Pembesaran nonmalignant dari prostat (benign prostatic hyperplasia [BPH]) adalah tumor jinak yang paling umum pada

pria berusia di atas 60 tahun. 5a-reduktase (5a-R) adalah NADPH-dependent, yang terikat membran enzim yang mengkatalisis konversi testosteron hormon steroid (T) ke androgen lebih kuat dihidrotestosteron (DHT, Skema 5.1). Dua isozymes, bernama Tipe 1 dan Tipe 2, telah dijelaskan dengan pola jaringan-distribusi yang berbeda dan dengan sifat biokimia dan farmakologi yang berbeda

Skema 5.2 menunjukkan mekanisme dari 5a-reduktase reaksi yang melibatkan sumbangan langsung dari hidrida satu (H-) dari NADPH ke posisi-5 C dari T, yang menyebabkan pembentukan enolat yang mungkin distabilkan oleh beberapa residu elektrofilik (E + ) di bagian yang aktif. Namun, proses ini dapat dilihat sebagai alternatif aktivasi enone oleh + E, yang mengarah ke jenis positif ter terpolarisasi yang menerima hidrida dari NADPH pada C5. Selanjutnya, enzim-dimediasi tautomerisme mengarah ke DHT produk, dengan rilis NADP+. Androgen mendorong diferensiasi dan pematangan organ reproduksi laki-laki dan laki-laki pengembangan karakteristik seksual sekunder. Pada pria, androgen terbentuk terutama di testis dan kelenjar adrenal. Androgen juga merangsang pertumbuhan beberapa androgen bergantung penyakit seperti kanker prostat (PC) atau BPH.

Sebagai pengobatan non-invasif untuk BPH, 5a-reduktase merupakan target terapi yang menjanjikan dan lebih baik untuk agen terapeutik lainnya seperti antiandrogen. Pertumbuhan tumor pada BPH t menekan kearah sekitar saluran ginjal dan mengurangi diameter lumen, yang menyebabkan aliran urin berkurang drastis. 5a-reduktase yang selektif dan sangat aktif inhibitor mengurangi pembentukan DHT dan kemudian menurunkan berat prostat dan juga meningkatkan diameter lumen ginjal.

Hal ini penting untuk menyebutkan bahwa 5a-reduktase inhibitor juga digunakan dalam pengobatan kebotakan pada pria atau androgenetic alopecia, dan juga sebagai pengobatan alternatif untuk jerawat pada pasien dewasa. Ada aplikasi yang menarik tambahan 5a-reduktase inhibitor, yang karena fakta bahwa (1) androgen cocarcinogens untuk pengembangan kanker prostat dan (2) DHT adalah 10 kali lebih kuat sebagai sebuah androgen dari T. Finasteride saat ini sedang diuji sebagai agen kemopreventif di National Cancer Institute Clinical Cooperative Groups in the Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT). Sebuah seri azasteroid inhibitor pertama kali diungkapkan oleh Merck pada awal tahun 1980 dan merupakan kelas yang paling sering dipelajari. Modifikasi struktural untuk mengeksploitasi seri 4-azasteroid oleh Merck menyebabkan penemuan 4-MA (Skema 5.3), inhibitor potensial ganda dari kedua 5a-R isozymes manusia yang dihentikan dalam pengembangan klinis karena toksisitas hati. Analog jenuh finasterida (Skema 5.3) telah dipasarkan untuk pengobatan BPH (Proscar ", 5 mg / d) dan androgenetic alopecia (Propecia", 1 mg / d), dengan efek samping yang minimal. Finasteride adalah inhibitor ireversibel ampuh 5a-R tipe 2. Ini menekan pembentukan DHT intraprostatic hingga 90% dan mengurangi tingkat sirkulasi DHT sebesar 70%, mengakibatkan pengurangan volume prostat sebesar 20%. Bahkan, finasterida mengurangi tingkat DHT tidak sempurna, yang mungkin disebabkan karena fakta bahwa pada dosis klinis, 5a-reduktase tipe 1 tidak cukup terhambat. Penelitian ini diarahkan menuju pengembangan inhibitor 5a dual-R. Glaxo dikembangkan inhibitor dutasteride ganda berdasarkan pengganti 4-azasteroid (Skema 5.3). Senyawa ini adalah inhibitor ganda paling kuat dan saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis Tahap 3 untuk pengobatan BPH, dan tampaknya lebih aktif dari finasteride.

Senyawa kelas lain dirancang sebagai menyerupai dari enolat intermediate mengandung 3-carboxylate 4-ene moiety. Salah satu contoh dari kelas ini adalah epristeride (Skema 5.3), yang dikembangkan oleh SmithKline Beecham (SKB), yang telah memasuki uji klinis untuk pengobatan BPH. Ini adalah inhibitor selektif 5a-R tipe 2 dan mengurangi DHT klinis pada tingkat lebih rendah daripada finasteride. Turosteride (Skema 5.3) adalah inhibitor selektif dari 5a-R, tipe 2 yang dalam pengembangan klinis. Sejumlah kelas inhibitor 5a-nonsteroidal dari R telah diidentifikasi. Strategi yang berbeda telah digunakan untuk menemukan senyawa aktif. LY-320236 (Skema 5.4) dirancang sebagai meniru dari inhibitor azasteroid, dan merupakan inhibitor ganda dari kedua isozymes. Baru-baru ini, serangkaian inhibitor nonsteroid kuat dengan aktivitas in vivo pada tikus digambarkan. Salah satunya adalah FP-58 (Skema 5.4). Senyawa lain seperti FK-143 telah dikembangkan dengan mengoptimalkan senyawa timbal Ono-3805 (Skema 5.4). FK-

143 adalah inhibitor ganda manusia 5a-R isozymes. Inhibitor nonsteroid lainnya telah dikembangkan dari tinggi-throughput screening tinggi. Sebuah contoh dari strategi ini adalah senyawa SKB-24, yang merupakan 5a-R tipe 2 inhibitor yang sangat aktif. Optimasi lebih lanjut dari senyawa ini baru-baru ini menyebabkan perkembangan senyawa ATAU-12 (Skema 5.4), yang jauh lebih aktif daripada SKB-24.

Dari evaluasi manfaat potensi chemopreventive 5-reduktase inhibitor dan menilai peningkatan risiko potensial untuk kanker prostat kelas tinggi telah menjadi masalah utama bagi Food and Drug Administration (FDA). FDA telah aktif mengevaluasi data yang relevan dan mengadakan pertemuan dengan Oncologic Drugs Advisory Committee untuk mengatasi topik ini pada bulan Desember 2010. Kedua uji coba chemoprevention dilakukan pada pria yang berada pada risiko untuk kanker prostat tetapi tidak memiliki kanker prostat didiagnosis pada awal penelitian. Analisis uji FDA menegaskan bahwa ada pengurangan relatif sekitar 25% pada kejadian keseluruhan kanker prostat dan insiden meningkat secara signifikan pada kanker prostat kelas tinggi. Selama review FDA percobaan REDUCE, FDA meminta agar spesimen biopsi ditinjau kembali, sesuai dengan skala Gleason yang dimodifikasi, oleh patologi independen yang tidak menyadari nilai sebelumnya. Ahli patologi pusat untuk dilakukan penilaian ulang PCPT ini. Penggunaan skor Gleason yang dimodifikasi konsisten dengan rekomendasi saat ini kanker prostat grading dan sistem penilaian yang digunakan dalam PCPT; dimodifikasi skor Gleason awalnya tidak dilaporkan dalam percobaan REDUCE.
Penilaian kembali mengungkapkan tidak ada pengurangan dalam kejadian tumor dengan skor Gleason dimodifikasi antara 7 dan 10 - sebuah temuan yang konsisten dengan data yang diterbitkan. Namun, peningkatan absolut dari 0,5% pada kejadian tumor dengan skor Gleason dimodifikasi dari 8 sampai 10 (risiko relatif, 2,06; interval kepercayaan 95% [CI], 1,13-3,75) diamati dengan pengobatan dutasteride. Peningkatan ini mirip dengan peningkatan absolut sebesar 0,7% pada kejadian tumor tersebut diamati dengan finasterida treatment (risiko relatif, 1,70; 95% CI, 1,232,34) (lihat Risiko graphRelative dan Absolute Kanker Prostat Menurut Skor Gleason Diubah (MGS), PCPT dan REDUCE Trial.). Hasil ini menunjukkan bahwa satu orang tambahan akan menerima diagnosis kelas tinggi dari kanker prostat (termodifikasi skor Gleason, 8 sampai 10) untuk setiap 150 sampai 200 orang dirawat jangka panjang dengan inhibitor 5-reduktase. Ia telah mengemukakan bahwa deteksi bias, disebabkan fakta bahwa 5-reduktase inhibitor mengurangi kadar serum antigen khusus prostat (prostate-specific antigen (PSA)) dan volume prostat, menyebabkan peningkatan dalam deteksi kelas tinggi dari kanker prostat dalam kelompok finasteride dari PCPT. Memang, kepekaan tingkat PSA tinggi (tingkat PSA di atas 4 ng per mililiter pada kelompok plasebo atau, dalam kelompok finasteride, di atas nilai yang disesuaikan dirancang untuk mengoreksi pengurangan PSA finasterida-yang diinduksi sekitar 50%) untuk deteksi dari kanker prostat, termasuk tingkat tinggi tumor, meningkat pada kelompok finasteride dari PCPT tersebut. Pengamatan bahwa peningkatan risiko tumor tingkat tinggi (termodifikasi skor Gleason, 8 sampai 10) dengan finasteride atau dutasteride bertahan dalam analisis biopsi dijadwalkan independen dari hasil PSA berpendapat terhadap PSA terkait bias deteksi sebagai penyebab peningkatan yang diamati dalam insiden tumor tingkat tinggi. Sekitar 56% dari semua kanker prostat pada PCPT dan 90% dari mereka dalam uji coba REDUCE didiagnosis dengan cara biopsi yang dijadwalkan.

Adapun bias deteksi karena pengurangan 5-reduktase inhibitor 'volume prostat sekitar 20%, adalah mungkin bahwa inti biopsi jarum mungkin menemukan kanker lebih, termasuk tumor tingkat tinggi, dalam prostat lebih kecil karena kepadatan sampel meningkat. Para pendukung hipotesis ini menyumbang perbedaan antarkelompok dalam volume prostat baik dengan menyesuaikan statistik untuk volume prostat pada saat biopsi (menggunakan analisis regresi logistik atau metode Peters-Belson) atau dengan menghindari setiap potensi bias sampling oleh ekstrapolasi dari Gleason skor untuk subkelompok pasien yang telah memiliki prostatectomies untuk pasien tanpa data prostatektomi (estimasi imputasi tertimbang). Analisis ini menghasilkan perkiraan risiko relatif tingkat tinggi dari kanker prostat (skor Gleason, 7 sampai 10) pada kelompok finasterida mulai dari kenaikan tidak pada hingga penurunan relatif 27%. Karena kriteria konvensional mendefinisikan "tingkat

tinggi" sebagai skor Gleason dari 8 hingga 10 dan 75% dari peningkatan tumor dengan skor Gleason termodifikasi dari 7 sampai 10 diamati pada kelompok finasterida tumor terlibat dengan skor antara 8 dan 10, FDA mengulangi analisis yang sama, menyesuaikan statistik untuk volume prostat dan menggunakan skor Gleason termodifikasi dari 8 menjadi 10 sebagai definisi tumor tingkat tinggi Hasil dari analisa-analisa tersebut tidak mendukung anggapan bahwa peningkatan kerapatan sampling bertanggung jawab atas peningkatan kejadian tumor tingkat tinggi pada kelompok finasterida. Meskipun pertanyaan tentang bias deteksi tetap, tidak ada posting hoc analisis eksplorasi memberikan bukti yang meyakinkan bahwa peningkatan kejadian penyakit tingkat tinggi diamati dalam kedua percobaan dapat diberhentikan
Analisis dari percobaan ini menunjukkan bahwa penurunan risiko kanker prostat dengan kedua obat terbatas pada tumor dengan skor Gleason modifikasi dari 6 atau lebih rendah. Data prospektif dikumpulkan dalam REDUCE menunjukkan bahwa 80% dari tumor tersebut memenuhi kriteria Epstein patologis untuk penyakit "sangat rendah berisiko", yang menunjukkan bahwa pengurangan dalam insiden ini tidak signifikan secara klinis. Sebuah analisis digital dari biopsi dilakukan dalam menanggapi tingkat PSA tinggi atau pemeriksaan dubur yang abnormal, seperti yang akan dilakukan dalam praktek klinis, mengungkapkan penurunan lebih kecil pada risiko relatif kanker prostat (14%, 95% CI, 4 sampai 23% ) dibandingkan yang dilaporkan untuk semua kanker pada pria menerima finasteride. Oleh karena itu, trade-off inhern dalam menggunakan inhibitor 5-reduktase untuk pencegahan kanker prostat adalah penerimaan dari satu kanker tambahan tingkat tinggi dalam rangka untuk mencegah 03:57 berpotensi klinis yang relevan tingkat rendah kanker.

Kesimpulan yang ditarik oleh komite penasehat pada bulan Desember adalah bahwa finasteride dan dutasteride tidak memiliki profil risiko-manfaat yang menguntungkan bagi usulan penggunaan chemoprevention kanker prostat pada pria sehat. FDA setuju dengan penilaian ini. Efek finasteride atau dutasteride pada kejadian metastasis kanker prostat dan kanker prostat spesifik morbiditas dan mortalitas belum dievaluasi. Strategi untuk mengurangi risiko kanker mengekspos orang-orang yang tidak memiliki dan tidak pernah mengalami kanker dan efek potensial yang merugikan. Dalam keadaan ini, tingkat kepastian yang tinggi tentang manfaat dan risiko dari intervensi dibenarkan. Label yang disetujui 5-reduktase inhibitor, yang saat ini diindikasikan untuk pengobatan hiperplasia prostat jinak dan gejala pola laki-laki rambut rontok, telah dimodifikasi untuk menyertakan pengamatan tingkat tinggi kanker prostat dalam percobaan yang relevan. Selain itu, profesional perawatan kesehatan resep 5-reduktase inhibitor untuk laki-laki yang memilih untuk skrining PSA harus menyadari bahwa obat ini mengurangi nilai-nilai PSA dan bahwa setiap peningkatan dalam tingkat PSA di atas nilai terendah yang diperoleh mungkin menandakan keberadaan kanker prostat, bahkan jika nilai tetap dalam kisaran normal untuk pria tidak mengambil seperti agen.