JOURNAL READING

Efek dari Terapi Penurun Lipid terhadap Progresivitas Stenosis Arteri Intrakranial

Pembimbing : dr. Marwatal Hutadjulu, Sp.S Penyusun : Putri Yuliani 030.05.174

Kepaniteraan Klinik Neurologi Rumah Sakit Umum Pusat Fatmawati Periode 26 April 29 Mei 2009 Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti

Efek dari Terapi Penurun Lipid terhadap Progresivitas Stenosis Arteri Intrakranial
J Neurol (2009) 256:187-193 DOI 10.1007/s00415-009-0960-9

Teng-Yeow Tan, Yeh-Lin Kuo, Wei-Che Lin, Ting-Yao Chen

Abstrak Objektif. Stenosis arteri intrakranial (SAI) merupakan suatu keadaan klinis berat dengan tingkat stroke berulang yang tinggi bahkan dibawah perawatan medis terbaik. Statin telah digunakan untuk mencegah stroke dan untuk memperlambat atau menghentikan perkembangan dari atherosklerosis. Penelitian ini dilakukan untuk mengamati efek dari atorvastatin terhadap progresivitas SAI, mengeksplorasi faktor-faktor yang berhubungan dengan regresi atherosklerosis dan tingkat berulangnya stroke. Metode. Pendekatan observasi berbasis rumah sakit melibatkan 40 pasien stroke dengan stenosis arteri serebri media (ASM) atau/dan arteri basilaris (AB). Semua partisipan memiliki hiperlipidemia dan mendapatkan pengobatan atorvastatin 40 mg per hari selama paling sedikit enam bulan. Dilakukan pemeriksaan SAI dengan magnetic resonance imaging (MRI) pada awal pengobatan dan kemudian paling tidak enam bulan kemudian. Hasil utama yang didapatkan adalah perkembangan dari SAI tersebut. Semua pasien juga mendapatkan agen antiplatelet untuk pencegahan stroke. Hasil. Diakhir penelitian, 23 (58%), 15 (38%), dan 2 (4%) pasien mengalami regresi, status quo, dan progresi (sesuai urutan yang dicantumkan). Wanita lebih banyak yang mengalami regresi SAI. Tingkat stroke berulang adalah 18%. Dari 54 pembuluh darah yang mengalami stenosis, 29 (54%) diantaranya mengalami perbaikan dalam hal stenosis. Kesimpulan. Pada penelitian ini, ditemukan lebih banyak SAI yang mengalami regresi dan status quo, lebih sedikit yang mengalami progresi dibandingkan pada penelitian lainnya. Jenis kelamin wanita lebih banyak yang mengalami regresi SAI setelah pengobatan dengan statin. Percobaan klinis lebih jauh dibutuhkan untuk memastikan efek dari terapi semacam ini terhadap morbiditas dan mortalitas kelompok pasien ini.

Pendahuluan Stenosis arteri intrakranial (SAI) merupakan salah satu mekanisme penting dalam proses terjadinya stroke iskemik, khususnya pada populasi Asia8,12,17,20. Risiko stroke pada penderita SAI tetap tinggi meskipun dengan perawatan medis terbaik5,12,17,23. Penelitian Warfarin vs Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease (WASID) menunjukkan adanya 12% resiko stroke berulang setiap tahun untuk lesi simtomatik dengan mayoritas stroke terjadi

pada satu tahun pertama. Warfarin terbukti tidak lebih baik dibandingkan aspirin dalam pencegahan stroke berulang dan memiliki risiko lebih tinggi untuk terjadi perdarahan serius dan kematian13. Pencegahan stroke kedua pada pasien dengan SAI tidak berbeda dengan pasien tanpa SAI menurut American Heart Associations. Walaupun intervensi angioplasti transluminal perkutaneus mungkin dapat menjadi pilihan terapi, dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk menentukan keefektifannya10. Juga diketahui bahwa SAI simtomatik seringkali mengalami progresi, yang mana dikaitkan dengan meningkatnya resiko perdarahan dan kematian4,24. Karena itu, pencegahan progresivitas mungkin dapat mengurangi risiko stroke pada pasien dengan SAI simtomatik. Golongan statin, 3-hidroksi-3-metilglutarat koenzim A reduktase inhibitor, telah terbukti dapat memperlambat progresi dari atherosklerosis6. Temuan ini telah didemonstrasikan pada atherosklerosis koroner sebagaimana terlihat dalam angiografi koroner kuantitatif dan ultrasound intravaskular6,14,15, dan pada atherosklerosis karotid sebagaimana terlihat via B-mode ultrasound terhadap ketebalan tunika intima-media pada pembuluh darah karotid3,6,7,18. Berdasarkan temuan ini, maka dibuat hipotesa bahwa atorvastatin mungkin juga dapat mengurangi atau menghentikan progresivitas dari SAI. Tujuan dari penelitian observasional ini adalah untuk mengamati efektivitas dan keamanan dari atorvastatin terhadap progresivitas SAI dan juga untuk mengeksplorasi faktor-faktor yang berhubungan dengan regresi atherosklerosis dan tingkat berulangnya stroke.

Material dan Metode Rancangan Penelitian Penelitian ini menggunakan pendekatan secara prospektif, observasional, dan berpusat pada satu titik. Rumah Sakit Pendidikan Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung, adalah pusat pelayanan medis dan rumah sakit rujukan yang melayani area dengan 3 juta penduduk di selatan Taiwan. Rumah sakit ini mudah diakses bagi semua pasien stroke. Jalannya penelitian telah disetujui oleh institusi komite etik setempat dan juga telah mendapatkan persetujuan tertulis dari masing-masing partisipan. Partisipan Pasien yang ditentukan sebagai partisipan adalah yang : Berusia >18 tahun Memiliki riwayat stroke iskemik atau TIA berdasarkan kriteria WHO (dalam 3 bulan terakhir)

Memiliki riwayat stroke subtipe atherosklerosis arteri besar berdasarkan kriteria TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)1 dan memiliki stenosis simtomatik pada segmen M1 dari arteri serebri media atau arteri basilaris Serum kolesterol total >5.2 mmol/L atau LDL > 3.6 mmol/L dan dengan fungsi hati normal

Stenosis simtomatik didefinisikan dengan adanya : Stenosis dari arteri serebri media atau arteri basilaris pada MRA (magnetic resonance angiography) Lesi iskemik pada MRI pada daerah yang diperdarahi oleh arteri yang mengalami stenosis tersebut sesuai dengan defisit neurologis yang dialami pasien

Kami mengeksklusikan pasien yang memiliki : Stroke dengan subtipe kardioembolisme sesuai dengan kriteria TOAST >50% stenosis arteri ekstrakranial yang terletak proksimal terhadap stenosis intrakranial simtomatik Penyakit kronis yang berat Vaskulopati nonatherosklerotik, seperti diseksi, atau penyakit moyamoya Aktivitas sehari-hari yang sangat dependen atau yang tidak dapat menjalani MRA otak dan tes laboratorium darah ulang

Definisi dari subtipe stroke dibuat berdasarkan profil faktor risiko, presentasi klinis, dan hasil dari uji diagnostik yang dilakukan, termasuk CT, MRI, pencitraan vaskular (misalnya transcranial Doppler imaging), dan ekhokardiografi transesofageal atau transtorasik. Pengobatan Partisipan mendapat pengobatan atorvastatin 40 mg per hari selama paling sedikit 6 bulan, kemudian dilakukan follow-up akhir dengan MRA. Semua pasien juga mendapat agen antiplatelet, baik itu Clopidogrel (75 mg per hari), Aggrenox (200 mg extended release dypiridamole dan 25 mg aspirin, dua kali per hari) atau aspirin (100 mg per hari) selama periode penelitian. Evaluasi Stenosis Digunakan MRA untuk menilai derajat dari stenosis. MRA dilakukan dengan menggunakan 3 dimensional time-of-flight gradient echo technique untuk arteri-arteri intrakranial. Pada penilaian awal, diagnosis stenosis simtomatik dibuat oleh ahli neurologis khusus dibidang stroke dan kemudian dikonfirmasi oleh neuroradiologist. Inisial MRA dilakukan dalam waktu 1 minggu setelah onset stroke. Evaluasi MRA lanjutan dilakukan paling tidak 6 bulan setelah dimulainya medikasi. Follow-up Klinis

Partisipan dievaluasi dalam unit rawat jalan setiap bulan. Uji laboratoris termasuk kolesterol total, LDL, HDL, trigliserida, CRP, creatinine phosphokinase (CPK), SGOT, dan SGPT dilakukan tiap 6 bulan sekali. Apabila terdapat peningkatan SGOT dan/atau SGPT lebih dari 3 kali lipat dari angka normal atau peningkatan CPK lebih dari 10 kali lipat, maka atorvastatin dihentikan. Pasien tetap diberikan atorvastatin meskipun terjadi perubahan pada profil lipidnya. MRA otak dilakukan kurang lebih setiap 6 bulan sampai partisipan terakhir direkrut dan MRA akhir telah dilakukan. Bagi mereka yang memiliki lebih dari satu follow-up MRA, hanya MRA dasar dan akhirlah yang nantinya akan dibandingkan. Outcome Measurement Hasil utama dari penelitian ini adalah progresi dari stenosis simtomatik yang terlihat pada MRA otak akhir. Setelah evaluasi akhir dilengkapi, data mentah dari MRA dikumpulkan dalam sebuah grafik, dan neuroradiologist akan mengkaji data tersebut. Stenosis dari 3 arteri pada setiap pasien dapat diklasifikasikan menjadi 5 derajat : normal, ringan (reduksi sinyal <50%), sedang (reduksi sinyal >50%), berat (hilangnya sinyal fokal dengan adanya sinyal di distal arteri serebri media), dan oklusi16. Progresi didefinisikan sebagai perburukan derajat stenosis 1 atau lebih pada MRA final (akhir), dimana regresi didefinisikan sebagai perbaikan derajat stenosis. Lebih jauh lagi, partisipan akan dikategorikan menjadi SAI yang mengalami regresi, status quo, atau progresi, lalu kemudian dibandingkan satu sama lain sesuai dengan karakteristik klinis dan hasil laboratorium. Untuk pasien dengan lebih dari satu SAI yang terlibat, nilai 1 diberikan untuk perbaikan 1 derajat, nilai 0 diberikan bila tidak terjadi perubahan dan minus 1 diberikan untuk perburukan 1 derajat, jumlah skor ini kemudian digunakan untuk menentukan progresivitas SAI. Pasien dengan skor minus didefinisikan sebagai SAI yang mengalami progresi, skor 0 sebagai status quo, dan skor positif untuk yang mengalami regresi.

Hasil Dari Desember 2004 hingga Agustus 2006, 40 partisipan telah mengikuti penelitian ini. Karakteristik dasar dan lokasi dari SAI diperlihatkan pada Tabel 1. Durasi rata-rata pada periode follow-up adalah 10,6 (SD 4.3) bulan. Tujuh pasien mengalami stroke berulang dan 2 pasien memiliki temuan kardiovaskuler yang baru di akhir penelitian. Tidak terdapat mortalitas pada penelitian ini. Tidak ada efek samping termasuk kegagalan fungsi hati atau rhadomyolisis yang terjadi kecuali adanya pasien karier hepatitis B yang mengalami kenaikan SGOT/SGPT lebih dari 3 kali lipat selama penelitian, tetapi fungsi hati kembali normal dengan dihentikannya pengobatan yang digunakan selama penelitian. Pada pemeriksaan awal, secara keseluruhan 54 pembuluh darah dinilai mengalami stenosis termasuk 41 MCA dan 13 BA. Dari semua pasien, 35% (14/40) memiliki lebih dari satu SAI; 65% (35/54) dari pembuluh darah dinilai memiliki stenosis sedang hingga berat. Atorvastatin

40 mg per hari telah menurunkan kadar kolesterol total, LDL, dan trigliserid secara signifikan, dan disisi lain meningkatkan kadar HDL. Tidak ada perubahan signifikan yang ditemukan pada hasil CRP, CPK, SGOT, dan SGPT pada pemeriksaan awal dibandingkan dengan pemeriksaan akhir. Perubahan pada Stenosis Arterial Dua orang neuroradiologist secara blind mengkaji 80 hasil MRA otak dan menggradasi derajat keparahan stenosis pada 108 arteri (82 MCA dan 26 BA). Hasil follow-up MRA otak menunjukkan adanya lesi stenotik yang lebih ringan (33%), tidak terlalu berat (31%), dan pembuluh darah yang mengalami oklusi (9%) bila dibandingkan dengan data awal. Total ada 29 (54%) SAI yang mengalami perbaikan. Diantara 41 MCA dan 13 BA pada MRA follow-up menunjukkan adanya 24 (59%) MCA mengalami regresi dan 1 mengalami progresi; 5 (38%) BA mengalami regresi, 15 (38%) mengalami status quo, dan 2 (4%) mengalami progresi.
Tabel 1 Characteristics of the patients Clinical Characteristic Age Mean (SD) Median (IQR) Sex (male) Clopidogrel Aggrenox Hypertension Diabetes Mellitus Ischemic heart Current smoker Recurrent stroke New cardiovascular event Location of stenosis (n=54) Middle cerebral artery, n (%) Basillar artery, n (%) Severity of arteries stenosis (n=54) Mild, n(%) Moderate, n (%) Severe, n (%) Occlusion, n (%) Total (n=40) 64 (13) 66 (54-74) 20 (50%) 10 (25%) 10 (25%) 20 (50%) 35 (88%) 15 (38%) 7 (18%) 3 (8%) 2 (5%) 41 (76%) 13 (24%) 6 (11%) 13 (24%) 22 (41%) 13 (24%)

Tabel 2 Laboratory results (n=40) Baseline Mean (SD) 5.9(0.98) 4.04(0.83) 1.09(0.23) 1.77(0.94) 4.6(7.6) 91(54) 28(17) 29(34) Follow-up Mean (SD) 3.96(0.91) 2.12(0.83) 1.22(0.34) 1.18(0.5) 2.1(3.2) 95(47) 28(21) 31(25)

TC, mmol/L LDL-C, mmol/L HDL-C, mmol/L TG, mmol/L Hs-CRP, mg/L Creatine phosphokinase, U/L Alanine aminotransferase, U/L Aspartate aminotrnasferase, U/L

Median (IQR) 5.75(5.18-6.39) 3.89(3.52-4.45) 1.09(0.93-1.19) 1.59(1.19-1.97) 1.99(0.71-5.04) 83(43-129) 25(20-30) 21(13-30)

Median (IQR) 3.83(3.34-4.38) 2.02(1.5-2.72) 1.22(0.98-1.4) 1.18(0.81-1.44) 1.03(0.36-2.34) 93(55-113) 25(19-30) 23(19-36)

P value <0.0001 <0.0001 0.025 0.001 0.13 0.78 0.98 0.78

Tabel 3 Baseline and follow-up brain MRA results Baseline Right middle cerebral artery (n=23) Mild, n (%) Moderate, n (%) Severe, n (%) Occlusion, n (%) Left middle cerebral artery (n=18) Mild, n (%) Moderate, n (%) Severe, n(%) Occlusion, n (%) Basilar artery (n=13) Mild, n (%) Moderate, n (%) Severe, n (%) Occlusion, n (%) 2(9%) 6(26%) 9(39%) 6(26%) 1(6%) 4(22%) 9(50%) 4(22%) 3(23%) 3(23%) 4(31%) 3(23%) Follow-up 11(48%) 3(13%) 8(35%) 1(4%) 3(17%) 8(44%) 5(28%) 2(11%) 4(31%) 3(23%) 4(31%) 2(15%)

Tabel 4 Clinical risk factors and laboratory results in regressed IAS vs stationary/progressed IAS Regressed IAS (n=230 63 (13) 7 (30%) 12(52%) Stationary/Progressed IAS (n=17) 64(13) 13(76%) 8(47%) P value

Age, mean (SD) 0.84 Sex (male), n (%) 0.007 Clopidogrel or Aggrenox, 1.0 n (%) Hypertension, n (%) 19(83%) 15(88%) 0.63 Diabetes mellitus, n (%) 7(30%) 8(53%) 0.19 Ischemic heart, n (%) 5(22%) 2(13%) 0.68 Current smoker, n (%) 2(9%) 1(7%) 1.0 Recurrent stroke, n (%) 4(17%) 3(20%) 1.0 TC, mmol/L, mean (SD) 3.94(1.04) 3.99(0.75) 0.84 LDL-C, mmol/L, mean 2.07(0.93) 2.2 (0.7) 0.82 (SD) HDL-C, mmol/L, mean 1.27(0.39) 1.14 (0.26) 0.15 (SD) TG, mmol/L, mean (SD) 1.22(0.52) 1.11 (0.46) 0.37 Hs-CRP, mg/L, mean (SD) 1.96(3.72) 2.15 (2.43) 0.41 Treatment duration, 11(5) 10(3) 0.13 month mean (SD) SD standard deviation; TC total cholesterol, HDL-C high density lipoprotein cholesterol; LDL-C low-density lipoprotein cholesterol; TG triglycerides; hs-CRP high sensitive C-reactive protein

Dalam perbandingan karakteristik klinis dan hasil laboratorium antara SAI yang mengalami regresi dengan yang mengalami status quo/progresi, jenis kelamin wanita tampaknya lebih banyak mengalami regresi sedangkan faktor lain tidak menunjukkan perbedaan yang berarti. Juga tidak terdapat perbedaan yang signifikan terhadap regresi atherosklerosis pada pemberian agen antiplatelet yang berbeda-beda.

Diskusi Kami melakukan studi ini untuk mengobservasi efek dari atorvastatin terhadap progresvitas SAI pada pasien dengan stroke. Temuan utama pada studi ini adalah ada lebih banyak regresi SAI (58%) dan lebih sedikit SAI yang mengalami progresi (4%) dibandingkan dengan studi observasional sebelumnya. Pasien berjenis kelamin wanita tampaknya lebih banyak yang mengalami regresi, sementara faktor-faktor lainnya yaitu profil lipid dan CRP tidak memiliki perbedaan dengan yang mengalami progresi/status quo. Persentasi insiden vaskuler pada studi ini lebih tinggi (23%) dibandingkan dengan studi dari Wong et al24, yang mendemonstrasikan hanya 13% insiden vaskuler pada followup setelah 6 bulan pada pasien dengan stenosis MCA simtomatis. Tingginya persentasi insiden vaskuler pada studi ini mungkin disebabkan karena periode follow-up yang lebih panjang (10,6 bulan) dan juga terdapat lebih banyak pasien (35%) yang memiliki SAI lebih dari satu, yang mana mengindikasikan risiko tinggi untuk terjadinya stroke berulang. Angka stroke berulang pada studi ini (18%) juga lebih tinggi dibandingkan yang dilaporkan pada studi WASID (12%). Terapi penurun lipid intensif dengan menggunakan atorvastatin telah terbukti dapat memperlambat bahkan menghentikan proses atherosklerosis pada arteri carotis, aorta, dan arteri koroner14,19,21,25. Lebih jauh lagi, kami mengamati bahwa terapi penurunan lipid dengan menggunakan atorvastatin 40 mg per hari selama paling tidak 6 bulan dapat membawa hasil yang cukup menjanjikan terhadap progresivitas SAI. Hasil yang menjanjikan ini berkaitan dengan cara kerja atorvastatin yaitu mengurangi lipoprotein atherogenik dan inflamasi vaskuler. Level kolesterol total, LDL, dan trigliserid berkurang secara signifikan sementara terjadi peningkatan pada level HDL. Perubahan pada profil lipid ini sebagian dapat menjelaskan mengapa kebanyakan partisipan mengalami regresi SAI. Meskipun studi ini memiliki jumlah kasus yang sedikit, efek modulasi lipid dengan atorvastatin 40 mg per hari tampaknya membawa hasil yang sama dengan studi lainnya yang menggunakan dosis 80 mg per hari14; temuan ini menunjukkan bahwa mungkin pasien dari ras Cina tidak membutuhkan dosis yang lebih besar untuk mencapai efek terapi yang diinginkan. Data pada studi ini menunjukkan bahwa pasien berjenis kelamin wanita mengalami regresi SAI lebih banyak secara signifikan setelah mendapat pengobatan dengan golongan statin. Alasan dari hasil semacam ini belum dapat dijelaskan, tetapi mungkin akibat adanya perbedaan pada gaya hidup dan faktor-faktor biologis pada wanita. Kami juga mengamati bahwa tidak terjadi perubahan pada profil lipid dalam perbandingan antara pasien dengan SAI yang mengalami progresi/status quo dengan yang mengalami regresi. Efek pleiotropik statin, seperti memperbaiki dan mengembalikan fungsi endotel, meningkatkan stabilitas plak atherosklerosis, menurunkan stress oksidatif, mengurangi inflamasi vaskular dan memiliki efek antitrombotik, dapat memainkan peran yang penting terhadap regresi plak terutama pada pasien dengan jenis kelamin wanita.

Walaupun hasil ini harus diinterpretasikan dengan lebih hati-hati karena sedikitnya jumlah kasus yang terlibat, namun cukup menjanjikan. Dari analisis subgrup pada WASID, dinyatakan bahwa wanita dengan SAI simtomatik memiliki resiko lebih tinggi untuk menderita stroke iskemik22. Dibutuhkan penelitian lebih jauh untuk mengkonfirmasi hasil studi ini dan juga pengaruhnya terhadap pengobatan klinis dengan menggunakan statin pada wanita. Temuan penelitian mungkin memiliki implikasi klinis yang penting untuk memahami patofisiologi dan pengobatan optimal terhadap SAI. Dibutuhkan penelitian prospektif untuk membuktikan bahwa golongan statin membawa hasil yang lebih baik pada progresivitas SAI. Terdapat beberapa keterbatasan pada studi ini. Pertama, kasus yang terlibat terlalu sedikit untuk menghasilkan konklusi yang kuat. Kedua, tidak adanya grup kontrol yang mendapatkan baik plasebo maupun golongan statin yang cenderung lebih tidak aktif. Secara etis, dianggap tidak dapat diterima untuk memberikan statin dengan intensitas rendah pada pasien dengan risiko tinggi untuk penyakit kardio-serebrovaskular. Ketiga, kami menggunakan MRA untuk menilai SAI pada studi ini. Walaupun substraksi angiografi digital merupakan gold standard untuk mengidentifikasi stenosis arteri, kami menganggapnya terlalu invasif. Lagipula, menurut percobaan SONIA9 didemonstrasikan bahwa MRA secara noninvasif dapat mengidentifikasi 50 sampai 99% stenosis pembuluh darah intrakranial.

Kesimpulan Dibandingkan dengan penelitian observasional lainnya, ditemukan lebih banyak SAI yang mengalami regresi dan lebih sedikit yang mengalami progresi pada studi ini. Jenis kelamin wanita tampaknya lebih banyak mengalami regresi dari SAI setelah mendapat pengobatan dengan golongan statin. Derajat regresi yang terdokumentasi dalam MRA dapat diartikan sebagai reduksi dari morbiditas penyakit serebrovaskular masih bersifat spekulatif. Bila memungkinkan, percobaan klinis untuk menilai efek terapi terhadap morbiditas dan mortalitas dapat menyediakan suatu bukti yang lebih meyakinkan pada kelompok pasien seperti ini.