrste tumora mogu nastati pod uticajem jonizujueg zraenja. Odreena tkiva, kao to je dojka, titna lijezda i kotana sr su posebno osjetljivi. Karcinogeni potencijal citostika je uoen znatno kasnije nego kod jonizjueg zraenja. U tome postoji velika razlika izmeu pojedinih citostika. Takoe postoji ovisnost o dozi. Pacijenti lijeeni od jednog karcinoma spadaju u rizinu grupu za nastanak drugih. Zato se kod njih mora posvetiti posebna panja prevenciji i ranoj detekciji tumora.

18.

URGENTNA

STANJA

ONKOLOGIJI

Kao hitno, urgentno stanje u onkologiji definie se svaki akutni, potencijalno morbidni dogaaj ili stanje, koje moe da ugrozi ivot pacijenta, a koje je uzrokovano tumorom ili antitumorskim tretmanom. U diferencijalnoj dijagnozi treba razmotriti akutna stanja nastala zbog drugih razloga, nevezano malignom boleu. Onkoloke hitnosti mogu biti opte, sistemske, ili poticati od odreenih organa ili organskih sistema. Najee onkoloke hitnosti vezane su za CNS, kardiovaskularni sistem i opte matabolike poremeaje. KOMPRESIJA KIMENE MODINE Kompresija kimene modine nastaje kod oko 5% onkolokih bolesnika, najee sa tumorima dojke, plua i prostate i kod djece sa neuroblastomima. Najvei dio kompresija, oko 90%, nastaje irenjem metastskog tumora koji je prethodno zahvatio kraljeke. Kimena modina tada biva oteena 62

direktnim pritiskom, to dovodi do demielinizacije i oteenja aksona, kao i sekundarno, kompresijom krvnih sudova, to rezultira ishemijom, edemom i infarkcijom. Neki tumori, kao to su maligni limfomi, koji zahvataju paravertebralne limfonode, mogu ui u epiduralni prostor i uzrokovati oteenja urastajui kroz vertebralne otvore i bez razaranja tijela kraljeka. Veina tumora ostaje u epiduralnom prostoru. Samo oko 3%-5% urasta u samu medulu i oni su obino rezltat direktnog hematogenog irenja. Najei simptom kompresije modine je bol u predjelu zahvaenog segmenta kime. Iako rijetko, kompresija ne mora biti praena bolom. Nakon bola, drugi simptomi i znaci su motorna slabost, poremeaj senzibiliteta i inkontinencija. Lezije u predjelu cervikalne kime mogu dovesti do kvadriplegije, torakalne do paraplegije, lumbalne i sakralne regije do paralize mokranog mjehura, rektuma i motorne slabosti donjih ekstremiteta. Gotovo 15%-50% pacijenata nije pokretno ve prilikom dijagnosticiranja kompresije kimene modine. Postavljanje dijagnoze, odnosno evaluacija, poinje RTG snimkom kime, koji je u oko 80% do 90% pacijenata pozitivan. CT je senzitivnija metoda od standardne radiografije. Danas je magnetnom rezonancom (MRI) metoda izbora kod sumnje na leziju kimene modine. Kada je dijagnoza kompresije kimene modine postavljena, tretman treba da pone to prije, kako bi se sprijeila progresija i neuroloke promjene. Lijeenje zapoinje davanjem kortizona, 100 mg. u vidu intravenskog bolusa. Radioterapija je osnova tretmana najveeg broja kompresija kimene modine kod onkolokih pacijenata kojom se zrae zahvaeni kraljci uz odgovarajui sigurnosni rub. Drugi nain je hirurki. On je indiciran kod lezija nepoznate histologije, kada se neuroloki znaci pogoravaju tokom zraenja (to govori da je tumor radiorezistentan), kod patolokih fraktura koje dovode do fragmentacije i pritiska na modinu, statike nestabilnosti kime, te kod kompresije u ranije zraenoj regiji. Uloga hirurga je da kod postojanja frakture napravi internu ili eksternalnu fiksaciju, dekompresiju kimene modine i stabilizira kimeni stub. Prognoza ishoda lijeenja kompresije kimene modine zavisi prije svega od pretretmanskog neurolokog statusa pacijenta. Manje od 5% inicijalno parapleginih pacijenata prohoda, a 80% onih kiji su bili pokretni ostaju takvi i nakon terapije. To ukazuje na izuzetan znaaj ranog prepoznavanja i hitnog tretmana stanja koja prijete kompresijom kimene modine.

SINDROM GORNJE UPLJE VENE Pod sindromom gornje uplje vene (SVC) se podrazumjeva klinika manifestacija poremeaja protoka krvi kroz gornju uplju venu, iji intenzitet zavisi od obima i brzine nastajanja opstrukcije, opteg stanja pacijenta. Danas oko 90% svih sluajeva nastaje kao posljedica maligne neoplzme. Od toga na plune tumore otpada 67%-82%, limfome 5%-15%, 63

zatim timome, germinativne i druge tumore. I metastske promjene mogu uzrokovati SVC, oko 3%-15%, najee od karcinoma dojke. Od benignih uzroka danas su najei fibrozni medijastinitis kod raznih granulomatoznih bolesti, zatim substernalna struma. Upotreba centralnih venskih katetera moe rezultirati trombozom gornje uplje vene sa odgovarajuim simptomima. Klinika manifestacija SVC moe biti akutna ili subakutna. Kao rezultat smanjene drenae krvi, nastaje otok lica, vrata i ruku , tekoe pri disanju, disneja, ortopneja, kaalj. Koa moe biti lividna. Najznaajniji znaci su proirenost i izvijuganost vena gornjeg dijela tijela , otok, pletora i cijanoza, rinoreja, laringealni otok, povienje venskog i cerebrospinalnog pritiska. Za postavljanje dijagnoze SV bitni su slijedei elementi: Oteano disanje, bol u grudima, kaalj Dilatacija vena vrata i grudnog koa Facijalni edem Ubrzano disanje

U dijagnostici stanja kompresije gornje uplje vene koriste se RTG plua, CT, venografija. Vano je dobiti uzorak za histoloku dijagnozu. Lijeenje SVC bez histoloke dijagnoze je opravdano kod pacijenata kod kojih se klinika slika rapidno pogorava, ili ako su brojni pokuaji dobivanja bioptikog uzorka ostali bez uspjeha. Cilj tretmana je olakati simptome i ako je mogue izlijeiti pacijenta. Opte mjere obuhvataju odmor u krevetu, podizanje glave i gornjeg dijela tijela, primjena diuretika, redukcija soli, davanje kisika. Kortikosteroidi mogu biti od koristi.Iradijacija medijastinuma je najei vid tretmana SVC. Hirure mjere podrazumjejevaju odstranjenje tumora i biopsiju. Kod pacijenata sa poznatim hemosenzibilnim tumorima (mikrocelularni pluni karcinom, maligni limfomi), moe se primijeniti hemoterapija, Kada je opstrukcija itzazvana trombom uslijed prisustva katetera, primijenje se trombolitika terapija. HIPERKALCEMIJA Hiperkalcemija je najei metaboliki poremeaj udruen sa malignim tumorima koji moe ugroavati ivot. Hiperkalcemija je stanje kada je nivo kalcijuma iznad 11,0 mg/dl. Postoje dva tipa hiperkalcemije kod karcinoma: nastala zbog osteolize primarnim ili metastskim tumorom i humoralna hierkalcemija uzrokovana cirkuliuim faktorima koje lui tumor bez znakova destrukcije kosti (PTH like hormon, cirkuliui GF, prostaglandin E2). Potencirajui faktori za nastanak hiperkalcemije su nepokretnost, reducirana renalna ekskrecija radi

64

anoreksije, povraanja, hormonalne terapije, thiazidnih diuretika. Terpija je potrebna kod pacijenata sa simptomima i ako je nivo vii od 12,0 mg/dl. Simptomi hiperkalcemije su povraanje i munina, ali su mnogi pacijenti su asimptomatski. Simptomi obino prate hiperkalcemiju koja se brzo razvija. Pored povraanja i munine nastaje dezorjentacija, konfuzija, letargija, glavobolja, anksioznost, generatizirana miina slabost, anoreksija, konstipacija. Simptomi mogu progredirati do duboke letargije i kome. U laboratorijskim nalazima pored hiperkalcemije, zapaa se snienje hlorida, povienje nivoa fosfora, esto hipokaliemija. Terapija ukljuuje rehidrataciju sa izotoninim rastvorima u kombinaciji sa lijekovima koji sniavaju nivo kalcija (bisphosphonati).

HIRURKE HITNOSTI KOD ONKOLOKIH PACIJENATA Stanja koja zahtijevaju hitnu hirurku intervenciju kod onkolokih pacijenata mogu biti uzrokovana samim tumorom, posljedinim inaktivitetom ili drugim stanjima vezanim za tumor, komplikacijama tretmana, ili biti potpuno neovisna od maligne bolesti. To su: Opstrukcija gastrointestinalnog trakta Perforacija gastrointestinalnog trakta. Gastrointestinalno krvarenje Hematurija Opstruktivna uropatija Retencija urina 19. P A L I J A T I V N A N J E G A O N K O L O K I H ESIKA

BOL

Glavni cilj onkolokog lijeenja je potpuno suzbijanje (unitenje) malignog tumora. Medicinska pomo treba da bude pruena i pacijentima, kod kojih ne postoji mogunost izlijeenja, posebno u njihovoj terminalnoj fazi. Ovo podruje onkologije se naziva palijativno lijeenje i njega. Kurativan pristup u tretmanu malignih neoplazmi se primjenjuje kod oko 50% bolesnika, dok je kod preostale polovine oboljelih ve od poetka mogua samo palijativna njega. Od onih koji se lijee kurativno, samo se oko 20% izlijei. To znai da uprkos naprecima u lijeenju malignih tumora oko 80% onkolokih pacuijenata treba palijativnu njegu u nekoj fazi bolesti. Prema definiciji Svjetske zrdavstvene organizacije (WHO) palijativna njega je aktivna, kompletna briga za pacijenta iju bolest nije mogue aktivno lijeiti i izijeiti. Njen cilj je prije svega otlanjanje bola i drugih simptoma. Palijativna njega pored toga ima psiholoku, spiritualnu i socijalnu dimenziju. Za njeno provoenje neophodn je multidisciplinarni pristup.

65

Onkoloki bolesnik moe biti izloen patnji uzrokovanoj brojnim faktorima: bolom i drugim fizikalnim tegobama, psiholokim problemima, socijalnim, kulturolokim i duhovnim tekoama. Oni su esto meusobno uslovljeni i povezani. Fizikalne, emocionalne i druge tegobe i patnje mogu biti uzrokovane: samim tumorom stanjem koje je u vezi sa zrokovanim (nepokretnost, slabost) terapijskim postupcima drugim, za tumor nevezanim razlozima

Palijativna njega kompleksan pristup, koji obuhvata: 1. 2. 3. 4. 5. Kupiranhje bola i drugih fizikalnih simptoma Psiholoka podrka bolesniku Socijalna podrka bolesniku Duhovna podrka bolesniku Pomo njegovoj porodici i njegovateljima

Najei problemi, zbog kojih je potrebana palijativna njega i lijeenje su su: bol astenija anoreksija-kaheksija anksioznost delirijum depresija munina i povraanje Najei nain kontrole tegoba onkolokih bolesnika je medikamentozni. Radioterapija, hemoterapija i hirurgija imaju vanu uilogu u palijativnoj onkolokoj njezi, ak i u terminalnoj fazi. Za palijativne svrhe oni se koriste u modificiraniom obliku i u situacijama kada povoljan efekat tretmana jasno prevazilazi njegove neeljene efekte. Oni usporavaju rast ili reduciraju veliinu tumora, to e dovesti do olakanja ili otklanjanja simptoma, bez namjere da se tumor izlijei. 20. T U M O R I G L A V E I V R A T A U tumore glave i vrata ubrajaju se brojne neoplazme koje nastaju na razliitim tkivima i organima. U uem smislu to su epitelni tumori gornjeg respiratornog i digestivnog trakta, to ukljuuje usnu upljinu, farinks, larinks, paranazalne sinuse i pljuvane lijezde. Ponekad se u tumore ove regije ubrajaju i tumori titne lijezde, iako je bioloko ponaanje ovih neoplazmi potpuno razliito, kao i principi terapije. Tumori glave i vrata ine 5% svih malignoma i na etvrtom su mjestu po uestalosti medju malignim tumorima. Na njih otpada 2,4% svih smrtnih sluajeva prouzrovanih malignomima. Stopa je via za mukarce ( 3% ) 66

nego za ene ( 1% ). Najee lokalizacije su larings, zatim usna supljina, farings i pljuvane lijezde. Uzrok nastanka malignih tumora je nepoznat. Puenje i pretjerano uzimanje alkohola su esti u anamnezi pacijenata sa tumorima glave i vrata, to upuuje na moguu etioloku ukogu ovih faktora u nastanku bolesti. Profesionalna ekspozicija drvnoj ili tekstilnoj praini i rad na preradi nikla bi takoe mogli biti povezani sa nastankom ovih neoplazmi. Loa oralna higijena je veoma znaajan raziko faktor tumora glave i vrata. Genetika predispozicija vjerovatno ima znaajnu ulogu u nastanku nekih od ORL tumora, kao naprimjer karcinoma nazofaringsa u junoj Kini. Infekcija Epstein-Barr virusom ( EBV ) je vezana sa nazofaringealnim karcinomom kod svih rasa. Smatra se da karoten, hrana bogata voem i povrem imaju zatitnu ulogu. Prema histolokoj slici ORL tumori grubo obuhvataju planocelularne karcinome, nazofaringealne karcinome, tumore pljuvanih lijezda. Preko 80% tumora glave i vrata koji nastaju na gornim aerodigestivnim putevima su planocelularni karcinomi, sa ili bez znakova keratinizacije i razliitog stepena diferencijacije. Pored toga se razlikuju limfoepiteliomi, karcinomi prelaznog epitela (transitional cell carcinoma ) i spindle cell karcinomi. Nazofaringealni karcinom moe biti diferencirani planocelularni i nediferencirani karcinom, koji je zbog brojne reaktivne limfocitne infiltracije nazvan i limfoepiteliomom. Adenokarcinomi glave i vrata potiu najveim dijelom od velikih i malih pljuvanih lijezda i submukoznih sluznih lijeda. Najvei broj karcinoma glave i vrata se u poetku manifestuju kao ulceracija sluznice sa uzdignutim, induriranim ivicama i infiltriranom bazom. Pored ovakvih ulcerativnih, postoje i endofitine (infiltrativne) lezije, koje su agresivnije i tee se kontroliu. Egzofitine, fungoidne lezije su rjee. Najvei broj uznapredovalih tumora pokazuje karateristike kombinovanog, ulcerozno-infiltrativno-egzofitinog rasta. Limfogene metastaze su este kod tumora glave i vrata, nekad ve pri inicijalnoj dijagnozi. Najee su uveane jugulo-digastrine lijezde, ali bilo koja grupa vratnih limfonoda moe biti zahvacena. Ponekad je uveanje limfonoda prvi znak bolesti. Hematogene metastaze, najee u plua, takodje se, iako rjee, javljaju kod tumora glave i vrata. Kod uzapredovale bolesti uestalost hematogenih metastaza je 20-30%. Najee zahvaeni organi su plua, kosti i jetra. Klinike manifestacije zavise od lokalizacije i uznapredovalosti. Tumor se obino prvo manifestuje bolnom ulceracijom koja ne zarasta. Sinuzitis, nazalna opstrukcija, promuklost su neki od simptoma vezanih za specifine lokalizacije. Pozni simptomi su bol, kraniijalna neuropatija, trizmus, disfagija, fistulizacija, vratna adenopatija.

67

Dijagnoza i klasifikacija U dijagnostikoj obradi tumora glave i vrata bolest treba histoloki verificirati, utvrditi lokalnu uznaperovalost i postojanje metastaza. Ispitivanje obuhvata paljivu inspekciju, koja moe biti direktna ili indirektna (endoskopska). Dodatne procedure za utvrivanje lokoregionalne uznapredovalosti bolesti ukljuuju CT i MRI. RTG plua, kosti, ispitivanje jetre se takoe preporuuju za utvrivanje eventualnih udaljenih metastaza. Za klasificiranje tumora glave i vrata u najiroj uptrebi je TNM klasifikacija, koja je razliita za pojedine lokalizacije bolesti. Pored toga je u uptrebi razvrstavanje tumora u klinike stadije, takoe na osnovu veliine primarnog procesa, satnja limfonoda i prisustva udaljenih metastaza. Prema stepenu diferencijacije ORL tumori se svrstavaju u etiri gradusa.

Lijeenje U terapiji tumora glave i vrata koristi se hirurgija, radioterapija i hemoterapija. Hirurgija i radioterapija su osnovni kurativni modaliteti lijeenja tumora glave i vrata. Hemoterapija je potencijalno aktivna kao adjuvantni i neoadjuvantni tretman uz navedene naine lijeenja. Terapijski pristup tumorima glave i vrata je gotovo po pravilu multidisciplinaran. Sa terapijskog stanovita tumori glave i vrata se dijele u nekoliko gupa: lokalizirana (rana) bolest, lokoregionalno uznapredovala bolest, rekurentni i metastski tumori. Oko jedna treina pacijenata ima pri inicijalnoj dijagnozi lokaliziranu bolest (T1/T2,No,Mo). Veina pacijenata ima lokalno uznapredovalu bolest (T3,T4,,N1-3,Mo). Samo 10% inicijalni ima kliniki detektabilne sistemske metstaze. Prvu grupu ini lokalizirana bolest bez limfogene afekcije (rani stadiji). Ovi pacijenti se tretiraju sa kurativnom namjerom, esto samo jednom vrstom lijeenja, koristei bilo hirurgiju ili radioterapiju. Hirurke procedure u ranim stadijima, posebno za male tumore orofaringsa i usne upljine, su ograniene i ne ostavljaju anatomske i funkcionalne sekvele. Operativno lijeenje ima prednost u odreivanju tane rairenosti bolesti ( patoloki staging) i kratkom vremenu koje zahtijeva. Ukoliko tumor nije u cjelosti odstranjen ili se utvrde limfogene metastaze indicirana je posteoperativna radioterapija. Radioterapija je takoe dobar nain lijeenja za veinu lokaliziranih tumora. Zraenje ima prednost jer ne dovodi do anatomskih defekata. Njime se takoe obuhvataju i potencijalni mikrodepoziti u lijezdama. Veina pacijenata biva izlijeena sa jednim od ova dva modaliteta. Veliki dio pacijenata, oko 60-80%, biva izlijeen. Drugu grupu ini lokoregionalno uznapredovala bolest, koja se tako!e lijei 68

sa kurativnom namjerom, koristei radikalnu hirurgiju i/ili punu dozu iradijacije. Uprkos tome, samo mali broj pacijenata biva izlijeen, 10-40% zavisno od lokaizacije i tanog stadija bolesti. S obzirom na loe rezultate lijeenja lokoregionalno uznapredovale bolesti, ispituje se ukljuenje hemoterapije. Veina ovakvih pristupa se jo uvijek moe smatrati eksperimentalnim. Treu grupu tumora glave i vrata ine recidivirajui i metastazirajui tumori. Kod lokalnih recidiva opravdano je u nekim sluajevima pokuati sa sekundarnom kurativnom terapijom (operativno ili zraenjem). Ipak za veinu pacijenata jedina opcija je palijativna hemoterapija. Njen cilj je prolongiranje preivljenja ili olakavanje simptoma. Prognoza tumora glave i vrata, odnosno lokalna kontrola i preivljenje zavise od lokalizacije i stadija bolesti i variraju izmeu 30% i 90% za karcinome laringsa, 15-95% za orofaringealne karcinome, 60-80% za tumore hipofaringsa, 20-80% za tumore nazofaringsa, 11-99% za karcinome paranazalnih sinusa, 30-85% za tumore pljuvanih lijezda.

21. T U M O R I A

CENTRALNOG

NERVNOG

SISTEM

Tumori CNS-a mogu nastati iz modanog tkiva, nerava, nervnih ovojnica, krvnih sudova, potpornih tkiva. Zbog toga postoji itava lepeza neoplazmi koje se svrstavaju u grupu tumora CNS-a (tabela 22.1). Manji dio,oko 15%, nastaje u kimenom kanalu, dok ostatak ine tumori samog mozga. Incidenca tumora CNS-a se kree od 2 do 19 na 100 000 stanovnika. Oni ine 4% svih malignoma odraslih. U djetinjstvu su medju najeim neoplazmama i poslije leukemija predstavljaju drugi po redu uzrok smrti od malignoma kod djece. Kod odraslih se najee javljaju u dobi izmedju 40 i 74 godine.

TUMORI MOZGA Tumori mozga se medusobno razlikuju prema vrsti elija iz kojih potiu. Najvei dio, oko 60%, potie od glijalnih elija. U ovu grupu tumora spadaju: gliomlastoma multiforme, astrocitoma, ependimima, oligodendroglioma, medulloblastoma. Izmeu djece i odraslih postoji razlika kako u tipu modanih tumora, tako i u njihovoj lokalizaciji. Kod odraslih polovinu modanih tumora ine gliomi, od ega preko 50% otpada na glioblastome. Tumori su obino locirani u 69

hemisferama velikog mozga. Najei nemaligni tumori mozga kod odraslih su meningeomi i pituitarni adenomi. Kod djece je 60% modanih tumora locirano infratentorijalno. Od toga 45% ine astrocitomi razliitog stepena maligniteta. Na meduloblastome otpada 20%, epednimome 10%, gliome optikog nerva 5%, craniopharyngeome 5%-10% i pinealne tumore 1%-2% modanih tumora djece. Tumori mozga se ire lokalno invazivno, bez formiranja kapsule. Multicentrian poetak prisutan je kod astrocitoma u oko 10% sluajeva. Tumori mozga ne metastaziraju limfogeno. Pojedini, kao to su meduloblastomi ili ependimomi, mogu se iriti du likvornog sistema. Hematogeno irenje modanih tumora je izuzetnio rijetko i uglavnom se javlja kod meduloblastoma. Rast tumora mozga je esto praen modanim edemom, koji je uglavnom posljedica izmijenjene krvnomodane barijere (vazogeni edem), a rjee infarkta ili hemoragije unutar tumora. Tumori koji uzrokuju poremeaj u toku cerebrospinalne tenosti mogu dovesti do naglog poveanja intrakranijalnog pritiska. Spororastuci tumori ne moraju dugo dovesti do poremeaja intrakranijalnog pritiska. Pojava simptoma zavisi od veliine, lokalizacije i brzine rasta tumora. Simptomi i znaci modanih tumora imaju tri mehanizma nastanka: kompresija i destrukcija mozga uslijed infiltrativnog i ekspanzivnog rasta tumora kortikalna iritacija poveanje intrakranijalnog pritiska uslijed rasta tumora (mass efekat) i okolnog modanog edema Fokalni simptomi nastaju uslijed otecenja pojedinih modanih struktura tumorskom infiltracijom, destrukcijom i kompresijom. Manifestuju se motornim ili senzitivnim ispadima, zavisno od zahvaene regije. Epileptiki napadi nastaju uslijed kortikalne iritacije. Epilepsija koja se prvi put javi kod odrasle osobe treba pobuditi sumnju na modani tumor i zahtijeva briljivo ispitivanje. Opti simptomi, koji nastaju uslijed poveanja intrakranijalnog pritisaka su glavobolja, munina, povraanje, poremeaj psihomotornih funkcija, promjene linosti. Dijagnoza i klasifikacija Standard u dijagnostici tumora mozga je CT i patohistoloka diagnoza. Na CT je mogue vidjeti sam tumor, edem, opstrukciju likvornog sistema, dislokaciju, krvarenje. Magnetna rezonanca (MRI) je neinvazivna, precizna, visoko senzitivna tehnika. MRI je metoda izbora kod tumora modanog stabla, zadnje lobanjske jame, kimene modine i za ekzaktno

70

utvrivanje veliine glioma. Crebralna agiografija daje korisne informacije o vaskularizaciji tumora i njegovom odnosu prema okolnim krvnim sudovima i vana je u planiranju operativnog lijeenja modanih lezija. Lumbalna punkcija i pregled likvora mogu biti od koristi u diferencijalnoj dijagnozi izmedju meningitisa, subarahnoidalnog krvarenja i tumora, ali je povezana sa rizikom hernijacije kod pacijenata sa povienim intrakranijalnim pritiskom. Osnovu dijagnoze tumora mozga ini patohistoloski nalaz materijala koji se dobije prilikom craniotomije ili stereotaksiki voenom biopsijom. U odnosu na stepen patohistoloke diferencijacije, modani tumoriastrocitomi se obino svrstavaju u etiri gradusa : G G G G 1 2 3 4 Dobro diferenciran Srednje diferenciran Slabo diferenciran Nediferenciran

TNM klasifikacija modanih tumora nije u irokoj upotrebi. U izboru lijeenja obino se uzima u obzir i patohistoloski gradus tumora, njegova lokalizacija i veliina ispod ili preko 5 cm. Infratentorijalni tumori, kao to su meduloblastomi i ependimomi, imaju veliku sklonost ka irenju putem likvora, te se klasificiraju na tumore sa ili bez metastaza. Lijeenje U lijeenju tumora mozga standardni radioterapija i hemoterapija. modaliteti su hirurgija,

Inicijalni tretman modanih tumore je operatino lijeenje. Cilj hirurgije je potpuno odstranjenje tumora ako je mogue, ili smanjenje tumorske mase ako kompletna ekscizija nije mogua i dobivanje materijala za patohistolosku dijagnozu bez uzrokovanja novih neurolokih deficita. Obim resekcije zavisi od prirode, veliine i lokalizacije tumora. Kod benignih tumora, kao to su meningeomi ili akustiki neurinomi, kompletna hirurska resekcija je tretman izbora. Kod infiltrativnih malignih tumora mozga, kompletna resekcija je rijetko mogua bez uzrokovanja daljih neurolokih otecenja. U takvim sluajevima radi se maksimalna redukcija tumorske mase ime se smanjuje intrakranijalni pritisak i kompresija okolnih modanih struktura i stvaraju povoljniji uslovi za adjuvantnu terapiju. Stopa mortaliteta prilikom intrakranijalnih operativnih zahvata je danas 2% do 3%. Kod lezija smjetenih duboko, centralno ili u kritinim regijama, kod multiplih lezija, ili kod pacijenata koji iz nekog razloga ne mogu biti podvrgnuti kraniotomiji, alternativa otvorenom hirurkom zahvatu je stereotaksina biopsija. Morbiditet i mortalitet ove procedure su niski (1% morbiditet, 0,2% morbiditet), a dijagnostika tanost visoka (95%). Radioteraija je vaan segment lijeenja tumora mozga. Moe se primijenti samostalno kod primarnih modanih tumora, koji su radi svoje 71

veliine, lokalizacije ili iz drugih razloga inoperabilni. U kombinaciji sa hirurgijom postoperativno zraenje se primijenjuje kod: nekompletno odstranjenih benignih tumora ili tumora niskog stepena maligniteta tumora visokog stepena maligniteta bez obzira na tip resekcije Zraenje nekompletno reseciranih benignih i nisko malignih tumora sniava stopu recidiva i produava vrijeme do pojave simptomatskog recidiva. Kod visoko malignih tumora postoperativno zraenje produava medijanu preivljenja, na primjer kod glioma sa 14 na 36 sedmice. Metastatski tumori mozga, bilo solitarni ili multipli, takodje predstavljaju indikaciju za iradijaciju. Radioterapijska doza je odreena tipom tumora, tj. njegovom radiosenzibilnou, lokalizacijom, veliinom zraanog volumena, ivotnim dobom pacijenta. Zranje treba izbjegavati kod djece mlae od 4 godine, ako je ikako mogue. Primjena hemoterapiskih agenasa kod tumora mozga je ograniena hematoencefalnm barierom. Zato se mogu koristiti agensi koji zbog svoje male molekulske teine i rastvorljivosti u mastima prolaze kroz tu barieru. Hemioterapija se primjenjuje kod pacijenata sa glioblastomom multiforme istovremeno s radioterapijom i recidivirajuim modanim tumorima. Odgovor se postie u oko polovine sluajeva, a njegovo trajanje je od 3 do 12 mjeseci. Hemioterapija se primijenjuje i kod pacijenata sa metastaskim tumorima mozga, kod kojih su druge terapijske mogunosti ograniene. Metastaze tumora koji su inae senzibilni na hemoterapeutike, kao to je mikrocelularni pluni karcinom ili maligni limfom, mogu odgovoriti na sistemsku hemioterapiju.

TUMORI KIMENOG KANALA Oko 15% tumora CNS-a nastaju u kicmenom kanalu. Veliki dio tumora kimenog kanala su primarni ekstraduralni tumori (limfomi, sarkomi, hordomi) ili sekundarni, metastski tumori. Veina metastskih tumora ove regije iri sa kotanih sruktura. Od primarnih tumora spinlnog kanala, veliki dio je ekstaramedularan. Neurilemomi i neurofibromi ine 29%, a meningeomi 26%. Od intramedularnih tumora najei su ependimomi (13%) i astrocitomi (7%). Tumori kimenog kanala daju dvije vrste simptoma, fokalne i udaljene. Fokalni simptomi nastaju uslijed otecenja tkiva na mjestu rasta tumora putem infiltracije i kompresije i razlikuju se prema mjestu lezije. Manifestuju se bolom, motornom slabou, senzornim poremeajima u odgovarajuim radikularnim plexusima. Udaljeni simptomi nastaju uslijed oteenja nervnih puteva. Oteenje motornih nerava dovodi do spastine ili mlitave pareze, senzornih puteva do poremeaja senzibiliteta, iji je nivo obino nekoliko segmenata ispod stvarnog mjesta lezije. est je poremeaj seksualne funkcije, kao i funkcije crijeva i mokranog mjehura.

72

Lijeenje Tretmanom bi trebao da se u potpunosti odstrani tumor. Poto je to esto nemogue, cilj terapije je tada olakavanje simptoma i restauracija neurolokih funkcija. Operativno se lijee meningeomi i neurofibromi. Kod intramedularnih tumora je obino mogue uraditi samo biopsiju. Operativni zahvat je indiciran i kod spinalne kompresije, ukoliko je patohistoloska dijagnoza nepoznata, ukoliko je regija ve zraena i kod mlaih pacijenata u dobroj kondiciji kod kojih se primarni tumor dobro kontrolie. U ostalim sluajevima spinalne kompresije preporuuje se zraenje, uvijek u kombinaciji sa stereoidnom terapijom. Radioterapija je takodje indicirana kod nekompletno reseciranih meningeoma i neurofibroma. Maligni intramedularni tumori se takoe nakon biopsije zrae. Dugogodinje preivljenje pacijenata sa ependimomima je 85%, astrocytomima 50%. Ekstramedularni tumori imaju odlinu prognozu.

22. T U M O R I

PLUA

Karcinom plua, koji je prije jednog stoljea karcinom bio gotovo nepoznata bolest, ini 19% malignoma mukarca i 11% malignoma kod ena. Kod ena se biljei brz porast uestalosti sa tendencijom pribliavanja incidenci ovog tumora kod mukaraca, pogotovo u zemljama zapadne Evrope, to se objanjava poveanjem broja ena puaa. Sa 34% karcinom plua je vodei uzrok smrti od malignoma kod mukaraca. Kod ena je odgovoran za 21% smrti uzrokovanih malignim tumorima. Stopa petogodinjeg preivljenja je kod plunog karcinoma ispod 15%. Bolest se najee javlja izmedju 55 i 65 godine ivota, iako nije rijedak ni u madjoj ili starijoj ivotnoj dobi. Puenje duhana je najzanajaniji riziko faktor u nastanku tumora plua djelovanjem kompleksa fizikalnih i hemijskih karcinogena. Postoi direktna relacija izmeu duine puenja i broja popuenih cigareta i rizika nastanka ove bolesti, kao i stepena inhalacije dima i sadraja nikotina i katrana u cigaretama. Pored plunog, puenje je povezano sa poveanim rizikom ORL tumora, genito-urinarnog i digestivnog trakta. Pasivna izloenost duhanskom dimu sje takoe od znaaja u nastanku karcinoma plua. Procjenjuje se da je ak etvrtina karcinoma plua kod nepuaa rezultat pasivne izloenosti duhanskom dimu. Mineralna vlakna, posebno azbest, predstavlaju poslije puenja duhana najvaniji etioloki faktor u nastanku plunog karcinoma. Izloenost 73

radioaktivnim materijama, posebno radonu poveava uestalost svih tipova pluih tumora. Jedinjenja arsena i alkilirajui agensi takoe doprinose pojavi karcinoma plua. Zagaenje atmosfere je vjerovatno takoe povezano sa nastankom pluih tumora, poto su oni ei u urbanim sredinama. Pluni tumori pretstavljaju grupu neolazmi, iji je bioloki tok, terapijski pristup i prognoza odreena histolokim tipom. Oko 95% tumora plua potie iz epitela bronha ili glandularnih bronhalnih elemenata. etiri glavna tipa plunog karcinoma i njihova uestalost su: Epidermoid karcinom Sitno elijski karcinom Adenocarcinom Krupno elijski karcinom 25-30% 20-25% 32-40% 8-16%

Za praktine i terapijske namjene tumori bronha se dijele na dvije grupe: sitnoelijski (mikrocelularni) i nesitnoelijeske (nemikrocelularni) karcinom. Tumori plua rastu lokalno invazivno irei se u lumen i kroz zid bronha i u pluni parenhim, mogu zahvatiti i okolne organe, kao to je perikard i miokard, jednjak, nervne pleksuse, kotane strukture. Retrogradno irenje na pleuralnu povrinu su takoe javlja, posebno kod periferno smjetenih tumora. Metastaze u reginalnim limfnim lijezdama se javljaju u oko 40% kod dobro diferenciranih i oko 80% kod slabo diferenciranih tumora. Metastatsko limfogeno irenje tumora plua slijedi limfne drenane puteve odgovarajueg dijela plua i moe biti u bronhopulmonalnim (N1), medijastinalnim (N2,N3) i supraklavikularnim limfonodina (N3). Hematogene metastaze su este i javljaju se na gotovo svim organima. Najee je zahvaena jetra, kosti, mozak i nadbubrena lijezda. Mikrocelularni pluni karcinom ima hematogenu diseminaciju u oko 96%, planocelularni u oko 25-50%, adenokarcinom u oko 50-80% i krupnoelijski u oko 48-86% pacijenata. Simptomi i znaci bolesti zavise od lokalizacije i uznapredovalosti tumora plua. Oko 6% pacijenata imaju asimptomatsku bolest, 27% simptome pruzrokovane primarnim tumorom, 32% simptome metastatskog procesa i 34% opte, takozvane paraneoplastine simptome. Simptomi uzrokovani primarnim tumorom su kaalj, hemoptizije, stridor, dispneja, bol, pneumonije. Tumori plunog vrha su esto praeni paralizom simpatikih ganglija sa Hornerovim sindromom, paralizom osmog vratnog i poetnih torakalnih nerava sa Pankoast sindromom. irenje unutar grudnog koa, a posebno u limfonode moe uzrokovati

74

kompresiju ili infiltraciju torakalnih organa, kao to je jednjak, traheja, gornja uplja vena, perikard i srce, n. phrenicus-a, n. recurensa. To se moe manifestovati sindromom gornje uplje vene, aritmijom ili poputanjem srca, paralizom dijafragme, promuklou, disfagijom. Hematogene metastaze mogu dati simptome zavisno od lokalizacije i veliine lezija, kao to su bolovi u kostima, neuroloki ispadi i slino. Paraneoplastini simptmi su mnogo ei kod plunih, nego kod drugih vrsta tumora. Najei su kaheksija, anoreksija i opta slabost. Smatra se da su uzrokovani produkcijom peptidnih hormona od strane tumorskih elija. Uslijed njihovog djelovanja moe nastati Cushingov sindrom, hiperkalcemija, hiponatremija. Neuroloke manifestacije paraneoplastinog sindroma su miastenija, ataksija. Povremeno se viaju muskuloskeletalne i kone promjene. Najee hematoloke menifestacije su anemija hroninih bolesti.

Rano otkrivanje, dijagnosticiranje i klasifikacija U ranoj detekciji tumora plua najvie interesa su izazivale radioloke i citoloke pretrage. Velike randomizirane studije primjene radiolokih i citolokih screening procedura na visoko rizinu grupu individua, nisu dale znaajne rezultate, kako u pogledu preivljenja, tako i u operabilnosti plunog karcinoma. Zbog toga se masovno radioloko i citoloko ispitivanje sa ciljem otkrivanja tumora plua vie ne preporuuje. Kod veine pacijenata se sumnja na pluni karcinom postavlja kad simptomi ili znaci ukazuju na mogunost njegovog postojanja ili sluajnim nalazom na redgenskom snimku plua. U takvim sluajevima potrebno je vizuelizirati tumorski proces, doi do patohistoloke dijagnoze, utvrditi uznapredovalost bolesti i evaluirati respiratorne i druge relevantne funkcionalne rezerve pacijenta. Materijal za histoloku dijagnozu najee se dobije iz sputuma, bronhioskopski, biopsijom pristupanih limfonoda, aspiracionom biopsijom pod kontrolom CT-a. Minimum pretraga kod potvrenog plunog karcinoma obuhvata: Istorija i fizikalni pregled RTG plua Biohemijske analize funkcija jetre i bubrega Scintigrafija kostiju ako postoje bolovi ili poviene vrijednosti alkalne fosfataze CT mozga ako postoje simptomi ili pozitivan neuroloki nalaz Najire prihvaen staging sistem za plune karcinome je TNM klasifikacija. Ova se klasifikacija moe primijenjiti i za mikrocelularne plune tumore, iako je za njih u iroj upotrebi podjela na bolest ograniena na jedan hemitoraks i regionalne limfonode i rairenu

75

bolest, kada se tumor se iri van van ovih granica. Lijeenje U lijeenju tumora plua koristi se hirurgija, radioterapija i hemoterapija. Cilj tretmana je izlijeenje u ranim i palijacija u odmaklinm stadijima bolesti. Nain lijeenja se znaajno razlikuje kod mikrocelularnih i nemikrocelularnih tumora. Uznapredovalost, odnosno stadij bolesti takoe znaajno utiu na terapijski pristup. Za nemikrocelularne plune karcinome u stadiju I i II tretman izbora je hirurka resekcija. Kod pacijenata u Stadiju I i II plunog karcinoma a koji odbijaju operativni zahvat ili su inoperabilni zbog internistikih kontraindikacija, primjenjuje se kurativna radioterapija. Rezultati su loiji nego nakon hirurke resekcije. Tretman Stadija III nemikrocelularnog plunog karcinoma je kompleksan. Za IIIA stadij najbolji tretman je hirurka resekcija, kad god je to mogue. Postoperativna radioterapija se preporuuje kod nekompletne resekcije i pozitivnih medijastinalnih limfonoda. U novije vrijeme se predlae primjena preoperativne hemio- ili radioterapije u ovom stadiju bolesti, ime se prema nekim izvjetajima poveava stopa resektabilnosti i poboljavaju ukupni rezultati lijeenja. Stadij III B se smatra inoperabilnim i standardni tretman je radioterapija. Pacienti sa stadijem IV nemikrocelularnog plunog karcinoma su inkurabilni. Prema novim podacima, hemiterapija poboljava preivljenje (sa 17 na 32 sedmice), ali je vezana sa znaajnim toksicitetom i trokovima, te je vjerovatno opravdana kod pacijenata sa metastskim plunim karcinomom koji su u dovoljno dobrom optem stanju. Radioterapija se kod ovih pacijenata primjenjuje palijativno. Kotane i cerebralne metastaze se takoe palijativno iradiraju. Uklupno petogopdinje preiljenje pacijenata sa nemikrocelularnim plunim karcinomom je 13%, 50% za i, 30% za II, 10-15% za IIIa, manje od 5% za IIIb i manje od 2% za IV stadij bolesti. Mikrocelularni pluni karcinom ogranien na jedan hemitoraks i regionalne limfonode se svrstava u ogranienu bolest. Uprkos toga je to sistemsako oboljenje koje se tretira prije svega hemoterapijom. Kombinovane hemioterapijske eme daju 85-90% odgovora na terapiju, 40% kompletnih remisija, medijanu preivljenja od 12 mjeseci i dvogodinje preivljenje bez recidiva od 12%. Radioterapija se esto primjenjuje u kombinaciji sa hemoterapijom kod ogranienih plunih mikrocelularnih karcinoma, ime se smanjuje broj intratorakalnih recidiva (sa 70% na 33%). Smatra se da je i ukupno preivljenje bolje ukoliko se primijenjuje kombinovani, hemo- i radioterapijski tretman. Profilaktika iradijacija kranijuma se moe primijeniti kod pacienata sa kompletnom remisijom bolesti. Iako ne rutinski, kod ranih stadija mikrocelularnog karcinoma (N1,N2,T1) moe se primijeniti i operativno lijeenje, lobektomija i pulmektomija, uvijek u kombinaciji sa hemoterapijom.

76

Tretman izbora kod uznapredovalih i diseminiranih mikrocelularnih tumora, koji su van kriterija za ogranienu bolest je kombinovana hemoterapija. Kompletna remisija se postie kod 15-20% pacijenata. Radioterapija se primijenjuje samo u palijativne svrhe, prema klinikim indikacijama

23. KARCINOM

DOJKE

Epidemiologija Karcinom dojke je najei maligni tumor kod ena u razvijenim zemljama ali i kod nas i najei je uzrok smrti ena u dobi 45-55 godina. Svake godine se u svijetu registrira oko milion novih sluajeva, a njegova uestalost je u porastu. Sa starenjem poveava se rizik od obolijevanja, osobito nakon menopauze. Istovremeno, smrtnost od ove bolesti se smanjuje i manja je od 25% u razvijenim zemljama zahvaljujui ranoj detekciji i savremenom lijeenju. Rano otkrivanje karcinoma, prije nego se on oglaava ikakvim simptomima ili prije nego se moe i opipati, najee daje i najvee mogunosti izlijeenja. Tako se na pr. petogodinje preivljenje kod tumora prvog stadija postie kod 98% pacijenata, kod drugog stadija 82%, dok kod rairene bolesti manje od petine pacijenata ivi 5 godina. Preivljenje je neto nie u mlaih ena, onih ispod 40 godina. Karcinom dojke je rijedak kod mukaraca, 100 puta je rjei nego kod ena. Faktori rizika Nije tano poznato ta dovodi do pojave karcinoma dojke, ali se zna da ima vie rizinih inioca za koje se smatra da mogu doprinijeti razvoju raka. Dob: Uestalost (incidenca) karcinoma dojke raste sa godinama, 80% se javlja nakon menopauze. Izuzetno je rijedak prije 20 godine, takoer neuobiajen prije 35. Nakon ove dobi rizik raste osobito nakon menopauze, sa 70 godina 1 od 7 ena ga dobije. Ranije lijeeni karcinom dojke: ene koje su ranije lijeene od karcinoma dojke, imaju 2 puta vei rizik za karcinom u drugoj dojci. Nasljedni faktori: Potvrena su dva gena karcinoma dojke: BRCA1 i BRCA2. Ovi geni su naeni u visokom procentu kod familija sa 4 ili vie sluajeva karcinoma dojke u dobi ispod 60 godina. Ali samo oko 5% karcinoma dojke moe biti uzrokovano ovim genom. Takoer, poveanim rizikom se smatra karcinom dojke u bliskih srodnika (majka, sestra) u dobi mlaoj od 50 godina. Benigne promjene u dojci: Samo se atipine proliferativne mastopatije koje kod mamografije pokazuju pojaanu zasjenjenost (denzitet), mogu smatrati rizikom. Kasna menopauza: produen menstrualni ciklus nakon 50 godina. Prekomjerna tjelesna teina (debljina) nakon menopauze. Koritenje nadomjestne hormonalne terapije nakon menopauze za period dui od 5 godina. Znaci i simptomi karcinoma dojke U ranoj fazi karcinom dojke obino ne daje nikakve simptome jer je sasvim malen, a tada je i najpogodniji za lijeenje. Stoga je veoma vano da sama ena bude svjesna svojih grudi, i da slijedi preporuke vodia kako bi tumor otkrila u ranoj fazi, prije nego osjeti simptome. Tumor koji ena kasnije napipa obino kao mali vor, spoetka nije bolan, a kasnije se javljaju povremeni ili stalni bolovi u dojci. Kada se tumor dovoljno razvije moe da infiltrira kou, 77

potom torakalni zid, uvlai bradavicu, deformie dojku, egzulcerira, a nekada je prvi znak sukrviav iscjedak na bradavici, ili pojava promjena poput ekcema na bradavici, Paget-ov karcinom dojke. Kada karcinom metastazira u druge organe, javljaju se simptomi tih organa, poput bolova u kostima, kalja i oteanog disanja, ikterus i sl. Dijagnostika raka dojke Dijagnostika malignih tumora dojke zapoinje uzimanjem historije bolesti, ukljuujui i porodinu anamnezu. Kliniki pregled je nezamjenjljiv, inspekcijom se mogu vidjeti promjene na koi, uvlaenje koe, bradavice, deformiteti oblika, infiltracija, egzulceracija. Mamografija Mamografija je "zlatni standard" dijagnostike karcinoma dojke i najvanija metoda skrininga. Mamografija je radioloka metoda snimanja dojki koja koristi minimalne doze zraenja i omoguava da vidimo unutarnju strukturu dojke. Dananje moderne tehnike snimanja koriste aparate sa minimalnim dozama zraenja i visoko osjetljive filmove. Mamografija sa visokom tanou (od 80-90%) otkriva karcinom dojke kod ena koje nemaju simptoma, a tanost je vea kod postmenopauzalnih nego premenopauzalnih ena. Mamografijom se mogu otkriti tumori manji od 1 cm koji se obino ne pipaju, a takoer, ako nema izolovanog tumorskog vora, mikrokalcifikati kao indirektni znak tumora. Veoma malo karcinoma moe biti promaeno (nedijagnosticirano) mamografijom i to u sluajevima kada se radi o dojkama sa dobro razvijenim ljezdanim tkivom, tzv. denznim dojkama, brzo rastuem tumoru ili se jadnostavno ne prepoznaju mali, rani znaci abnormalnosti. Takoer u oko 5-10% sluajeva ne moe se sa sigurnou utvrditi na je nalaz normalan, pa se zahtijevaju dodatni pregledi: mamografija sa uveanjem, ultrazvuk(UZ), nekada magnetna rezonanca(MRI) ako je ima, te aspiraciona biopsija sa tankom iglom. Ultrazvuk (UZ) Ovo je dodatna (komplementarna) metoda dijagnostike koja koristi ultrazvune valove, bez jonizirajueg zraenja, potpuno je bezopasna, pa se moe neogranieno koristiti i kod trudnica. Upotrebljava se u traenju tumora u denznim dojkama tj kod mlaih premenopauzalnih ena, ena sa fibrocistinom mastopatijom i ena koje uzimaju nadomjestnu hormonalnu terapiju. Pomou ultrazvuka lahko se razlikuju solidne promjene (poput benignih tumora fibroadenoma) od cistinih (koje sadre tenost i najee su dobroudne). Takoer, UZ se koristi za precizno usmjeravanje igle za uzimanje elijaskog uzorka za citoloku analizu. Magnetna rezonanca (Magnetic Resonance Imaging-MRI) MRI je savremena, komplementarna metoda, temeljena na magnetnim talasima, bez jonizirajueg zraenja. Nije rutinska metoda pregleda dojke. Koristi se za dijagnostiku mlaih ena sa poveanim rizikom za karcinom, u kod nejasnih promjena koje se ne mogu razrijeiti dijagnostikom, kod praenja nakon rekonstrukcije dojke implantatima, dijagnosticiranja lokalnog recidiva nakon potednog zahvata i zraenja.

78

Citoloki pregled sumnjivih promjena Kada se na temelju prethonih pregleda postavi ozbiljna sumnja na karcinom, potrebno je uzeti uzorak elija lezije finom atraumatskom iglom (fine neadle aspiration-FNA) za citoloki pregled i postavljanje citoloke dijagnoze. Ovako, prije lijeenja postavljena dijagnoza karcinoma, omoguava da se terapija planira na vrijeme, odabere najbolji nain lijeenja (na primjer vrsta operacije) u dogovoru pacijentice sa timom specijalista koji e je lijeiti. Onkoloka sestra e pomoi pacijentici da bez straha i nedoumice razumije plan lijeenja i uspostavi pravilnu komunikaciju sa lijenikom. Ukoliko se prije hirurkog zahvata planira provesti kemoterapija ili radioterapija u svrhu smanjenja tumora, potrebno je uiniti core biopsiju kojom se uzima cilindar tkiva za histoloku analizu. Patologija karcinoma dojke Rak nastaje i razvija se iz postave mlijenih kanalia (epitela duktusa) i lobulusa, pa je najei tip karcinoma duktalni (80 %), i lobularni (10% ) karcinom dojke. Ostalo ine drugi tumori cystosarcoma phylodes-benigni i maligni, sarkomi, primarni limfomi, metastaze drugih tumora. Karcinom dojke moe biti invazivan i neinvazivni (ductalni in situ karcinom-DCIS) i (lobularni in situ- LCIS). Invazivni duktalni (adenokarcinom) dojke je najea patohistoloka forma, a njegova agresivnost zavisi od stepena difeneciranosti (geradus), prisusva limfatine i vaskularne invazije i drugih molekularno biolokih karakteristika: prisustva ili otsustva hormonalnih receptora, HER2 antigena. Stadij bolesti Na temelju veliine tumora, statusa regionalnih limfonoda i prisustva ili otsustva metastaza u druge organe, karcinom dojke se klasificira prema TNM klasifikaciji, a iz ovoga se izvodi stadium bolesti. Odreivanje stadija bolesti je potrebno radi odreivanja naina lijeenja karcinoma, odnosno redoslijeda vrsta terapije u okviru multidisciplinarnog tretmana karcinoma dojke. Sljedea tabela prikazuje TNM klasifikaciju karcinoma dojke: T- Primarni tumor Tx- tumor se ne moe odrediti T0- nema dokaza primarnog tumora Tis- karcinom in situ T1- tumor najveeg promjera do 2 cm T1a- manji od 0,5 cm T1b- manji od 0,5-1,0 cm T1c- manji od 1,0-2,0 cm T2- tumor najveeg promjera od 2-5 cm T3- vei od 5 cm u najveem promjeru T4- tumor bilo kojih dimenzija, ali sa zahvaenom koom ili torakalnim zidom T4a- zahvaen zid prsnog koa T4b- edem, proimanja i ulceracija koe dojke ili okolni koni vorii u podruju iste dojke

79

T4c- T4a + T4b T4d- upalni karcinom N Regionalni limfonodi Nx- regionalni limfni vorovi ne mogu se odrediti N0- nema metastaza u limfnim vorovima N1- metastaze u istostranim aksilarnim limfnim vorovima, pomini N2- metastaze u istostranim aksilarnim limfnim vorovima, fiksirani N3- zahvaeni istostrani unutranji limfni vorovi unutar dojke M- Udaljene metastaze Mx- ne mogu se odrediti M0- nama udaljenih metastaza M1- udaljene metastaze, ukljuujui i supraklavikularne i infraklavikularne limfne vorove kada su zahvaeni tumorskim elijama Podjela karcinoma dojke prema stadijima prema AJCC. Stadij 0 Stadij I Stadij IIA Tis T1 T0 T1 T2 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T4 Svi T Svi T N0 N0 N0 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1N2 Svi N N3 Svi N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Stadij IIB Stadij IIIA

Stadij IIIB Stadij IV

Napomena: Student ne mora pamtiti tabelu.

LIJEENJE KARCINOMA DOJKE Terapija karcinoma dojke je kompleksna i multidisciplinarna. Osnovni modaliteti lijeenja su: hirurki, radioterapijski, hemoterapijski i hormonalni. Hirurko lijeenje Neinvazivni karcinom; Kod LCIS se pravi segmentektomija (otstranjenje tumora sa neto okolnog zdravog tkivo) tj potedni zahvat. Daljnja terapija nije potrebna. Kod DCIS pravi se

80

mastektomija, tada daljnja terapija nije potrebna. Ako se radi potedni zahvat, nakon operacije se provodi zraenje ostatka dojke. Hirurko lijeenje invazivnog karcinoma dojke Hirurki zahvat je prva metoda terapije operabilnog karcinoma dojke (stadij I i II). Danas se najee primjenjuje radikalna mastektomija sa uklanjanjem cijele dojke i aksilarnih limfonoda. Sve se ee kod malih tumora provodi potedni zahvat sa ostranjenjem odreenog broja regionalnih limfonoda. Nakon ovakvog zahvata obavezna je radioterapija. Potedni hirurki zahvat sa radioterapijom daje jednake mogunosti izlijeenja kao radikalna mastektomija, a za enu je prihvatljiviji jer daje bolji kvalitet ivota. Kontaindikacije za potedni zahvat su vei tumori, multicentrini, sa kliniki zahvaenim regionalnim limfonodima, te pacijentice kod kojih mogu postojati kontraindikacije za postoperativno zraenje. Zraenje nakon potednog hirurkog zahvata smanjuje pojavu lokalnog recidiva sa 25% na 5%, tj smanjuje stopu rizika za recidiv za 75%. Nakon radikalne mastektomije, takoer se kod nekih pacijentica provodi lokoregionalno zraenje. Lokalno uznapredovali karcinom dojke, iako nediseminiran, ne operie se primarno, nego se najpre tretira kemoterapijom (neoadjuvantna kemoterapija), a kada se dovoljno smanji, provodi se hirurko lijeenje. Kemoterapija carcinoma dojke Uzrok smrti od carcinoma dojke su njegove metastaze u udaljene organe: plua, jetra, mozak, kosti I drugi. Takoer je poznato da kod nekih pacijentica tumor metastazira veoma rano, ak prije nego to se dijagnosticira. Ako se nakon operacije dokau metastaze u aksilarnim limfonodima, postoji vjerovatnoa prisustva udaljenih mikrometastaza koje se ne mogu dokazati dijagnostikim metodama. Stoga se kod tih pacijentica nakon hirurkog lijeenja provodi adjuvantna kemoterapija sa ciljem da uniti mikrometastaze I tako pobolja ukupno preivljenje (overall survival-OS). Kemoterapija se takoer provodi kod metastatskog carcinoma dojke I to kod konih metastaza I infiltrscije, plunih I pleuralnih metastaza sa izljevom, jetrenih I drugih. Na pojavu modanih metastaza kemoterapija nema uticaja, jer veina citostatika ne prolazi krvnomodanu (hematoencefalinu ) barijeru. Kemoterapija kod metastatske bolesti je palijativan tretman. Od citostatika kod carcinoma dojke se najee koriste antraciklini, taksani, ciklofosfamidiI 5Fluorouracil, kapecitabin i drugi. Hormonalna terapija carcinoma dojke Hormonalna terapija se provodi iskljuivo kod tumora koji posjeduju hormonake receptore ( ER, PgR). Oko dvije treine carcinoma dojke su hormonski ovisni. To je veoma efikasna terapija, kod visoke ekspresije hormonskih receptora, odgovor na hormonalnu terapiju se postie u 80% sluajeva. Hormonalna terapija se daje adjuvantno nakon operacije kod svih pacijentica sa hormonski ovisnim tumorima . Kod lokalno uznapredovalih tumora takoer se moe dati kao neoadjuvantna terapija. Kod metastatske bolesti, osobito kod kotanih metastaza, hormonalna terapija redovno daje dobar odgovor. Mijenjanjem vrsta hormonalne terapije nakon progresije bolesti, moe se nekada postii kvalitetan ivot za dui niz godina. Kao adjuvantna terapija kod premenopauzalnih ena daje se antiestrogen tamoxifen. Njegov efekat je poboljan ako se zaustavi funkcija ovarija sa LHRH agonistom

81

zoladexom. U postmenopauzalnih ena koristi se kao prva linija terapije tamoxifen ili inhibitori aromatize (letrozol, anastrozol, egzemestan). Kod uznapredovalog i metastatskog tumora premenopauzalnih ena koje nisu ranije dobijale hormonalnu terapiju daje se tamoxifen i LHRG agonist zoladex. Ako su ranije dobijale tamoxifen, uklanja se ovarijalna funkcija ( Zoladex ili radiokastracija) i daju inhibitori aromatize. Kao trea linija hormonalne terapije koriste se gestageni, megestrol acetate. Kada bolest progredira nakon aromataza inhibitora, daje se fulvestrant (isti antiestrogen) koji u potpunosti blokira estrogenske receptore i dezintegrira ih. Bisfosfonati Bisfosfonati (BPs) se kod carcinoma dojke koriste kao palijativna terapija kod pojave kotanih metastaza. Oni se nakupljaju na mjestima pojaane akstivnosti osteoklasta (kod razaranja kosti) i tamo ihibiraju aktivnost osteoklasta. Tako smanjuju mogunost komplikacija kotanih metastaza. Takoer, kod hiperkalcemije nastale radi opsenih kotanih metastaza, BPs su najefikasnija terapija. BPs se takoer daju u prevenciji i tretmanu gubitka kotane mase (osteoporoza) zbog terapije carcinoma dojke. Konano, BPs nove generacije, zoledronat (Zometa), ima i antitumorsko dejstvo to je predmet istraivanja koja su u toku. Ciljana terapija monoklonalnim antitijelima )MAB) Intenzivna istraivanja posljednjih godina otkrila su u turmoskoj stanici karcinoma dojke prisustvo mnogobrojnih specifinih gena odgovornih za ponaanje ovog tumora. Do sada je kod karcinoma dojke ustanovljeno vie od 70 specifinih gena, od kojih neki ve imaju primjenu u klinikoj praksi. Ovi geni produciraju specifine proteine koji se ponaaju kao receptori faktora rasta (epidermal growth factor receptor- EGFR, vascular endothel growth factor receptor-VEGFR, i drugi) i sa njima pokreu bioloke procese rasta u stanici. Tako je ustanovljeno da oko 25% karcinoma dojke posjeduje na svojoj staninoj membrani u visokoj koncentraciji HER2 receptor.(human epidermal growth factor receptor ErbB-2). Ovaj se receptor ponaa kao antigen, pa je za njega sintetizirano specifino monoklonalno antitijelo trastuzumab (Herceptin) koje cilja i vezuje se za HER-2 receptor, blokira ga, onemoguava njegovo spajanje sa faktorom rasta i na taj nain inhibira prenos signala za bioloke procese rasta i razvoja tumora. Uvoenje Herceptina u terapiju pokazalo se efikasnim u regresiji tumora i produenju ivota kod metastatske bolesti ako se koristi sam ili u kombinaciji sa citostaticima. Takoer, u klinikim studijama na oko 12000 ena, dokazano je da Herceptin kada se daje kao adjuvantna terapija kod ranog, nemetastatskog karcinoma dojke, smanjuje rizik od smrti za 48%. Tumorske kao i stanice normalnih tkiva za svoje odravanje i razvoj zahtijevaju snabdijevanje krvlju koja im dostavlja kisik i hranljive tvari. S poetka, tumor se hrani iz vaskularne mree domaina difuzijom. Meutim, ve tumori dimenzija preko 2 mm 3 trebaju vlastite krvne sudove. Angiogeneza je proces kojim se kreiraju novi krvni sudovi iz onih koji ve postoje. U normalnim okolnostima striktno je kontrolirana faktorima koji je stimuliraju ili inhibiraju, ovisno od lokalnih potreba. Tumor producira u poveanoj koncentraciji (overekspresija) supstance - faktore rasta vaskularnog endotela (VEGF) koji se vezuju za specifine receptore na krvnim sudovima i induciraju njihovu permeabilnost, proirenje lumena, rast i formiranje novih sudova. Specifino monoklonalno antitijelo bevacuzimab (Avastin ), vezuje VEGF sprijeavajui tako njegovu interakciju sa receptorom i aktiviranje puteva prenosa signala. Rezultat toga je zaustavljanje razvoja krvnih sudova tumora, njihova regresija i propadanje tumora.

82

U toku su istraivanja mnogih lijekova iz podruja ciljane terapije ne samo kod karcinoma dojke i drugih tumora, a koja e bitno poboljati izljeivost karcinoma.

24. TUMORI PROBAVNOG SITEMA RAK JEDNJAKA Karcinom jednjaka je relativno rijedak tumor, iini oko 1.5 % svih malignih tumora, a oko 10% od svih tumora tumora probavnog sistema. Najee nastaje u dobi 55 do 65 godina, ee kod mukaraca, 6:1 prema enama. Faktori rizika su: alkohol, puenje, prethodne povrede kaustinim tvarima. Patohistoloki, 90% su planocelularni karcinomi. Adenokarcinom nastaje iz dubokih lijezda jednjaka, najee lociran u donjoj treini. Najpre infiltrira zidove jednjaka, a potom metastazira limfogeno u cervikalne, retrofaringealne i medijastinalne limfonode. Simptomi bolesti: oteano gutanje najpre vrste, potom i tene hrane, gubitak tjelesne teine, bol pri gutanju, promuklost, a kod prodora tumora u disajne puteve-traheju i bronhe, kaalj i guenje. Dijagnoza se postavlja lahko, anamnezom i rtg pasaom jednjaka sa barijevom kaom. Ako postoji sumnja na egofagotrahealnu fistulu, ne koristiti barijev kontrast nego gastrografin. Endoskopom se lahko uzme biopsija i postavi patohistoloka dijagnoza. Terapija: Hirurgija ukoliko je mogue. Prethodno se uradi CT medijastimuna da se ocijeni odnos tumora prema susjednim strukturama i operabilnost procesa. Tumori u srednjoj i gornjoj treini su veinom primarno inoperabilni obzirom da jednjak nema spoljanju ovojnicu adventiciju pa se tumor lahko iri na susjedne medijastinalne strukture. Tumori donje treine su ponekad operabilni. Inoperabilni tumori se lijee zraenjem: eksternalnim i brahiterapijom.

RAK ELUCA Adenokarcinom ini 95% karcinoma eluca. Ostali tumori su limfomi, sarkomi, GIST (gastrointestinalni stromalni tumori). Incidenca u evropskim zemljama se kree 15-25 na 100 000 stanovnika, evidentan je porast posljednjih godina, sa starenjem raste, najvea je u dobi 50-60 godina. Tri puta je ei kod mukaraca nego kod ena. Presudni etioloki faktori su: puenje, alkohol, usoljeno dimljeno meso i riba, industrijski procesuirano meso- suhomesnati i konzervirani proizvodi, dijeta siromana vitaminima i proteinima, radnici u industriji gume, infekcija sa Helicobacter pylori, atrofini gastritis. Karcinom rano metastazira u regionalne limfonode jer limfni sudovi eluca seu do mukoze. Hematogene metastaze su najee u jeri, potom u pluima, mozgu, kostima. Simptomi koji najee dovode pacijenta ljekaru su anoreksija, gubitak tjelesne teine, malaksalost, odvratnost prema hrani, nadutost u epigastriju. Prisustvo ascitesa, ikterusa, palpabilne mase u epigastriju znak su inkurabilne bolesti.

83

Dijagnoza i patohistoloka verifikacija lahko se postavljaju endoskopijom. Ostale pretrage nune za odreivanje stadija bolesti i redoslijeda lijeenja su: CT abdomena, snimak plua, hematoloke i biohemijske analize , od tumorskih markera CEA i CA 19-9. Lijeenje karcinoma eluca Hirurka terapija je najvanija ukoliko je izvodljiva, tj u sluajevima Tis ili T1, N0 ili N1 i M0, je 90% ovih bolesnika ivi due od 5 godina. Hirurka terapija je mogua do IIIB stadija, ali se stopa preivljenja sniava do 10-30%. Radioterapija i kemoterapija se koriste u kombinaciji sa hirurgijom kod bolesnika sa lokalno uznapredovalim i inoperabilnim tumorima, kao i metastatskim. Postoperativna radioterapija se provodi kod poveanog rizika od recidiva, tj kod prodora tumora do serozne ovojnice, metastaza u regionalnim limfonodima. Rak eluca se smatra osjetljivim na kemoterapiju. U kemoterapijskim protokolima najee se primjenjuju antraciklini, 5-FU, cisplatin. Kemoterapija se primjenjuje i preoperativno kao neoadjuvantna u cilju smanjenja tumorske mase i prevoenje granino operabilnih sluajeva u operabilno stanje, te smanjenje stope recidiva. Ova terapija utie na due preivljenje.

RAK JETRE
Karcinom jetre je najei maligni tumor kod mukaraca u Kini, jugoistonoj Aziji i Africi. U evropskim zemljama incidenca je 8 na 100 000. ei je kod mukaraca, najei u dobi 5060 godina. Najei je hepatocelularni karcinom, potom holangiocelularni-razvija se iz unih vodova, druge forme su rijetke. Sekundarni depoziti tj metastaze drugih tumora su este u jetri. Hronina infekcija hepatitis B virusom uzrok je za 60-90% hepatocelularnih karcinoma jetre. Od ostalih faktora rizika to su hepatitis C virus, alkohol, puenje. Na temelju ciroze razvija se 60% karcinoma jetre. Karcinom jetre metastazira u plua, kosti , mozak i drugdje. Simptomatologija je spoetka otsutna. Kasnije se javlja gubitak apetita, slabost, poremeaji probave. U laboratorijskim pretragama karakteristino je poveanje alfafetoproteina (AFP) preko 1000 ng/ml, kod uznapredovalih tumora porast serumskih transaminaza. Dijagnoza se postavlja ultrazvunim pregledom jetre, kompjuteriziranom tomografijom sa kontrastom ili magnetnom rezonancom, a potvruje pomou iglene biopsije (FNAB). Karcinom jetre je neosjetljiv na kemoterapiju. U terapiji se provodi resekcija kod dimenzijama ogranienih tumora bez ciroze jetre. Ako je prisutna ciroza i visokog je stepena, indicirana je transplantacija jetre. Takoer u odabranim sluajevima moe se provesti radiofrekventna ablacija tumora. Posljednjih par godina u kliniku praksu je uveden sorafenib (Nexavar), lijek iz reda malih molekula, koji ulazi u eliju karcinoma, blokira encim tirozin kinazu i prekida prenos signala u procesu razvoja tumora. Ovo se smatra najveim napretkom u tretmanu hepatocelularnog karcinoma. RAK DEBELOG CRIJEVA Kolorektalni karcinom po uestalosti je trei maligni tumor i kod mukaraca (nakon karcinoma plua i prostate) i kod ena (nakon karcinoma dojke i plua) u Evropi i SAD. U Evropskoj uniji incidenca je 53 na 100 000, smrtnost jo uvijek visoka, oko treina pacijenata godinje umire. Podruja s niskim rizkom su Srednja i Juna Amerika, Azija i Afrika. U podrujima s niskim rizikom za nastajanje kolorektalnog karcinoma dolazi do poveanja

84

incidence sa promjenom stila ivota. Rizik od nastanka karcinoma debelog crijeva naglo raste u etvrtoj deceniji, najviu incidencu dostie u dobi 60-65 godina. Najznaajnijim faktorima rizika smatraju se: Ishrana bogata mastima, mesom, siromana celuloznim vlaknima (voe i povre) Suhomesnate preraevine Nedostatak fizike aktivnosti Puenje Alkohol Karcinom kolorektuma u familiji Familijarna polipoza kolona Hronini ulcerozni kolitis Kronova bolest Hereditarni nepolipozni kolorektalni kancer Juvenilna polipoza Uee genetskih faktora kod nekih sluajeva dokazano je molekularno-biolokim istraivanjima. Patologija Adenokarcinom ini 95% tumora debelog crijeva, rijtki su planocelularni, leiomiosarkomi (tumori miinog sloja crijeva), te karcinoid. Adenokarcinom moe imati egzofitianu, ulceroznu ili stenozirajuu formu. Klinika slika Klinika slika zavisi od lokalizacije tumora i od stepena uznapredovalosti. Rak cekuma dugo moe da se razvija ne dajui simptome. Kod lokalizacije tumora u rektumu i sigmoidnom dijelu crijeva, obino se javlja zatvor, tj neredovno pranjenje, osjeaj da je pranjenje nedovoljno, potom se smjenjuje zatvor i proljevaste stolice. Sve je praeno nadimanjem i bolovima u trbuhu. Meutim, kod raka debelog crijeva dominantan simptom je pojava krvi u stolici to pacijenta i dovodi ljekaru. Skrivena (okultna)krv u stolici prisutna je mnogo prije pojave navedenih simptoma, samo je pacijent ne primjeuje. Metode dijagnostike Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze, klinikog pregleda, digitorektalnog pregleda, endoskopije i radiolokih pretraga. Endoskopija (kolonoskopija) je najznaajnija pretraga, prua uvid (vizualizaciju) lumena crijeva i omoguava uzimanje bioptikog uzorka za patohistoloku analizu. Radioskopija i radiografija sa duplim kontrastom prua uvid ne samo u defekte kontrastnog punjenja lumena crijeva, nego i u pokretljivost (motilitet) crijeva. CT kolonografija daje jo bolju vizualizaciju crijeva i susjednih struktura, istovremeno omoguava i pregled jetre gdje kolorektalni karcinom najradije metastazira. Pregled plua je takoer neophodan u procjeni stadija bolesti. Od laboratorijskih pretraga, pored osnovnih hematolokih i biohemijskih testova hepatalne i renalne funkcije, od znaaja je i tumorski marker CEA. Rana detekcija kao sekundarna prevencija kolorektalnog karcinoma opisana je u poglavlju Prevencija i rana detekcija. Tabela : Klasifikacija kolorektalnog karcinoma i preivljenje

85

TNM TisN0M0 T1 N0M0 T2 N0M0 T3 N0M0 T4 N0M0 T1-2N1M0 T3-4N1M0 T1-4N2M0 Tx Nx M1

Stadium 0 I I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV

irenje tumora Carcinoma in situ Mukoza ili submukoza Muskularis propria Subseroza/perikolino tkivo Perforacija u visceralni peritoneum ili invazija drugih organa < 3 limf. < 3 limf. > 4 limf. Udaljene metastaze

Dukes klasifikacija A B1 B2 B3 C1 C2 C3 D

Petogodinje preivljenje Normalno > 90% > 85% > 80% 72% 60-83% 42-64% 27-44% < 10%

Lijeenje kolorektalnog karcinoma Hirurko lijeenje Radikalni hirurki zahvat sa uklanjanjem segmenta debelog crijeva sa tumorom, puteva limfne drenae i limfonoda je osnovni nain lijeenja lokalniziranog tumora. Vrsta resekcije zavisi od lokalizacije tumora, resekcioni rubovi moraju biti udaljeni od tumora najmanje 5 cm. Kod karcinoma rektuma smjetenog u gornjim dijelovima rektuma, mogue je potediti anus i sfinkter, a kod tumora lociranih u distalnom dijelu, veih tumora i onih fiksiranih za okolinu, radi se radikalna resekcija rektuma i uspostava definitivne kolostome. Danas je metodom staplera mogua potedna operacija i niesjedeih manjih tumora. Radioterapija Kod pacijenta sa neresektabilnim tumorom moe se preoperativnom radioterapijom sa ili bez kemoterapije smanjiti tumor i prevesti ga u operabilno stanje. Kod primarno operabilnih tumora preporuuje se preoperativna radioterapija radi smanjenja uestalosti lokalnog recidiva, prije svega kod tumora T3 i T4. Kod ovakvih tumora, ukoliko nisu preoperativno zraeni, provodi se postoperativna radioterapija sa ili bez istovremene kemoterapije. Radioterapija se provodi i kod inoperabilnih i lokalno uznapredovalih tumora kao palijativna metoda. Kemoterapija Adjuvantna kemoterapija bazirana na 5-Fluorouracilu sa leukovorinom u okviru 6 ciklusa je standard postoperativnog lijeenja karcinoma koji se proirio u perikolino vezivno i masno tkivo, jer poznato je da pacijenti sa tumorima kolona umiru od metastaza u peritoneum i druge organe. Karcinomi rektuma radije lokalno recidiviraju, a rjee daju udaljene metastaze. Stoga postoperativno zraenje, sa ili bez kemoterapije smanjuje mogunost recidiva tumora. Palijativna kemoterapija Kod diseminirane bolesti kmoterapiju treba to prije primijeniti. Prva linija sastoji se od 5-FU sa leukovorinom (ili oralna varijanta capecitabine-Xeloda tbl). U drugoj liniji primjenjuje se prethodna terapija kombinirana sa oksaliplatinom ili irinotekanom.

86

U posljednje vrijeme intenzivna su istraivanja o prisustvu specifinih receptora za faktore epidermalnog rasta i djelovanje monoklonalnih antitijela(MAB) kao ciljane terapije(cetuximab-Erbitux), kao i faktora rasta vaskularnog endotela i MAB bevacuzimabAvastin u lijeenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Uvoenje ciljane terapije znatno je poboljalo preivljenje ovih pacijenata. Praenje pacijenata Pacijenti lijeeni radi kolorektalnog karcinoma trebaju se pratiti na periodinim, u prve dvije godine tromjesenim, kontrolama, a kasnije na 6 mjeseci. Cilj praenja je rano otkrivanje recidiva i diseminacije bolesti, odnosno identifikacija pacijenata kojima je potrebna reoperacija ili palijativno lijeenje.

25. GINEKOLOKI TUMORI RAK GRLIA MATERICE Rak grlia materice je, pored raka dojke, debelog crijeva, plua i endometrija, jedan od najeih malignih tumora kod ena, sa najveom incidencijom i mortalitetom u nerazvijenim zemljama June Amerike, Azije i Afrike. Incidencija raka grlia materice se postepeno poveava nakon tree decenije ivota, a prosjena ivotna dob bolesnica je 47 godina. ene starije od 65 godina rijetko oboljevaju, ali je stopa mortaliteta te populacije visoka zbog uznapredovalih stadija bolesti. Rak grlia materice se ee javlja kod osoba koje ne posjeuju ginekologa i ne provode adekvatnu spolnu higijenu. Rak grlia materice se smatra spolno prenosivom boleu, s obzirom na to da od nje znatno ee obolijevaju osobe sa ranim poetkom spolnog ivota, sa vie brakova i poroaja, sklone promiskuitetu i lijeene od raznih spolnih bolesti. Infekcija humanim papiloma virusom (HPV) izaziva poremeaj funkcije i rasta normalne i transformaciju u malignu eliju. Rizik je povean kod ena sa imunodeficijencijom (HIV seropozitivne, tretman sa imunosupresivnim lijekovima), puenja (djelovanje hemijskih karcinogena iz sekreta vagine), kao i kod deficitarnosti ishrane sa vitaminima A, C i folne kiseline. Rak grlia materice nastaje na prednjoj ili stranjoj usni, u obliku egzofita ili ulceracija, a rjee u cervikalnom kanalu. iri se per continuitatem na grli, cervikalni kanal, endometrij, paracervikalno tkivo, parametrija ili vaginu, a limfogeno u parametralne, opturatorne, ilijakalne i aortalne limfne vorove. Hematogeno metastazira u plua, medijastinum, supraklavikularne limfonode, kosti i jetru. Kod neinvazivnih formi simptomi su oskudni, a kliniki znaci kod poetnih invazivnih tumora su vodnjikav vaginalni iscjedak, postkoitalna, intermenstrualna i obilna menstrualna krvarenja. Kod uznapredovalih stadija bolesti, usljed prodora tumora u okolne organe, javljaju

87

se vaginalna ili rektalna krvarenja, hematurije, bolovi, smetnje sa defekacijom, oteenja funkcije bubrega zbog opstrukcije uretera i hidronefroza. Adenokarcinom se javlja u 15% sluajeva, nastaje iz endocervikalnog cilindrinog epitela, a cerviks poprima formu bureta (barell shaped). Obino se manifestuje pojaanim iscjetkom kao kod upalnih promjena, zbog ega se kasno otkriva. Incidencija adenokarcinoma grlia materice je zadnjih decenija u konstantnom porastu. Adenoskvamozni tipk, karcinomi malih elija i karcinoidi su rijetki. Rak grlia materice se moe vrlo uspjeno lijeiti ako se ltkrije u poetnim stadijima bolesti (karcinom in situ, rani invazivni rak). Petogodinje preivljavanje lijeenih bolesnica sa karcinom in situ je 100%. Osnovna pretraga u ranoj detekciji je pregled cervikalnog brisa po Papanicolau. To je vrlo jednostavan i prihvatljiv test koji se primjenjuje kod enske populacije od 18. godine starosti, u redovnim vremenskim razmacima, jedanput godinje. Kod dva ili tri negativna citoloka nalaza pregledi se mogu prolongirati svake dvije do tri godine. Papanicolau test nije savren jer se njime tee otkrivaju poetne forme adenokarcinoma, a procenat lano negativnih nalaza prelazi 20%. Dijagnoza raka grlia materice se postavlja na osnovu bimanuelnog ginekolokog pregleda u spekulima i rektovaginalno, kolposkopijom i biopsijom suspektnih lezija ili vidljivog tumora, frakcioniranom kiretaom cervikalnog kanala ukoliko ne postoji vidljiva lezija. Stepen proirenosti bolesti se odreuje cistoskopijom, rektoskopijom, i.v. urografijom i kompjuterizovanom tomografijom. Sa magnetskom rezonancom se mogu verificirati metastaze u limfnim vorovima koji su manji od 2 cm, a pod kontrolom magnetske rezonance i kompjuterizovane tomografije vre se citoloke punkcije suspektnih lezija u pelvisu. U odreivanju stadija bolesti koristimo se sa FIGO klasifikacijom (International Federation of Obstretics and Gynecology). Klasifikacija raka grlia materice (FIGO) Stadij O Stadij I IIA1 IIA2 IB IB1 IB2 Stadij II IIA IIB Stadij III IIIA IIIB Stadij IV - Ca in situ, intraepitelijalni karcinom (Cis) - rak strogo ogranien na grli (irenje na korpus uterusa se zanemaruje) - mikroskopski evidentna stromalna invazija do 3 mm u dubinu - mikroskopski mjerljiva invazija strome do dubine 5 mm i sa horizontalnim irenjem do 7 mm - lezija veih dimenzija od stadija IA2 - lezija do 4 cm veliine - lezija vea od 4 cm - rak se iri sa cerviksa, ne zahvata zid karlice, zahvata vaginu, ali ne donju treinu - bez infiltracije parametrija - infiltracija parametrija - rak se proirio do zida karlice, zahvata donju treinu vagine. U ovaj stadij nisu ukljuene bolesnice sa hidronefrozom ili afunkcijom bubrega - zahvatanje dvije treine vagine, bez irenja do zida karlice - irenje do zida karlice ili hidronefroza i afunkcija bubrega - irenje raka izvan karlice ili zahvatanje sluznice mokrane beike i rektuma

88

IVA IVB

- irenje na beiku ili rektum - irenje na udaljene organe

Bolesnice sa cervikalnim intraepitelijalnim neoplazijama (CIN) i karcinomom in situ (CIS) tretiraju se sa potednim zahvatima konizacijom koja je ujedno dijagnostika i tgerapijska procedura. Dijagnoza mikroinvazivne bolesti se bazira na dubini i irini invazije kod pregleda konusnog isjeka. Kod tumorske penetracije u dubini 3 mm (stadij IA1) indicirana je histerektomija simplex, a kod nepovoljnih prognostikih faktora modificirana radikalna histerektomija sa pelvinom limfadenektomijom. Kod tumora u stadiju IB i IIA indicirana je radikalna histerektomija sa pelvinom limfadenektomijom, a radioterapija kod tumora veih od 4 cm, kao i kod metastatski promijenjenih paraaortalnih pelvinih limfonoda dokazanih intraoperativno. Rezultati petogodinjeg preivaljavanja bolesnica nakon hirurkog lijeenja u stadiju IA, IB, IIA su u uskoj korelaciji sa veliinom tumora i statusom limfnih lijezda. Kod tumora veliine do 2 cm i sa negativnim limfonodima petogodinje preivljavanje je oko 90%, a kod tumora veih od 4 cm i pozitivnim limfonodima 60-70%. Kod negativnih limfonoda u stadiju IIA petogodinje preivljavanje bolesnica je 70-80%, a kod metastatski promijenjenih limfonoda oko 40%. Radoterapija je metoda izbora za tretman raka grlia materice u uznapredovalim stadijima bolesti (IIB IVA) Sluznica vagine, grlia i tijela materice imaju izvanrednu toleraciju na zraenje, za razliku od rektuma, mokrane beike, tankog crijeva, to se mora imati u vidu prilikom planiranja radioterapije. U radioterapii se primjenjuje vanjsko zraenje sa fotonima visokih energija na kobaltu ili linearnom akceleratoru sa poljem koje obuhvata pelvis i primarnu leziju i intrakavitarna brahiterapija sa radioaktivnim izvorima Co-60, Cs-137, Ir-192, niskog, srednjeg i visokog intenziteta zraenja, koji se uvode u cervikalni kanal i svodove vagine. U toku terapije prvo se primjenjuje eksternalno zraenje da se unite elije na periferiji tumora, reducira tumorski volumen i omogui opskrba kisikom malignih elija u centralnom dijelu tumora. Ukupna doza perkutanog i intrakavitarnog zraenja u taki A iznosi 70-80 greja. Preoperativno zraenje se primjenjuje kod tumora veih od 4 cm i endocervikalnih lokalizacija. Cilj preoperativnog zraenjaa je smanjenje volumena tumora, sterilizacija pelvinih limfonoda i sprjeavanje diseminacije malignih elija za vrijeme naknadnog operativnog zahvata. Lokalni recidivi u pelvisu ili paraaortalnim limfonodima mogu se tretirati zraenjem i kemoterapijom, to moe rezultirati dobrim odgovorom i duim periodom bez prisustva bolesti. Petogodinje preivljavanje bolesnica u stadiju IIB je oko 60%, u stadiju III 30%, a u stadiju IV oko 10%.

89

Postoperativni ili postiradijacioni recidivi nastali nakon operacija ili zraenja, ograneni na pelvis mogu se an bloc ukloniti zajedno sa grliem i tijelom materice (ukoliko nisu ranije operativno uklonjeni), vaginom, mokranom beikom ili rektumom. Palijativna radioterapija se primjenjuje kod uznapredovalih tumora koji su zahvatili rektum, mokranu beiku i vaginu i prouzrokovali obilna krvarenja. Kemoterapija se moe primjenjivati kod lokalno uznapredovalih tumora prije operacije ili zraenja sa ciljem redukcije tumorskog volumena i omoguavanja naknadnog hirurkog zahvata. Neoadjuvantna kemoterapija daje visok procenat odgovora, ali ne poboljava rezultate preivljavanja. Poboljanje lokalne kontrole bolesti i produeno preivaljavanje bolesnica postignuto je primjenom konkomitantne radioterapije i kemoterapije kod lokalno uznapredovalih tumora u stadiju IIB i IIIB. Od kemoterapijskih protokola najee se primjenjuju kombinacija Cisplatina sa 5 FU ili Cisplatina sa Bleomicinom, ukupno 2 ciklusa u razmacima od 3 nedjelje, uz perkutano i intrakavitano zraenje sa dozom od 65 Gy. Palijativna kemoterapija se primjenjuje kod recidivirajuih procesa nakon lokalne teapije, kao i kod udaljenih metastaza sa procentom remisija svega 10%, i sa vrlo karatkim vremenom trajanja odgovora.

RAK ENDOMETRIJA Rak endometrija se po uestalosti u zapadnim zemljama nalazi na etvrtom mjestu obolijevanja od malignih oboljenja kod ena, iza raka dojke, debelog crijeva i plua. Najee se javlja kod menopauzalnih ena (prosjena starosna dob bolesnica je 58 godina) i pokazuje tendenciju rasta. ene sa dugotrajnom aktivnou jajnika (primarni sterilitet, kasna menopauza) disfunkcijskim anovulatornim krvarenjima, polipozom, miomima, raznih oblicima adenomatozne hiperplazije i policistoze jajnika imaju poveni rizik obolijevanja. Kod svih ovih stanja poveana je produkcija estrogena koji stimuliu proliferaciju elija endometrija. Ostali rizini faktori su gojaznost, hipertenzija, dijabetes, ishrana bogata ivotinjskim mastima i nasljednost (povezanost raka endometrija sa rakom dojke, debelog crijeva i jajnika u porodici). Kod gojaznih ena poviena je koncentracija estrogena u serumu i ubrzana konverzija androgenih prekursora u estrogene. Progesteron smanjuje aktivnost elija endometrija, blokira vezivanje estrogena za receptore i vri konverziju estradiola u manje aktivnih estron. Rak endometrija se moe razviti iz normalne, atrofine i hiperplastine sluznice u vidu solitarnog vora, polipa ili tumorske mase koja potpuno ispunjava upljinu uterusa. Kod mlaih ena koje su izloene prolongiranom djelovanju estrogena uz nepromijenjeni nivo progesterona, karcinomi endometrija se razvijaju u hperplastinoj sluznici, obino su dobro diferencirani tumori sa povoljnom prognozom i otkrivaju se u ranim stadijima bolesti. Tumori koji se razvijaju iz atrofine sluznice se estrogen neovisni, slabo diferencirani tmori, kasno se otkrivaju i imaju lou prognozu.

90

Prekomjerna ekspresija onkogena HER-2-neu i c-myc se nalazi kod 2/3 bolesnica oboljelih od raka endometrija. Antiestrogeni hormoni, koji se koriste u lijeenju raka dojke, kod dugotrajne aplikacije stimuliraju proliferaciju elija endometrija i mogu izazvati rak. Prema klasifikaciji Meunarodnog drutva ginekolokih patologa rak endometrija se dijeli na 1. Endometroidni (adenocarcinoma endometroides): papilarni, sekretorni, cilijarni, adenokarcinom sa ploastom metaplazijom (adenocanthoma adenoskvamozni rak). 2. Mucinozni 3. Serozni 4. Karcinom svijetlih elija 5. Ploasti 6. Nediferencirani (ca anaplasticum) 7. Mijeani 8. Metastatski Adenokarcinomi su najei maligni tumori endometrija, a prema stepenu diferenciranosti se dijele na dobro diferencirane (50%), koji su skoro u potpunosti graeni od ljezdanih formacija, srednje diferencirane (35%) sa ljezdanim i solidnim elijama i slabo diferencirani (15%) sa preteno epitelijalnim elijama, dok je ljezdano tkivo skoro u pptpunosti nestalo. to je tumor slabije diferenciran, bioloki je agresivniji i prognostiki nepovoljniji. Leiomyosarcomi su rijetki tumori koji se prepoznaju po izraenom elijskom pleomorfizmu i gigantskim tumorskim elijama. U maligne sarkome spadaju i stromalni tumork, niskog i visokog malignog potencijala. Prognoza bolesti je ovisna o histolokom tipu i stepenu diferencijacije tumora, dubini tumorske invazije u miometrij, irenju procesa na grli, zahvaenosti limfonoda i limfovaskularnoj invaziji. Najei rani znak raka endometrija su krvarenja i menopauzi. Ukoliko je cervikalni kanal obliteriran, dolazi do nakupljanja krvi u upljini materice, oveanja njenog volumena, kompresije na okolne organe i bolova u predjelu donjeg abdomena. Rak endometrija se iri u svim pravcima na cerviks, parametrija, vaginu, mokranu beiku, debelo crijevo, to je praeno hematurijama, opstipacijama, ileusom ili uremijama. Kod duboke invazije tumora u miometrij dolazi do metastaziranja limfonoda limfonoda u pelvis i u paraaortalnu regiju. Najea mjesta hematogenog metastaziranja su plua, kosti, jetra i mozak. Kod svakog postmenopauzalnog krvarenja treba obavezno izvriti dilataciju materice sa frakcioniranom kiretaom, posebno endocerviksa i upljine materice. Uzorci biopsije se koriste i za odreivanje estrogenskih i progesteronskih receptora, kao i za druge relevantne pretrage (DNA flow citometrija i ploidija, ekspresija HER 2/neu, C-myc onkogena, tumorski markeri). Ultrazvuni pregled vaginalnom sondom, i.v. urografija, kompjuterizovana tomografija i magnetska rezonanca se koriste u odreivanju lokalizacije i volumena tumora, kao i stepena penetracije miometrija. Za odreivanje stadija bolesti u kliniku praksu je uvedena FIGO klasifikacija. Podjela raka endometrija prema FIGO klasifikaciji

91

Stadij I IA G1,2,3 IB G1,2,3 IC G1,2,3 II IIA G1,2,3 IIB III IIIA G1,2,3 IIIB G1,2,3 IIIC G1,2,3 IV IVA IVB

Tumor ogrfanien na korpus Tumor ogranien na endometrij Invazija tumora do debljine miometrija Invazija tumora vie od debljine miometrija Tumor zahvata i tijelo i cerviks materice, ali se ne iri izvan Zahvatanje samo endocervikalne sluznice Invazija cercikalne strome Tumor se iri izvan materice, ali ne izvan pelvisa Tumor zahvata serozu i/ili adnekse i/ili peritoneum-citologija Zahvatanje vagine (direktno irenje ili metastaze) Metastaze u pelvine i/ili paraaortalne limfne vorove Tumor se iri izvan pelvisa ili zahvata sluznicu mokranog mjehura ili rektuma Tumor zahvata mukozu mokranog mjehura ili mukozu crijeva Udaljene metastaze, ukljuujui intraabdominalne i/ili ingvinalne limfonode

Kod ranih stadija bolesti (I, II) primjenjuje se radikalna abdominalna histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom i limfadenektomijom parametralnih limfonoda. U toku operacije obavlja se paljiva eksploracija peritonealn upljine sa biopsijom omentuma, pelvinih i paraaortalnih limfonoda, svih suspektnih lezija, kao i uzimanje ispirka za citoloki pregled. Nakon uklanjanja materice odreuje se dubina penetracije i miometrij i cerviks. Postoperativna radioterapija se primjenjuje kod svih stadija bolesti osim kod bolesnica sa dobro diferenciranim tumorima i ukoliko penetracija tumora u miometrij ne prelazi 1/3 debljine zida (stadij IA G1). U sluajevima kontraindikacija za operativni zahvat, kao i kod starijih bolesnica u stadiju IA, primjenjuje se zraenje, a rezultati petogod9njeg preivljavanja bolesnica su visoki. Perkutano zraenje se provodi sa fotonima visokih energija od 8-18 MeV-a, sa dozom od 4550 Gy na pelvis, i brahiterapijom sa dozom od 30-35 Gy. Kod tumora u stadiju IB G2, G3 postoperativna intravaginalna radioterapija prevenira nastajanje recideiva na zaraslici i poboljava lokoregionalnu kontrolu bolesti. Prema izvjetajima studije GOG, objavljene 1998.godine, adjuvantna radioterapija smanjuje rizik nastajanja recidiva u pelvisu, ali ne utie na preivljavanje bolesnica. Postoperativna iradijacija pelvisa je indicirana kod tumora sa izrazitom agresivnou, kao to su rak svijetlih elija, serozni, papilarni i histolokim gradusom II i III. S obzirom na irenje raka endometrija kroz upljinu uterusa u podruju limfne drenae i u abdominalnu upljinu, znatno je povean rizik relapsa bolesti, tako da kod veine bolesnica sa pozitivnim citolokim nalazom ispirka i metastaza u pelvinim limfonodima u kasnijem toku nastaje karcinoza peritoneuma ili hematogena diseminacija na plua, jetru, kosti i CNS. Radikalna abdominalna histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom i limfadenektomojom je osnovni nain lijeenja uznapredovalih tumora endometrija. Uklanjanje pelvinih i paraaortalnih limfonoda je indicirano kod invazije tumora u miometrij vie od 50%, kod tumora na granici cerviksa i korpusa, kod metastaza u adneksima i 92

ekstrauterinih metastaza, kod vrlo agresivnih tumora (serozni, rak svijetlih elija, nediferencirani, ploasti) i vizuelno uveanih i palpabilnih limfonoda. Postoperativna iradijacija pelvisa se provodi sa ciljem sprjeavanja nastanka recidiva koji se najee javljaju na vagini, kao i pelvinim i paraaortalnim limfonodima. Due preivljavanje bolesnica nakon primjene radioterapije registrovano je kod lokalnih recidiva u vagini, kao i palijativne iradijacije kotanih metastaza. Palijativno zraenje se primjenjuje kod metastaza na kostima i kod sprjeavanja krvarenja. Abdominalna histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom je metoda izbora u lijeenju raka endometrija I i II stadija. Kod rizinih grupa bolesnica, kao i kod bolesnica koje nisu hirurki tretirane indicirana je radioterapija. Kod bolesnica u III stadiju bolesti primjenjuje se radioterapija, a hormonalna terapija je rezervisana za bolesnice u IV stadiju bolesti sa dobro diferenciranim tumorima ili sa pozitivnim receptorima.

RAK JAJNIKA Rak jajnika ini skoro svih malignih tumora enskih spolnih organa i vodei je uzrok smrti meu ginekolokim tumorima. Incidencija i mortalitet ove bolesti je u konstantnom porastu u razvijenim zapadnim zemljama. Rak jajnika se javlja kod 80% ena u menopauzi, a prosjena starosna dob oboljelih je 59 godina. Uzroci nastanka araka jajnika su nedovoljno poznati i vjerovatno su posljedica naizmjeninih oteenja i reparatornih procesa na germinativnom epitelu koji nastaju kod ovulacija. Od aka jajnika ee obolijevaju osobe ranije lijeene od raka dojke i endometrija, sa naslijeenim genetskim defektima BRCA 1 gena, nulipare, kao i ena ija je ishrana bogata mastima i ugljikohidratima. Svaki dui prekid ovulacije, bilo da se radi o trudnoi ili uzimanju kontraceptiva, smanjuje rizik nastanka raka jajnika. Prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije, tumori jajnika su podijeljeni u 11 grupa, od kojih su najznaajniji epitelijalni tumori karcinomi, tumori spolnih elija i specijalni tumori strome jajnika. Od epitelijalnih karcinoma najei su serozni (45%, nediferencirani (17%, endometroidni (15%), mucinozni (12%) i karcinomi svijetlih elija (6%) koji su esto udrueni sa endometriozom i rakom endometrija. Granini tumori su graeni iz dobro diferenciranih elija sa papilarnom proliferacijom, koji ne invaddiraju stromu i niskog su malignog potencijala. Metastatski tumori ine 5% svih tumora jajnika. Prema stepenu zrelosti, tumori jajnika se dijele na dobro diferencirane, koji su najaveim dijelom graeni od ljezdanog tkiva (gradus I), umjereno diferencirane, sa kombinacijom ljezdanog i solidnog tkiva (gradus II) i slabo diferencirane, sa prevalencijom solidnog tkiva (gradus III). Rani simptomi raka jajnika su potpuno nespecifini, tako da veina bolesnica dolazi na pregled u uznapredovalim stadijima bolesti. Prvi znaci koji upuuju na postojanje tumora su poveanje obima trbuha, nadutost i bolovi u donjem abdomenu, smetnje sa mokrenjem i stolicom (tumori mogu narasti do veliine 10-12 cm prije nego to se kliniki manifestuju), a bolesnice obino dolaze na lijeenje sa palpabilnim tumorom u abdomenu, ascitom i/ili

93

pleuralnim izljevom. Vrlo rijetko se kod postomenopauzalnih bolesnica javljaju se vaginalna krvarenja. Rak jajnika se iri per continuitatem u peritonealnu upljinu, zahvata omentum, suprotni jajnik, crijeva, serozu jetre i desnu dijafragmu. Limfogeno irenje se odvija putem abdominalnih i dijafragmalnih limfnih sudova, a usljed pokreta dijafragme i crijevne peristaltike dolazi do utiskivanja malignih elija u limfotok i irenja na pleuru. Hematogene metastaze u jeru, plua, kosti i CNS su rijetke. S obzirom na nepostojanje specifinih simptoma i znakova bolesti, dijagnostika raka jajnika u ranim stadijima je vrlo oteana. Manji tumori se mogu sluajno otkriti kod pregleda pelvinih organa ultrazvukom, kompjuterizovanom tomografijom ili magnetskom rezonancom. Svaki palpabilni jajnik kod rutinskog ginekolokog pregleda pobuuje sumnju na tumor i uslovljava detaljnu obradu. U cilju iskljuenja drugih ginekolokih tumora, uporedo sa bimanuelnim rektovaginalnim pregledom vri se citoloki pregled vaginalnog i cervikalnog brisa, endocervikalna kiretaa i biopsija endometriju.a Ultrazvuni pregled abdomena sa obinom i vaginalnom sondom, kompjuterizovana tomografija i magnetna rezonanca su sigurne metode u procjeni solidnih nepatognomoninih lezija ili ascita, ali se definitivna dijagnoza postavlja nakon laparatomije. Ca 125 se smatra najboljim tumorskim markerom u dijagnostici i postoperativnom praenju toka bolesti. Stadij bolesti se odreuje prema FIGO klasifikaciji. Stadij I IA IB IC II IIA IIB IIC III IIIA IIIB IIIC IV

Tumor ogranien na jedan ili oba jajnika Tumor ogranen na jedan jajnik bez ascitesa, slobodna vanjska povrina, kapsula intaktna Tumor ogranen na oba jajnika bez prisustva ascitesa, slobodna vanjska povrina, kapsula intaktna Tumor na jednom ili oba jajnika, prisutan ascites ili rupturirana kapsula ili citoloki pozitivne maligne elije u ascitesu ili ispirku iz peritonealne upljine Tumor zahvata jedan ili oba jajnika i iri se na pelvine organe Tumor se proirio ili metastazirao na matericu ili jajovod Tumor se proirio na druge pelvine organe Tuomr u stadiju IIA ili IIB sa ascitesom ili citoloki pozitivnim malignim elijama u ascitesu ili ispirku peritonealne upljine Tumor zahvata jedan ili oba jajnika i iri se iznad male zdjelice na peritoneum i/ili retroperitonealne i ingvinalne limfne lijezde, metastazira na povrinu jetre ili se iri na tanko crijevo ili omentum Mikroskopsko irenje po peritoneumu Makroskopski vidljivo irenje po peritoneumu, tumori manji od 2 cm Makroskopski vidljivo irenje po peritoneumu, tumori vei od 2 cm Udaljene metastaze. Ukoliko postoji pleuralni izliv, citooki nalaz mora biti pozitivan

Dijagnoza i stepen proirenosti bolesti se postavlja nakon inicijalne laparatomije (Hirurki staging) i paljive inspekcije i palpacije organa u trbunoj upljini, omentumu, dijafragme, jetre, uzimanja uzoraka ascita i aspirata iz Douglasovog prostora za citoloki pregled, biopsije subdijafragmalnih i pelvinih limfonoda, kao i svih suspektnih lezija u abdomenu.

94

Hirurgija igra znaajnu ulogu u lijeenju svih stadija raka jajnika i primijenjena sa kemoterapijom, prua bolesnicama vee anse za povoljniji ishod. Kod bolesnica u ranim stadijima bolesti (IA i IB gr I) primjenjuje se abdominalna histerektomija i obostrana adneksektomija bez adjuvantne kemoterapije, a petogodinje preivljavanje bolesnica je 80-90%. Fertilne bolesnice sa borderline i dobro diferenciranim tumorima u prvom stadiju, tretiraju se sa jednostranom ovarijektojijom. Kod hirurkog lijeenja raka jajnika nastoji se ukloniti to je mogue vie tumorskog volumena (debulking surgery) i reducirati tumor (optimalna citoredukcija) na veliinu ispod l,5 cm. Optimalna citoredukcija se moe provesti kod 80% bolesnica u stadiju II i III, a ukoliko nije mogua (kod 50% bolesnica u stadiju II C) moe se primijeniti preoperativna (neoadjuvantna) kemoterapija sa naknadnom laparatomijom (second look surgery) poslije 6-12 mjeseci i citoredukcijom Uvoenjem adjuvantne kemoterapije u lijeenju raka jajnika uloga radioterapije je znatno smanjena. Postoperativna (adjuvantna) kemoterapija je, pored citoreduktivne hirurgije, metoda izbora u lijeenju svih stadija bolesti osim kod dobro diferenciranih tumora u stadiju IA i IB. Abdominalna histerektomija sa obostranom adneksektomijom u kombinaciji sa postoperativnom adjuvantnom kemoterapijom predstavlja najbolji nain lijeenja raka jajnika u ranim stadijima bolesti. Adjuvantna kemoterapija nije indicirana kod dobro diferenciranih tumora u stadiju IA i B. Kod bolesnica sa uznapredovalim tumorima osnovna uloga hirurgije je optimalna cito redukcija, uklanjanje tumorske mase na veliinu ispod 1,5 c, rezidualnog tumora sa popratnom kemoterapijom. Taxol u kombinaciji sa Cisplatinom predstavlja najbolji kemoterapijski pristup u lijeenju.

26.

TUMORI UROGENITALNOG

TRAKTA

TUMORI BUBREGA Tumori bubrega ine 1%-3% svih malignoma. Od toga su kod odraslih 85% adenokarcinomi bubrega (hipernefromi), dok ostatak predstavljaju tumori prelaznog epitela (12%), Wilmsov tumor i razliite vrste sarkoma (3%). ei je kod mukaraca nego od ena u odnosu 2:1. Obino nastaje u dobi izmeu 50 i 70 godina, iako su opisani i kod mlaih osoba, pa i djece. Uzrok nastanka tumora bubrega je nepoznat, iako se razmatraju brojni hormonalni, genetiki i spoljnji faktrori. Puenje predstavlja znaajan riziko-faktor u njegovom nastanku. Takoe su gojaznost i pretjerano 95

uzimanje analgetika povezano sa veom uestalou ove neoplazme. Incidenca je vea kod radnika u industriji koe i obue, kao i osoba izloenih djelovanju azbesta. Kod pacijenata kod kojih se nakon dugotrajne hemodijalize razvije cistina bolest bubrega, zabiljeena je velika uestalost hipernefroma. Poetni tumori bubrega su ogranieni na bubreni parenhim. U daljem toku bolesti mogu rasti prema lumenu odvodnog sistema bubrega ili prema njegovoj kapsuli, nakon ega raste u pararenalno tkivo i okolne organe. Tumor takoe invadira limfne i krvne sudove, to omoguava limfogeno, odnosno hematogeno irenje. Priblino treina pacijenata ima ve pri inicijalnoj dijagnozi diseminiranu bolest, 25% ima lokalno uznapredovali tumor a 45% tumor ogranien samo na bubreg. Klasian trijas simptoma renalnog karcinoma je: hematurija, abdominalna masa i kostovertebralni bol, ali se on nalazi kod svega 19% pacijenata. Renalni karcinom moe dugo vremena ostati asimptomatski. Najei simptom je bezbolna hematurija (50% pacijenata), koja nastaje spontano i moe biti prolazna. Tupi bol u slabini se javlja kod treine pacijenata. Palpabilna tumorska formacija se rijetko nae i znak je veoma uznapredovale bolesti.Kod pacijenata sa diseminiranom bolesti mogu se javiti simptomi uzrokovani metastazama, kao to su bolovi u kostima, neuroloki poremeaji, kaalj. Kod odreenog broja pacijanata (oko 25%) zapaaju se sistemski znaci (paraneoplastini sindrom), kao to je anemija, poviena temperatura, kaheksija, poremeaj funkcije jetre i metabolizma minerala, policitemija. Dijagnoza i klasifikacija Dijagnostika bubrenog karcinoma poinje anamnezom i fizikalnim pregledom. Tumor se moe napipati sami iznimno, pregledajui bolesnika u dorzalnom, bonom poloaju. Laboratorijskim pretragama se pored hematurije moe ustanoviti ubrzana sedimentacija, esto anemija.U sluaju diseminirane bolesti mogu se nai poviene vrijednosti alkalne fosfataze ili serumskog kalcija. U dijagnostiku i evaluaciju karcinoma bubrega ukljuen je ultrazvuk i itav niz radiolokih pretraga: urografija, CT, MRI, angiografije, RTG plua. U odnosu na stupanj diferencijacije tumori bubrega se klasificiraju na tri, odnosno etiri gradusa. Otprilike 45% tumora bubrega su dobro, 36% umjereno i 18% loe diferencirani. Za anatomsku proirenost se koristi TNM i klasifikacija na klinike stadije. Generalno se moe rei da je tretman izbora kod lokaliziranog tumora bubrega radikalna nefrektomija. Kod postojanja metastaza treba razmotriti mogunost hirurkog lijeenja, kako metastaza, tako i primarnog tumora. Ukoliko to nije mogue, tretman je imuno- i hemoterapija, uz eventualno palijativno zraenje.

96

Kod operabilnih tumora bubrega stadija I i II petogodinje preivljenje je 50%-90% , desetogodinje preivljenje 62%. Preivljenje kod operianih tumora stadija III sa ili bez postoperativne radioterapije je 20%-60%. Kod diseminirane bolesti, trogodinje preivljenje je manje od 5%.

TUMORI MOKRANOG MJEHURA Karcinom mokranog mjehura ini 2% svih malignih tumora i 7% urogenitalnih malignoma. Kod mukaraca je po uestalosti peti, kod ena sedmi tumor. Poslije karcinoma prostate, to je najei tumor urogenitalnog trakta. Incidenca raste sa ivotnom dobi i najvea je u sedmoj deceniji ivota. Najvea incidenca je izmeu 50-79 godine ivota. Karcinom mokranog mjehura je tri puta ei kod mukaraca nego kod ena. Od ukupnog broja tumora mokranog mjehura 90% otpada na karcinom prelaznog epitela (transtional cell carcinoma). Planocelularni karcinomi ine 6%-8% a oko 2% su adenokarcinomi. Planocelularni karcinom je obino udruen sa hroninom inflamacijom i iritacijom. Uzrok nastanka karcinoma mokranog mjehura nije poznat. Sa njim se povezuju brojni faktori ivotne sredine. Poto je ei kod radnika koji dolaze u kontakt sa anilinski bojama, predpostavlja se da bi one mogle dopronositi nastanku ovog malignoma. Tumor je dva puta ei kod puaa nego kod nepuaa. Kao potencijalni uzronici navode se i vjetaki zaslaivai, kao to je saharin ili ciklamati. Postoji uska povezanost izmeu bilhariaze i karcinoma mokranog mjehura. Tumori mokranog mjehura mogu rasti povrno na njegovoj sluznici, infiltrirati njegov zid i okolne strukture, davati limfogene i hematogene metastaze. Veina tumora mokrane beike, oko 75%, su prilikom dijagnosticiranja ogranieni na sluznicu, submukozu ili bazalnu membranu. Nakon inicijalnog lijeenja 50-80% recidivira, od ega 10-25% invadira muskulaturu mjehura. Kod tumora koji infiltriraju muskulaturu mjehura rizik razvoja udaljenih metastaza je 50%. Najei simptom i znak karcinoma mokranog mjehura je bezbolna hematurija, koja se evidentira u tri etvrtine sluajeva. Ona moe biti okultna ili masivna. Infekcija urinarnog trakta i iritativni simptomi u vidu uestalog, bolnog mokrenja se zapaaju u oko jedne etvrtine pacijenta. Tumor moe opstruirati ureteralna ua i poremetiti derivaciju urina. Tada se javlja bol u slabini, poviena temperatura, afunkcija bubrega. Urastanjem u okolinu karcinom mokranog mjehura moe dovesti do opstrukcije rektuma, pojave krvi u stolici, bolova u maloj zdjelici, otoka donjih ekstremiteta. 97

Dijagnoza karcinoma mokranog mjehura se obino zasniva na cistoskopskom pregledu sa biopsijom tumora. Biopsija treba da da podatke ne samo o histolokom tipu i gradusu lezije, nego i o dubini infiltracije. U evaluaciji lokalne uznapredovalosti karcinoma mjehura koristi se bimanuelni palpatorni pregled, ehografija, cistografija, ascendentna ili desnedentna cistografija, CT, MRI, angiografije. Osnovna klasifikacija karcinoma mokranog mjehura je TNM i klasifikacija na stadije. Veoma korisna je gruba podjela tumora mokranog mjehura na 3 grupe: povrne, duboko infiltrirajue i diseminirane. To predstavlja osnovni orjentir u terapijskom pristupu ovom oboljnju. Povrna bolest podrazumjeva tumor koji ne infiltrira miini sloj zida mjehura. Oni su obino niskog gradusa, rijetko postaju invazivni, ali recidiviraju u oko polovine pacijenata toku 6-12 mjeseci. Invazivnim se smatraju tumori koji infiltriraju miini sloj zida mjehura i okolne strukture, a diseminirana bolest znai postojanje hematogenih metastaza. Kod inicijalne dijagnoze otprilike 75% tumora mokranog mjehura su povrni, 20% invazivni a 5% pacijenata ima metastsku bolest. Lijeenje Pojam karcinom mokranog mjehura obuhvata ustvari spektar neoplazmi razliite uznapredovalosti i biolokog ponaanja, koje zahtijevaju razliit terapijski pristup. On moe obuhvatati hirurko lijeenje, radioterapiju, hemoterapiju, imunoterapiju ili njihove razliite kombinacije. Superficijalni tumori niskog stepena maligniteta se transurtralno reseciraju. Kod visokorizine grupe povrnih karcinoma mjehura i pozitivna postresekciona citologija urina) se nakon TUR preporuuje intravezikalna imuno- ili hemoterapija. Njome se znaajno smanjuje rizik recidiva (sa 28% na 14%). Standardan tretman invazivnog karcinoma mokranog mjehura u USA i nekim evropskim zemljama je radiklana cistektomija. To je teka operacija koja podrazumjeva odstranjenje mokranog mjehura i susjednih anatomskih struktura sa formiranjem novog mjehura od dijela crijeva. Ukoliko se prilikom operacije nau mikro ili makrometastaze u regionalnim limfonodima, ili paravezikalno irenje tumora, treba razmotriti primjenu postoperativne hemioterapije poto je rizik pelvinih i ekstrapelvinih recidiva kod ovih pacijenata veliki. U slekcioniranim sluajevima mogue je uraditi parcijalnu cistektomiju. Kod pacijenata koji odbijaju operaciju ili su iz nekog razloga inoperabilni primijenjuje se radioterapija. U mnogim zemljama zraenje je standardan vid lijeenja invazivnog karcinoma, ime je omogueno ouvanje mokranog mjehura. Znaajna su ispitivanja na polju tretmana invazivnog karcinoma mokranog kombinacije hemo- i radioterapije sa ciljem poboljanja rezultata i ouvanja mjehura.

98

Pacijenti sa hematogenim metastazama tretiraju se sistemskom hemioterapijom uz eventualnu palijativnu radioterapiju ili palijativni operativni zahvat. Petogodinje preivljenje kod lokalizirane bolesti je 90%, kod regionalnih metastaza 45% i udaljenih metastaza 10%. Oekivano petogodinje preivljenje u donosu na stadij je Ta 80-90%, TIS i pT1 70-85%, pT2 6288%, pT3a 57-74% , pT3b 29-57%, pT4 ili N 10-15%.

KARCINOM PROSTATE Karcinom prostate ini 5% svih malignoma mukarca i najei je tumor urogenitalnog sistema. Poslije tumora plua predstavlja drugi po redu uzrok smrti od malignoma kod mukaraca. Najei tumor prostate je adenokarcinom. Nastaje iz acinusa perifernog dijela lijezde. Na osnovu elijske atipije, broja i izgleda elijskih jedara, broja mitotskih figura, invazije strome, dijele se na dobro, srednje i loe diferencirane. Pored toga postoji podjela na etiri patohistoloka gradusa i Gleasonova skala od 2 do 10. Karcinom prostate je esto spororastui tumor. Kae se da e svaki mukarac oboliti od ovog tumora ako ivi dovoljno dugo. Na obduciji se nae u oko 80% mukaraca starijih od 90 godina. U 95% sluajeva karcinom prostate nastaje u perifernom, subkapsularnom dijelu lijezde. Odatle raste prema okolnom tkivu prostate, infiltrirajui i komprimirajui ga , kao i prema kapsuli lijezde, koju moe u daljem rastu probiti. Tada nastaje irenje u periprostatino tkivo, invazija sjemenih vezikula, vrata mjehura, rektuma. U daljem rastu moe infiltrirati i opstruirati ureteralna ua. Limfogeno metastaziranje je najee u regionalne limfne lijezde. Otprilike etvrtina pacijenata ima limfogenu diseminaciju boleseti adenokarcinome prostate. Hematogene metastaze nastaju prije svega u kostima, rjee u pluima, jetri, mozgu i drugim organima. Samo 10%-15% metastaza prostatinog karcinoma su u mekim tkivima, dok su ostalih 85% u kostima. Lokalizovani karcinom prostate je veoma esto asimptomatska bolest. U visokom postotku obdukcionih nalaza nae se maligni tumor prostate, koji nije ni bio identificiran tokom ivota pacijenta. To su tz. incidentni karcinomi prostate. Inae su simptomi karcinoma prostate oteano izmokravanje, uestalo 99

mokrenje. Ponekad se javlja bol i peenje pri morenju. Krv u spermi mokrai se rijetko evidentira. Nerijetko se karcinom prostate prvo manifestuje simptomima metastaza, prije svega bolovima u kostima, najee lumbalnoj regiji. Detekcija karcinoma prostate moe biti sluajna, nakon otkrivanja zone induracije prilikom rutinskog rektalnog pregleda. Pored toga nalaz povienog prostatinog specifinog antigena(PSA) u laboratorijskim nalazima, ili osteolitinih ili osteoplastinih promjena mogu pobu diti sumnjuna karcinom prostate i usmjeriti ispitivanje u tom smijeru. Kamen temeljac dijagnoze prostatinog karcinoma je transperinealna ili transrektalna biopsija i patohistoloka verufukacija. Za postavljanje stadija bolesti neophodno je tano utvrivanje lokalne uznapredovalosti bolesti i eventualno postojanje metastaza. Pri tome se moe raditi itav spektar dijagnostikih procedura: ultrazvuk, CT, MRI, scintigrafija kostiju, RTG plua, laboratorijske pretrage. Biohemiski markeri, specifini prostatini antigen (PSA), kisela i prostaina fosfataza, su veoma vani kako u dijagnozi, tako i stagingu i praenju karcinoma prostate. Lijeenje U lijeenju karcinoma prostate koristi se hirugija, radioterapija, hormonalna terapija, citoterapija. Izbor tretmana zavisi od uznapredovalosti bolesti, stepena malignosti, ivotnog doba i opteg stanja pacijenta. Radikalna prostatektomija je standardan tretman lokaliziranog karcinoma prostate. Disekcija pelvinih limfonoda je dio ove procedure i esto se izvodi neposredno prije same prostatektomije. Radioterapija je takoe nain lijeenja prostatinog karcinoma. Moe se koristi intersticijalno ili eksternalno zraenje supervoltanim mainama. Radioterapija se veoma esto primijenjuje u palijaciji kotanih metastaza. Hormonalna terapija je osnovni vid lijeenja diseminirane bolesti. Ona se provodi hirurkom ili medikamentoznom kastracijom i antiandrogenima. Karcinom prostate je hormonalno ovistan tumor, koji na hormonalnu terapiju reaguje 50%-80% karcinoma prostate. Prosjeno trajanje remisije je 15 mjeseci, iako se ponekad bolest na ovaj nain moe drati pod kontrolom i decenijama. Hormonalno-rezistentni karcinom prostate je neosjetljiv i na veinu citostatika. Objektivni odgovor na hemoterapiju se pojavljuje u manje od 10-20%. Veina remisija su samo parcijalne.

TUMORI TESTISA Tumori testisa su rijetki. Iako tumori testisa ine svega 1% malignoma mukaraca, u dobi izmeu 15 i 35 godina to je najei malignom 100

mukaraca. Poto je to bolest mladih ljudi, uz to potencijalno kurabilna, tumor testisa zasluuje posebnu panju, bez obzira na njegovu generalno nisku incidencu. U testisu se moe javiti itav spektar neoplazmi. Najvei broj tumora (96%), potie iz germinativnih elija. Preostala 4% su stromalni tumori. Germinativni tumori testisa se dijele na seminome i neseminomske tumore (embrionalni karcinom, teratokarcinom, mijeani-teratoembrionalni tumori horiokarcinom, tumori endodermalnog sinusa). Nije poznat uzrok nastanka tumora terstisa. Pokazuje veliku uestalost kod ljudi sa nenormalnostima u razvoju i sputanju testisa. Rizik njegovog nastanka je 40 puta vei kod kriptorhizma. Orchitis izazvan parotitis virusom je takoe riziko faktor nastanka testis tumora. HIV pozitivni mukarci takoe imaju povean rizik. Oko 80% tumora testisa nastaje kod ljudi koji nemaju ove rizine faktore. Svojim rastom u testisu, tumor dovodi do promjene u veliini, obliku i konzistenciji organa. Zbog brojnih ovojnica rijetko se iri u okolna tkiva epididimisa i skrotuma. Limfogene metastaze se javljaju rano. Najee su zahvaeni paraaortalni i parakavalni te istostrani ilijakalni limfonodi. Nisu rijetke ni metastaze u limfonodima lijeve supraklavikularne loe. Hematogeno metastaziranje je takoe veoma esto, obino u plua, jetru, ali i druge organe. Tumor testisa se obino prvo manifestuje kao bezbolno otvrdnue i uveanje testisa. U oko polovine pacijenata javlja se i tupi bol u skrotumu. Tumor se u ranoj fazi moe manifestovati samo laganim uveanjem testisa u odnosu na kontralateralni. Ponekad prvi simptomi potiu od metastaskih promjena, kao to je bol u leima radi uveanja retroperitonealnih limfonoda, otok donjih ekstremiteta, palpabila masa u lijevoj supraklavikularnoj loi, opta slabost. Ako je tumor hormonalno aktivan, mogu se javiti i hormonalni poremeaji, kao to je ginekomastija, prerani pubertet. Dijagnostika poine istorijom bolesti i fizikalnim pregledom, ija je osnova paljiva palpacija testisa. Ultrazvuk skrotuma je test izbora u razluivanju ekstra od intratestikularnih lezija. Njime se moe brzo i egzaktno razluiti hidrokela i epididimitis od tumora testisa. Histoloka dijagnoza se postavlja nakon ingvinalne orchectomie. Laboratorijske pretrage su posebno znaajne, jer pored rutinskih nalaza omoguavaju i mjerenje za tumore testisa karakteristinih serumskih markera. To su alfa feto protein (AFP) i beta horiogonadotropin (-HCG). Oni mogu posluiti u postavljanju dijagnoze, odreivanju stadija bolesti, praenju efekata terapije i utvrivanju recidiva bolesti prije nego to on postane dostupan drugim dijagnostikim metodama. RTG plua, CT plua, abdomena i zdjelice se koriste u utvrivanju postojanja limfogenih i hematogenih metasaza. 101

Lijeenje Testikularni germinativni tumori su kurabilni u visokom postotku. Bioloke karakteristike seminomskih i neseminomskih tumora testisa se razlikuju, to odreuje i razliit terapijski pristup. Osnovni modaliteti lijeenja testikularnih tumora su hirurgija, hemioterapija i radioterapija. Tretman je esto multimodalan, ali velikim dijelom inividaliziran na osnovu relevantnih prognostikih faktora. Radikalna orhiektomija je poetni, kako dijagnostiki, tako i terapijski korak u pristupu germinativnim tumorima testisa. Disekcija retroperitonealnih limfonoda (RPLND) je takoe i dijagnostika i terapijska procedura. To je operacija kojom se odstranjuju periaortalni i parakavalni limfonodi. Time se postie tano utvrivanje retroperitonealnih metastaza, kao i lijeenje odreenog broja pacijenata bez primjene citoterapije. Hemoterapija je znaajan faktor u lijeenju testikularnih tumora. Radioterapija ima mjesto u tretmanu ranih stadija seminomskih tumora.

27. S A R K O M I Sarkomi su heterogena grupa malignih tumora koji potiu iz tkiva mezenhimnog porijekla. Od kotanog tkiva nastaju osteosarkimi, od hrskavinog hondrosarkomi. Od miinog, fibroznog, masnog i ostalih potpornih tkiva nastaju sarkomi mekih tkiva a iz potpornog tkiva pojedinih visceralnih organa nastaju tz. visceralni sarkomi. Endotel i mezotel su morfoloki epitelna tkiva, ali tumori koji nastaju iz njih ne spadaju u karcinome nego u sarkome, poto im je porijeklo mezodermalno. U sarkome se ubrajaju i neki tumori koji nastaju iz tkiva ektodermalnog porijekla, kao to su Schwannove elije. Ovi tumori imaju bioloke osobine sline tumorima mezenhima. Sa stanovita klinike prakse sarkomi se mogu podijeliti u slijedee grupe: Mekotkivni sarkomi odraslih: raznovrsna grupa malignoma koji potiu iz potpornih tkiva ili visceralnih organa, a mogu biti razli&itog stepena maligniteta Osteosarkomi: izrazito maligni tumori kod ljudi mla!ih od 20 godina, obi&no na dugim kostima Rhabdomiosarkom i Ewing-ov sarkom djece ili adolescenata. Rijetki sarkomi kostiju: hondrosarkoma, maligni fibrozni histiocitom, chordom.

102

SARKOMI MEKIH TKIVA Meka potporna tkiva ine masu izmeu epiderma koe i koi srodnih sluznica i visceralnih organa i obuhvataju miie, tetive, fibrozno. sinovijalno, masno i vaskularno tkivo. Meko potporno tkivo ini polovinu tjelesne mase. Tumori koji potiu iz ovih struktura, iako histoloki veoma raznorodni, svrstavaju se u istu grupu malignoma, sarkoma mekih tkiva, zbog slinih biolokih karakteristika, a time i slinog terapijskog pristupa. Mekotkivni sarkomi su rijetka oboljenja, s obzirom na veliinu tkivne mase iz koje potiu. Prema Amerikim statistikama oni ine 0.7% malignoma kod odraslih i 6,5% kod djece. Zbog velikog broja razliitih potpornih tkiva, postoji itav niz meusobno razliitih tipova sarkoma.

Tip tumora Relativna incidenca ___________________________________________________ Neklasificirani 11,2% Liposarkom 19,2% Rabdomiosarkom 12,8% Sinoviosarkom 7,5% Neurofibrosarkom 0,5% Fibrosarkom 22,6% Angiosarkom 1,6% Leiomiosarkom 4,9% Mezenhimom 0,1% Maligni fibrozni histiocitom 8,5% Drugi 6,3% ___________________________________________________ Maligni tumori mezenhima pokazuju razliit stepen diferencijacije, koje se mjeri na osnovu mitotskog indexa, nuklearne morfologije, elijske atipije i pleomorfizma, stupnja celulranosti, prisustvu nekroze. Prema stepenu diferencijacije vri se histopatoloko gradiranje tumora na: G1 Dobro diferencirani-low grade G2 Umjereno diferencirani-medium grade G3 Slabo diferencirani-high grade

103

Od stepena diferencijacije tumora zavisi lokalna invazivnost i sposobnost metastaziranja. Kliniko iskustvo govori da je histoloki gradus bolji indikator ponaanja sarkoma nego njegovo tkivno porijklo. Tako G1 sarkomi pokazuju malu sklonost metastaziranju i nisku lokalnu agresivnost, za razliku od G3 sarkoma. Histopatoloki nalaz uvijek mora ukljuivati gradus sarkoma. Rast sarkoma je lokalno invazivan sa irenjem u okolna tkiva, pogotovo du nervnih vlakana, krvnih i limfnih sudova. U poetku mogu imati pseudokapsulu, koja se sastoji od slabo definisane zone rektivnog tkiva. Hematogeno metastaziranje je esto, posebno u plua. Sarkomi nemaju izraenu sklonost limfogenom irenju. Zahvaenost limfonoda se nae u svega 3%-5% sluajeva. Najvei dio novootkrivenih pacijenata ima lokalizovanu bolest. Recidivirajua bolest se najee manifestuje plunim metastazama, u oko 55% pacijenata, a u oko 20% lokalnim recidivom. Bolest se najee manifestuje kao asimptomatska tumorska masa, lokalizovana na ekstremitetima u 60% sluajeva, trupu 31% (retroperitoneum, medijastinum, trbuni i torakalni zid) i glavi i vratu u oko 9% sluajeva. Tumor daje simptome kada svojim rastom izazove kompresiju, istezanje ili dislokaciju. Periferna neuralgija, paraliza ili edem nastaju uslijed kompresije vaskularnih ili nervnih struktura. Ograniena pokretljivost i izliv zgloba se moe javiti kod sarkoma u njihovoj blizini. Sarkomi takoe mogu poremetiti funkcije visceralnih organa ako dovedu do opstrukcije crijeva, uretera, medijastinalnih struktura. Sarkomi rijetko daju sistemske simptome u vidu gubitka teine, opte slabosti, endokrinih poremeaja. Oni se sreu kod veoma uznapredovalih tumora trupa ili masivne metastaske bolesti. Dijagnoza i klasifikacija Svaka suspektna mekotkivna masa treba da bude odmah biopsirana i patohistoloki verificirana. Prema klinikoj slici nije mogue razluiti maligne od benignih mezenhimnih tumora. Brz rast, fiksacija za kou ili podlogu, lokalno povienje temperature, naglaen venski crte, su znaci koji upuuju na malignu prirodu procesa. Tumori koji su nepromijenji dugi niz godina su najvjerovatnije benigni. Pored patohistoloke dijagnoze, prije poetka tretmana neophodno je utvrditi stepen proirenosti tumora. Lokalnu uznapredovalost sarkoma se pored fiziklanog pregleda utvruje radiografijom i kseroradiografijom, CT, MRI, angiorafijama. U dijagnosticiranju eventualnih hematogenih metastaza koriste se radiografija i CT plua, ehografija ili CT jetre, scintigrafija kostiju, te druge pretrage prema konkretnoj klinikoj situaciji.

Lijeenje 104

Cilj lijeenja lokalizovanih mekotkivnih sarkoma je eradikacija lokalnog tumora i mikrometastaza uz prihvatljive morfoloke i funkcionalne rezultate. Kod diseminiranih sarkoma tretman najee ima zadatak palijaciju i produenje preivljenja. U lijeenju mekotkivnih sarkoma koriste se hirurgija, radioterapija i hemioterapija. Osnovu tretmana mekotkivnih sarkoma predstavlja operativno lijeenje. Hirurki se odstranjenje tumor i dio okolnog zdravog tkiva kako bi se postigla lokalna kontrola bolesti uz to je mogue manje funkcionalnih i estetskih oteenja. Pri tome su mogui razliiti hirurki zahvati Sarkomi se smatraju radiorezistentnim tumorima. Stoga radioterapija ne predstavlja primarni tretman sarkoma mekih tkiva, izuzev kod selektiranih pacijenata koji su radi kontraindikacija inoperabilni, ili kod velikih, neresektabilnih tumora ili masivne, rekurentne ili metastaske bolesti. Radioterapija u svim ovim situacijama ima palijativnu ulogu. Visokim dozama je mogue postii lokalnu kontrolu rasta tumora prema razliitim izvjetajima u 20%-90% pacijenata.Smatra se da se zraenjem moe postii sterilizacija mikroskopskih depozita sarkomskih elija. Stoga se radioterapija upotrebljava u kombinaciji sa hirurkim lijeenjem sa ciljem poboljanja lokalne kontrole bolesti, tj. smanjenja broja recidiva. Ona moe biti primijenjena pre ili postoperativno. Hemoretapija se obino primjenjuje u lijeenju diseminiranih mekotkivnih sarkoma. Primjena adjuvantne hemioterapije kod mekotkivnih sarkoma odraslih je kontraverzna. Vjerovatno je od koristi za sarkome sa visokim rizikom relapsa ili metastaziranja. Rabdomiosarkom djece i adolescenata se izdavaja kao poseban entitet. Histoloki postoje dvije forme, embrionalna i alveolarna. Prognoza zavisi od veliine tumora i mogunosti kompletne resekcije. Tretman je redovno multidisciplinaran i ukljuuje operaciju, hemoterapiju. Kod nekompletno odstranjen tumora u lijeenje se uljuuje i zraenje. Ukupno petogodinje preivljenje pacijenata sa mekotkivnim sarkomima je 53% a desetogodinje 41%. Kod djece su rezultati neto bolji, 64% i 58%. Preivljenje bez recidiva je u zavisnosti od stepena malignosti tumora. Za G1 ono je 75%, za G2 71% i 41% za G3 sarkome.

TUMORI KOSTIJU Tumori kostiju su rijetki. Na njih otpada svega 0,2% primarnih malignoma odraslih i 3,2 % malignoma djece. Incideca varira u razliitim ivotnim dobima. Kosti se sastoje od osteoidnog, hrskavinog, vezivnog,

105

vaskularnog i nervnog tkiva i elemenata kotane sri. Tumori, benigni ili maligni, mogu nastati iz svake od ovih struktura. Osteosarkom je najei maligni tumor kostiju. To je visoko maligna lezija koja se karakterie produkciom nezrelog kotanoh tkiva. Neke forme, kao to je intraosealni i paraosealni osteosarkom su niskog, a periosealni osteosarkom srednjeg stepena maligniteta. Hondrosarkom nastaje bilo primarno, bilo sekundarnom alteracijom hondroma. Pored dugih kostiju, relativno esto se javlja na kostima karlice, ramenog pojasa i rebrima. Gigantocelularni tumor je neoplazma nerazjanjenog elijskog porijekla. Postoji benigna forma, ali sklona lokalnom recidiviranju i malignoj alteraciji. U 8%-22% to je primarno maligni tumor. Nekad je teko na osnovu histoloke slike utvrditi prevu prirodu lezije, te se esto naziva semimalignim. Fibrozni histiocytom kostiju je slian mekotkivnm fibroznom histiocitomu. Pored lokalne agresivnosti, za razliku od ostalih kotanih tumora, veoma esto, ak u oko 30% sluajeva limfogeno metastazira. Fibrosarkom kosti moe biti razliitog stepena maligniteta, to obino korelira sa stupnjem dediferencijacije. Chordoma nastaje iz ostataka chorae dorsalis. Najee se javlja u sakrokokcigealnoj regiji i bazi lobanje. Ima veliku lokalnu agresivnost i lou prognozu. Myeloma je neoplzma prvenstveno pljosnatih kostiju. Moe biti solitaran ili multipan. Nastaje iz plazma elija, koje imaju sposobnost produkcije imunoglobulina. Limfomi kostiju su rijetki i nastaju obino na epifizama tibije, femura i humerusa. Od primarnih je ea je sekundarna zahvaenost kosti uznapredovalim limfomima drugih lokalizacija. Ewingov sarkom je veoma maligan tumor mlae ivotne dobi, koji se ubraja u primitivne neuro-ektodermalne tumore. To je tipino kotani tumor, ali se moe javiti i u mekim tkivima. Prognoza jako zavisi od prisustva metastaza, prije svega pilmonalnih, veliine primarnog tumora. Osim primrnih, na kostima se javljaju sekundarne, metastaske lezije razliitih tumora. One su obino locirane na pljosnatim kostima i kimi, iako ni jedna lokalizacija nije iskljuena. Veina tumora kostiju imaju meusobno slian bioloki tok, nain rasta i irenja, to ih odvaja od drugih malignoma i ini osnovu terapijskog pristupa. I benigni i maligni kotani tumori imaju sposobnost lokalnog, 106

ekspanzivnog rasta. Mehanizam njihovog lokalnog irenja je kompresija normalnog tkiva, resorpcija kosti pomou reaktivnih osteoklasta i direktna destrukcija okolnih struktura tumorskim elijama. Maligni tumori se ire u okolnu kost, meka tkiva i prema kotanom kanalu. Iako je epifizna hrskavica barijera rastu tumora, ona esto biva probijena. Intraartikularno irenje malignih tumora nije rijetko. U okolini veoma malignih kotanih neoplazmi esto se nau satelitski tumori, koji ne izgledaju povezani sa primarnom lezijom. Tumori kostiju imaju veliku tendenciu lokanog recidiviranja, koja zavisi od tipa tumora i stepena njegove malignosti. Za razliku od ostalih maligoma, kotani tumori veoma rijetko, gotovo nikada limfogeno ne metastaziraju. Osnovi nain metastaziranja je hematogeni, a plua su najee zahvaena. Bol je osnovi simptom tumora kostiju, a javlja se na mjestu lezije ili u njenoj okolini. Obino nije povezan sa aktivnou i esto se pojaava nou. Poremeaj funkcije susjednog zgloba moe nastai radi bola, efuzije ili direktne afekcije tumorom. Lokalni otok se javlja kod kotanih tumora relativno kasno. Opti simptomi u vidu gubitka tjelesne teine, poviene temperature, nonog znijenja su rijetki i nastaju obino kod Ewingovog sarkoma ili multiplih kotanih metastaza. Dijagnoza Anamneza je veoma vana u obradi pacijenata sa kotanim lezijama. Fizikalnim pregledom se moe ponekada otkriti otok ili poreme$na pokretljivost zgloba. Laboratorijski nalazi mogu dati korisne dijagnostike informacije. Osnovu dijagnoze kotanih tumora ine ipak radioloke pretrage. Pred radiografije, u dijagnostici tumora kosti koriste se: scintigrafija, CT, MRI, angiografija. Definitivna dijagnoza tumora kosti se postavlja na osnovu biopsije i patohistoloke verifikacije. U primarnoj obradi pacijenta sa kotanim sarkomima mora se ustanoviti eventualno postojanje hematoge diseminacije, prije svega u pluima. Radi toga se radi radiografija i CT plua. Pri tome je vano dijagnosticirati broj, veliinu i raspored metastaza, to je od znaaja u utvrivanju operabilnosti procesa. U praenju efekata terapije, kao i stanja lijeenih pacijenata, primijenjuju se, shodno indikacijama, iste tehnike i metode kao i u primarnoj obradi. Lijeenje U lijeenju neoplazmi kosti primijenjuje se hirurgija, hemoterapija i radioterapija, vrlo esto kombinacija ovih modalieta. Operativno lijeenje je osnova tretmana kotanih tumora. Pri tome se koriste razliite hirurke procedure. Benigni tumori se odstranjuju kiretaom ili marginalnom reskcijom. Maligni tumori zahtijevaju radikalnu amputaciju, tj. disartikulaciju ili iroku amputaciju. Na taj se nain postie lokalna kontrola 107

u 90% pacijenata. Danas je u oko 70-90% sluajeva mogue izvesti zahvate koji tede ekstremirtet. Radi iroka resekcija kosti i pojasa okolnog mekog tkiva. Sarkomi kosti se smatraju radiorezistentnim tumorima, za razliku od lezija kotane sri koje reaguju na relativno niske radioterapijske doze. Stoga se radioterapija ne primijenjuje kao primarni tretman kotanih sarkoma izuzev kada se radi o neresektabilnim, ili iz nekog drugog razloga inoperabilnim tumorima. Pored toga radioterapija je znaajna u tretmanu sarkoma kostiju, koje je teko ili nemogue radikalno resecirati, kao to su kima, kosti lica i lobanje.. Radioterapija ima znaajnu ulogu u tretmanu tumora koji potiu iz elija kotane sri, tj. plazmocitoma, limfoma, Ewingovog sarkoma, eozinofilnog granuloma. Njen cilj je kurativan i obino se kombinuje sa hemioterpijom. Metastatske kotane lezije se najee tretiraju radioterapijski u palijativne svrhe. Standardan tretman osteosarkoma je operacija kombinovana sa hemoterapijom. Rauna se da oko 80% pacijenata sa osteosarkomima ima mikrometastaze koje postaju uoljive otprilike 6 mjeseci nakon operacije. Adjuvantna hemioterapija nakon operativnog odstranjenja sarkoma kosti prema randomiziranim prospektivnim studijama dovodi do dramatinog poboljanja preivlenja, sa 20% kod pacijenata lijeenih samo hirurki na 55%, u nekim studijama ak i 80% kod primjene adjuvantne hemioetrapija. Davanje hemioterapije prije operativnog zahvata smanjuje viabilnost tumorskih elija a time i mogunost njihovog intraopertivnog rasapa, izaziva regresiju lezije ime je esto omoguen potedni operativni zahvat. Tretman hondrosarkoma je prvenstveno hirurki. Kod lezija nepodesnih za resekciju moe se primijeniti radioterapija. Kod tumora visokog stepena maligniteta u tretman se moe ukljuiti i hemioterapija. I kod ostalih malignoma kosti, kao to je fibrosarkom, gigantocelularni tumor, maligni fibrozni histiocitom, operacija ostaje tretman izbora, sa primjenom radioterapije kod neresektabilnih ili nekompletno reseciranih tumora ili u palijativne svrhe. Iako ima malo objavljenih podataka, vjerovatno je kod tumora visokog stepena maligniteta u tretman potrebno ukljuiti i hemoterapiju. Lijeenje Ewingov sarkom se sastoji od indukcione hemoterapije, nakon ega se kod lokaliziranog tumora primijenjuje zraenje i/ili operacija. Kod diseminirane bolesti takoe se primijenjuje heoterapija, iradijacija ili resekcija metastaza ako je mogue. anse za izlijeenje variraju od 30% do 80%, zavisno od prognostikih faktora. Limfom kosti i solitarni ili multipli mielom tretiraju se multimodalno, radio- i hemoterapijom. Rezultati lijeenja kotanih tumora zavise od tipa, stepena diferencijacije i odgovora tumora na terapiju. Savremene serije izvjetavaju o petogodinjem preivljenju kod osteosarkoma 60%-75%. Rezultai su

108

takoe dramatino poboljani kod Ewingovog sarkoma sa petogodinjim preivljenjem i do 55%-60%.

28. L I M F O M I Limfomi su maligne bolesti limfo-retikularnog sistema, koga ine ga limfocitne i monocitno-makrofagne elije, a koji je baza celularnog i humoralnog imuniteta. Na njih otpada 2% malignih neoplazmi. U svim zemljama se biljei godinji porast uestalosti limfoma za 5-10%. U limfome spada itav niz , esto meusobno veoma razlih oboljnja. Heterogenost maligni limfoma potie od razliitosti histolokih subtipova, nodalne ili ekstranodane lokaizacije, kapaciteta diseminacije, doba i opteg zdravstvenog stanja pacijenta. Na osnovu patohistoloke slike, naina rasta, biologije bolesti, kao poseban entitet se izdvaja Hodgkinova bolest (Morbus Hodgkin, MH), dok se ostali svrstavaju u veliku i raznorodnu grupu takozvanih Non-Hodgkin limfoma (NHL). Na MH otpada 40% malignih limfoma, a 60% na NHL.

MORBUS HODGKIN Bolest je dobila ime po Thomasu Hodgkinu, koji je 1832. godine prvi prepoznao i opisao "primarnu bolest limfnim lijezda i slezine". MH ini 1% svih malignih tumora. Uzrok nastanka MH je nepoznat. U vezu sa njom dovode se razliiti infektivni agenski, kao to je mycobacterijum tuberculosis, DNK i RNK virusi. Stvarnih dokaza o uzronoj povezanosti nema, iako je kod oboljelih osoba evidentiran povien titar atitijela protiv Epstein-Barr virusa (EBV). MH je primarno bolest limfnog tkiva. Poinje najee zahvatanjem limfnih lijezda, za razliku on NHL, koji esto imaju i ekstranodalni poetak. U svom toku i limfomi tipa Hodgkin mogu zahvatiti visceralne organe. Slezina je relativno esto aficirana. Koa, jetra, kosti, kotana sr, GIT, te razliiti visceralni organi, takoe mogu biti zahvaeni ovim oboljenjem, obino irenjem iz drugih regija, rjee kao primarna lokalizacija. Bolest obino poinje kao bezbolno, asimptomatsko, mekano uveanje limfonoda, najee vrata ili supraklavikularnih loa. Drugi nain otkrivanja MH je verifikacija uveanja hilarnih ili medijastinalnih limfonoda, bilo sluajno prilikom pretrga raenim iz drugog razloga, bilo inducirano simptomatologijom. U oko 3%-10% sluajeva bolest se prezentuje infradijafragmalnom lokaizacijom. Uveani limfonodi mogu dovesti do razliitih, obino kompresivnih 109

simptoma, zavisno od lokaizacije. Tako medijastinalna lokalizacija moe dovesti do kalja, dispneje ili razvoja sindroma gornje uplje vene. Ukoliko bolest zahvata CNS, GIT , kosti i slino, mogu se javiti poremeaji njihove funkcije. Kod velikog broja pacijenata mogu se javiti konstitucionalni, tz. B simptomi u vidu poveane temperature, nonog znojenja, gubitka tjelesne teine, svraba koe. Ovi opti simptomi su prisutni kod 40% pacijenata sa MH, dok su znatno rijei kod NHL. Iako se i punkcijom limfonoda moe ponekad doi do dijagnoze, biopsija limfonoda je esencijalna u postavljanju dijagnoze. Prisustvo RS elija je neophodno za postavljanje dijagnoze MH. Evaluacija poine istorijom bolesti, gdje se posebna panja posveuje prisustvu konstitucionalnih, tz. B simptoma. Fizikalni pregled obuhvata izmeu ostalog palpaciju pristupanih limfnih loa, jetre, slezine i inspekciju orofaringsa. Dalje se radelLaboratorijske pretrage, radiografija plua, CT torakalnihorgana, abdomena i zdjelice, limfografija donjih ekstremiteta. Terapijski pristup MH je kompleksan i zavisi od vie faktora vezanih za uznapredovalost tumora, njegov bioloki potencijal i samog pacijenta. Osnovni vidovi lijeenja MH su hemoterapija i radioterapija. Radioterapija je efikasan modalitet u lijeenju MH i danas se primijenjuje kao primarni tretman ranih stadija bolesti, te u kombinaciji sa hemioterapijom kod uznapredovale bolesti ili postojanja nepovoljnih prognostikih elemenata, kao to je masivna medijastinalna bolest. Hemoterapija je osnova tretmana uznapredovalih stadija MH, kao i stadija I i II sa sistemskim simptomima i velikim tumorskim, posebno medijastinalnim masama. Pacijenti stadija I i II imaju 95% petogodinje preivljenje, stadija III oko 80% i IV stadija oko 75%. Stadij I i II sa velikom medijastinalnom masom imaju neto loije rezultate lijeenja sa petogodinjim preivljenjem od 80%-90%. Kumulativna incidenca sekundarnih malignoma nakon uspjenog lijeenja MH je 11,2% nakon 15 godina, od ega su 2,2% akutne leukemije, 1,8 NHL i 7,5% solidni tumori. NON-HODGKIN LIMFOMI Javljaju se u svim ivotnim dobima, ali su ei nakon 50. godine. Neto su ei kod mukaraca nego kod ena. Postoje geografske varijacije u uestalosti NHL, njihovom tipu i ivotnoj dobi pacijenta. Uzrok nastanka NHL nije poznat. Na osnovu epidemiolokih, imunolokih ispitiavnja i elijskih kultura sugerie se virusna etiologija za bar neke vrste NHL. Epstein-Bar virus je u uskoj vezi sa humanim limfomom tipa 110

Burkitt u istonoj Africi, C-RNK virus (HTLV-I) sa T-elijskim limfomima i leukemijama, koji se endemski javljaju u jugozapadnom Japanu, Karibima i jugoistonom dijelu USA. Maligni limfomi se esto javljaju kod ljudi sa uroenim ili steenim imunolokim deficitom. Predpostavlja se da su limfomi kod imunodeficijentnih stanja najee uzrokovani EBV koji napada B-limfocite. U vezi sa nastankom malignih limfoma pominju se i neke hemikalije, kao i jonizujue zraenje. NHL je heterogena skupina oboljenja. Meusobno se razlikuju po obliku, veliini i porijeklu elija, po difuznom ili nodularnom zahvatanju limfne lijezde, po biolokom toku i odgovoru na terapiju. Ogromna veina NHL vodi porijeklo od limfocitnih elija, T ili B elijskog tipa. Najvei broj limfoma koji su ranije klasificirani kao histiocitni limfomi su ustvari graeni od velikih, transformisanih B-limfocita, koji predstavljaju replikativnu formu ovih elija. Pored ovih postoje i limfomi koji vode porijeklo od monocitohistiocitne linije. Osim po tipu elija, limfocitni se limfomi meusobno razlikuju po nainu rasta unutar same limfne lijezde. Kada maligne elije ine agregate sline normalnim germinativnim centrima lijezde, govori se o nodularnim ili folikularnim limfomima. Kod difuznih limfoma cijela limfna lijezda je zahvaena proliferacijom malignog tkiva. Postoje brojni klasifikacioni sistemi za NHL. Na osnovu biologije bolesti, tj. njenog toka, agresivnosti, mogunosti izlijeenja, NHL mogu funkcionalno biti podijeljeni na tri grupe, nisko, srednje i visoko maligne limfome . Ova funkcionalna podjela odreuje kako terapijski pristup. Maligni limfomi se mogu kliniki manifestovati na jedan od slijedea tri naina: uveanje limfonoda, prisustvo ekstranodalnog tumora i sistemsim simptomima. Dijagnoza i utvrivanje stadija Cilj dijagnostike je odreivanje histolokog subtipa tumora, stadija bolesti i anatomske lokalizacije bolesti. Inicijalni korak u dijagnostici malignih limfoma je adkvatna eksciziona bipsija biopsija. Punkciona biopsija obino nije dovoljna za tano postavljanje dijagnoze, posebno odreivanje arhitekture limfnog vora. U dijagnostici i odre!ivanju stadija NHL koriste se fizikalni pregled, laboratorijske pretrage, RTG i CT plua, CT abdomena i male zdjelice, limfografija donjih ekstremiteta, scintigrafija kostiju, biopsija kotane sri, pregled cerebrospinalne tenosti, radioloke kontrastne pretrage gastrointestinalnog trakta, CT mozga. Lijeenje Tretman NHL je kompleksan. Izbor tretmana zavisi prije svega od histolokog tipa tumora, stadija oboljenja, ivotnog doba i opteg stanja 111

pacijenta. Osnovu lijeenja NHL ini hemoterapija i radioterapija.

112