Anda di halaman 1dari 34

BAB I PENDAHULUAN 1.

1 Latar Belakang Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit infeksi menular yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis (MTB). Kuman batang aerobik dan tahan asam ini, merupakan organisme patogen maupun saprofit. Jalan masuk untuk organisme MTB adalah saluran pernafasan, saluran pencernaan, dan luka terbuka pada kulit. Sebagian besar infeksi TB menyebar lewat udara, melalui terhirupnya nukleus droplet yang berisikan organisme basil tuberkel dari seseorang yang terinfeksi.1,2 Tim Joint External Tuberculosis Monitoring Mission (JEMM) yang melakukan penelitian di Indonesia menemukan banyak perbaikan dalam upaya pengendalian tuberculosis (TB) di Indonesia. Indonesia telah mengalami kemajuan yang diakui oleh dunia internasional, terlihat dari peringkat beban TB Indonesia yang turun dari peringkat 3 ke peringkat 5 dunia. Tahun 2000, korban meninggal akibat TB ada 140.000 jiwa. Sedangkan pada tahun 2010 ada 60.000 jiwa. Indonesia sudah mencapai 3 dari 4 target, yaitu angka kematian yang lebih rendah, angka penemuan kasus yang lebih rendah dan angka keberhasilan penyembuhan yang meningkat.1,2 Sejarah eradikasi TB dengan kemoterapi dimulai pada tahun 1944 ketika seorang perempuan dengan penyakit TB paru lanjut menerima injeksi pertama Streptomicin. Segera disusul dengan penemuan asam para amino salisilik (PAS). Dilanjutkan dengan penemuan Isoniazid pada tahun 1952. Kemudian diikuti penemuan berturut-turut pirazinamid pada tahun 1954 dan etambutol 1952, rifampisin 1963 yang menjadi obat utama TB sampai saat ini. Angka insidensi kasus dan mortalitas TB menurun drastis sejak terdapat kemoterapi. Namun, dari tahun 1985 hingga 1992, kasus TB meningkat hingga 20 %. Lebih dari 80 % kasus baru TB yang dilaporkan adalah berusia lebih dari 25 tahun.2,5 Secara umum, penggunaan agen kemoterapi untuk TB dengan rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol, dan streptomycin sangat efektif, namun dapat mengakibatkan efek samping hepatoksisitas yang dikenal sebagai drug induced hepatitis. Efek ini biasanya dapat diperkirakan dan tergantung dari jumlah dosis, usia, jenis kelamin, dan juga indeks massa tubuh.2,6

Selain itu, dilaporkan pula faktor imunogenetik dikaitkan dengan efek hepatotoksik OAT, dimana insidensinya lebih tinggi di negara berkembang dengan rate berkisar dari 8-39%. OAT maupun produk-produk metabolitnya dapat mengakibatkan kerusakan dari sel hepar dalam berbagai macam tipe serta melalui beberapa jenis mekanisme.2 1.2 Tujuan Penulisan Tujuan dari telaah pada penulisan ini adalah untuk menggali lebih lanjut tentang jenis keterkaitan OAT yang dapat menyebabkan hepatotoksisitas, tipe serta mekanisme dalam menimbulkan kerusakan maupun jejas pada sel hepar.

BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1 Definisi Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit infeksi menular yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis (MTB).1,2 Hepatotoksisitas (drug induced hepatitis) didefinisikan sebagai adanya kerusakan atau jejas pada sel-sel hepar akibat dari zat-zat maupun agen-agen kimiawi.11 2.2 Konsep Dasar TB a. Epidemiologi TB Tuberkulosis (TB) merupakan masalah kesehatan masyarakat yang penting di dunia ini. Pada tahun 1992 World Health Organization (WHO) telah mencanangkan tuberkulosis sebagai Global Emergency.1,2 Februari 2011 Indonesia diberi penghargaan oleh WHO atas keberhasilan menurunkan jumlah penderita TB, sehingga menempatkan Indonesia menjadi peringkat kelima setelah selama satu dasawarsa menempati peringkat ketiga, negara dengan pendertia TB terbanyak di dunia.1,3 b. Sejarah TB dan Penemuan OAT Tuberkulosis ditemukan pertama kali oleh Robert Koch pada tahun 1882. Penyakit tuberkulosis sudah ada dan dikenal sejak zaman dahulu, manusia sudah berabad-abad hidup bersama dengan kuman tuberkulosis. Hal ini dibuktikan dengan ditemukannya lesi tuberkulosis pada penggalian tulang-tulang kerangka di Mesir. Demikian juga di Indonesia, yang dapat kita saksikan dalam ukiran-ukiran pada dinding candi Borobudur.1 Sejarah eradikasi TB dengan kemoterapi dimulai pada tahun 1944 ketika seorang perempuan dengan penyakit TB paru lanjut menerima injeksi pertama Streptomicin. Segera disusul dengan penemuan asam para amino salisilik (PAS). Dilanjutkan dengan penemuan Isoniazid pada tahun 1952. Kemudian diikuti penemuan berturut-turut pirazinamid pada tahun 1954 dan etambutol 1952, rifampisin 1963 yang menjadi obat utama TB sampai saat ini.2,4

c. Patofisiologi TB Paru merupakan port dentre lebih dari 98% kasus infeksi TB. Karena ukurannya yang sangat kecil, kuman TB dalam percik renik (droplet nuclei) yang terhirup, dapat mencapai alveolus. Masuknya kuman TB ini akan segera diatasi oleh mekanisme imunologis non spesifik. Makrofag alveolus akan menfagosit kuman TB dan biasanya sanggup menghancurkan sebagian besar kuman TB. Akan tetapi, pada sebagian kecil kasus, makrofag tidak mampu menghancurkan kuman TB dan kuman akan bereplikasi dalam makrofag. Kuman TB dalam makrofag yang terus berkembang biak, akhirnya akan membentuk koloni di tempat tersebut. Lokasi pertama koloni kuman TB di jaringan paru disebut Fokus Primer GOHN.2,6 Dari fokus primer, kuman TB menyebar melalui saluran limfe menuju kelenjar limfe regional, yaitu kelenjar limfe yang mempunyai saluran limfe ke lokasi fokus primer. Penyebaran ini menyebabkan terjadinya inflamasi di saluran limfe (limfangitis) dan di kelenjar limfe (limfadenitis) yang terkena. Jika fokus primer terletak di lobus paru bawah atau tengah, kelenjar limfe yang akan terlibat adalah kelenjar limfe parahilus, sedangkan jika fokus primer terletak di apeks paru, yang akan terlibat adalah kelenjar paratrakeal. Kompleks primer merupakan gabungan antara fokus primer, kelenjar limfe regional yang membesar (limfadenitis) dan saluran limfe yang meradang (limfangitis).2,4 Waktu yang diperlukan sejak masuknya kuman TB hingga terbentuknya kompleks primer secara lengkap disebut sebagai masa inkubasi TB. Hal ini berbeda dengan pengertian masa inkubasi pada proses infeksi lain, yaitu waktu yang diperlukan sejak masuknya kuman hingga timbulnya gejala penyakit. Masa inkubasi TB biasanya berlangsung dalam waktu 4-8 minggu dengan rentang waktu antara 2-12 minggu. Dalam masa inkubasi tersebut, kuman tumbuh hingga mencapai jumlah 103-104, yaitu jumlah yang cukup untuk merangsang respons imunitas seluler.2,5 Selama berminggu-minggu awal proses infeksi, terjadi pertumbuhan logaritmik kuman TB sehingga jaringan tubuh yang awalnya belum tersensitisasi terhadap tuberkulin, mengalami perkembangan sensitivitas. Pada saat terbentuknya kompleks primer inilah, infeksi TB primer dinyatakan telah terjadi. Hal tersebut ditandai oleh terbentuknya hipersensitivitas terhadap tuberkuloprotein, yaitu timbulnya respons positif terhadap uji tuberkulin. Selama masa inkubasi, uji tuberkulin masih negatif. Setelah kompleks primer terbentuk, imunitas seluler tubuh terhadap TB telah terbentuk. Pada sebagian besar individu dengan sistem imun yang berfungsi baik,
4

begitu sistem imun seluler berkembang, proliferasi kuman TB terhenti. Namun, sejumlah kecil kuman TB dapat tetap hidup dalam granuloma. Bila imunitas seluler telah terbentuk, kuman TB baru yang masuk ke dalam alveoli akan segera dimusnahkan.2,7 Setelah imunitas seluler terbentuk, fokus primer di jaringan paru biasanya mengalami resolusi secara sempurna membentuk fibrosis atau kalsifikasi setelah mengalami nekrosis perkijuan dan enkapsulasi. Kelenjar limfe regional juga akan mengalami fibrosis dan enkapsulasi, tetapi penyembuhannya biasanya tidak sesempurna fokus primer di jaringan paru. Kuman TB dapat tetap hidup dan menetap selama bertahun-tahun dalam kelenjar ini.4,5 Kompleks primer dapat juga mengalami komplikasi. Komplikasi yang terjadi dapat disebabkan oleh fokus paru atau di kelenjar limfe regional. Fokus primer di paru dapat membesar dan menyebabkan pneumonitis atau pleuritis fokal. Jika terjadi nekrosis perkijuan yang berat, bagian tengah lesi akan mencair dan keluar melalui bronkus sehingga meninggalkan rongga di jaringan paru (kavitas). Kelenjar limfe hilus atau paratrakea yang mulanya berukuran normal saat awal infeksi, akan membesar karena reaksi inflamasi yang berlanjut. Bronkus dapat terganggu. Obstruksi parsial pada bronkus akibat tekanan eksternal dapat menyebabkan ateletaksis. Kelenjar yang mengalami inflamasi dan nekrosis perkijuan dapat merusak dan menimbulkan erosi dinding bronkus, sehingga menyebabkan TB endobronkial atau membentuk fistula. Massa kiju dapat menimbulkan obstruksi komplit pada bronkus sehingga menyebabkan gabungan pneumonitis dan ateletaksis, yang sering disebut sebagai lesi segmental kolaps-konsolidasi.3,5 Selama masa inkubasi, sebelum terbentuknya imunitas seluler, dapat terjadi penyebaran limfogen dan hematogen. Pada penyebaran limfogen, kuman menyebar ke kelenjar limfe regional membentuk kompleks primer. Sedangkan pada penyebaran hematogen, kuman TB masuk ke dalam sirkulasi darah dan menyebar ke seluruh tubuh. Adanya penyebaran hematogen inilah yang menyebabkan TB disebut sebagai penyakit sistemik.3 Penyebaran hamatogen yang paling sering terjadi adalah dalam bentuk penyebaran hematogenik tersamar (occult hamatogenic spread). Melalui cara ini, kuman TB menyebar secara sporadik dan sedikit demi sedikit sehingga tidak menimbulkan gejala klinis. Kuman TB kemudian akan mencapai berbagai organ di seluruh tubuh. Organ yang biasanya dituju adalah organ yang mempunyai vaskularisasi baik, misalnya otak, tulang, ginjal, dan paru sendiri, terutama apeks paru atau lobus atas paru. Di berbagai lokasi tersebut, kuman TB akan bereplikasi

dan membentuk koloni kuman sebelum terbentuk imunitas seluler yang akan membatasi pertumbuhannya.3 Di dalam koloni yang sempat terbentuk dan kemudian dibatasi pertumbuhannya oleh imunitas seluler, kuman tetap hidup dalam bentuk dorman. Fokus ini umumnya tidak langsung berlanjut menjadi penyakit, tetapi berpotensi untuk menjadi fokus reaktivasi. Fokus potensial di apkes paru disebut sebagai Fokus SIMON. Bertahun-tahun kemudian, bila daya tahan tubuh pejamu menurun, fokus TB ini dapat mengalami reaktivasi dan menjadi penyakit TB di organ terkait, misalnya meningitis, TB tulang, dan lain-lain.4,5 Bentuk penyebaran hamatogen yang lain adalah penyebaran hematogenik generalisata akut (acute generalized hematogenic spread). Pada bentuk ini, sejumlah besar kuman TB masuk dan beredar dalam darah menuju ke seluruh tubuh. Hal ini dapat menyebabkan timbulnya manifestasi klinis penyakit TB secara akut, yang disebut TB diseminata. TB diseminata ini timbul dalam waktu 2-6 bulan setelah terjadi infeksi. Timbulnya penyakit bergantung pada jumlah dan virulensi kuman TB yang beredar serta frekuensi berulangnya penyebaran. Tuberkulosis diseminata terjadi karena tidak adekuatnya sistem imun pejamu (host) dalam mengatasi infeksi TB, misalnya pada balita.2,3 Tuberkulosis milier merupakan hasil dari acute generalized hematogenic spread dengan jumlah kuman yang besar. Semua tuberkel yang dihasilkan melalui cara ini akan mempunyai ukuran yang lebih kurang sama. Istilih milier berasal dari gambaran lesi diseminata yang menyerupai butir padi-padian/jewawut (millet seed). Secara patologi anatomik, lesi ini berupa nodul kuning berukuran 1-3 mm, yang secara histologi merupakan granuloma.4,5 Bentuk penyebaran hematogen yang jarang terjadi adalah protracted hematogenic spread. Bentuk penyebaran ini terjadi bila suatu fokus perkijuan menyebar ke saluran vaskular di dekatnya, sehingga sejumlah kuman TB akan masuk dan beredar di dalam darah. Secara klinis, sakit TB akibat penyebaran tipe ini tidak dapat dibedakan dengan acute generalized hematogenic spread. Hal ini dapat terjadi secara berulang.4,6 Pada anak, 5 tahun pertama setelah infeksi (terutama 1 tahun pertama), biasanya sering terjadi komplikasi. Menurut Wallgren, ada 3 bentuk dasar TB paru pada anak, yaitu penyebaran limfohematogen, TB endobronkial, dan TB paru kronik. Sebanyak 0.5-3% penyebaran limfohematogen akan menjadi TB milier atau meningitis TB, hal ini biasanya terjadi 3-6 bulan setelah infeksi primer. Tuberkulosis endobronkial (lesi segmental yang timbul akibat pembesaran
6

kelenjar regional) dapat terjadi dalam waktu yang lebih lama (3-9 bulan). Terjadinya TB paru kronik sangat bervariasi, bergantung pada usia terjadinya infeksi primer. TB paru kronik biasanya terjadi akibat reaktivasi kuman di dalam lesi yang tidak mengalami resolusi sempurna. Reaktivasi ini jarang terjadi pada anak, tetapi sering pada remaja dan dewasa muda.3,4 Tuberkulosis ekstrapulmonal dapat terjadi pada 25-30% anak yang terinfeksi TB. TB tulang dan sendi terjadi pada 5-10% anak yang terinfeksi, dan paling banyak terjadi dalam 1 tahun tetapi dapat juga 2-3 tahun kemudian. TB ginjal biasanya terjadi 5-25 tahun setelah infeksi primer.12

Gambar 2.1. Patogenesis Tuberkulosis11

d. Diagnosis TB Diagnosis tuberkulosis dapat ditegakkan berdasarkan gejala klinik, pemeriksaan fisik/jasmani, pemeriksaan bakteriologik, radiologik dan pemeriksaan penunjang lainnya. Gejala klinik tuberkulosis dapat dibagi menjadi 2 golongan, yaitu gejala lokal dan gejala sistemik, bila organ yang terkena adalah paru maka gejala lokal ialah gejala respiratorik (gejala lokal sesuai organ yang terlibat).
7

1. Gejala respiratorik a. batuk-batuk lebih dari 2 minggu b. batuk darah c. sesak napas d. nyeri dada 2. Gejala sistemik a. Demam b. Gejala sistemik lain: malaise, keringat malam, anoreksia, berat badan menurun. 3. Gejala tuberkulosis ekstra paru Gejala tuberkulosis ekstra paru tergantung dari organ yang terlibat. Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan antara lain suara napas bronkial, amforik, suara napas melemah, ronki basah, tanda-tanda penarikan paru, diafragma & mediastinum. Gold standar diagnosis TB adalah pemeriksaan sputum BTA. Semua suspek TB diperiksa 3 spesimen dahak dalam waktu 2 hari, yaitu sewaktu - pagi - sewaktu (SPS). 2,3

Gambar 2.2 Alur Diagnosis TB Paru

Diagnosis TB Paru pada orang dewasa ditegakkan dengan ditemukannya kuman TB (BTA). Pada program TB nasional, penemuan BTA melalui pemeriksaan dahak mikroskopis merupakan diagnosis utama. Pemeriksaan lain seperti foto toraks, biakan dan uji kepekaan dapat digunakan sebagai penunjang diagnosis sepanjang sesuai dengan indikasinya. Tidak dibenarkan mendiagnosis TB hanya berdasarkan pemeriksaan foto toraks saja. Foto toraks tidak selalu memberikan gambaran yang khas pada TB paru, sehingga sering terjadi overdiagnosis. Gambaran kelainan radiologik paru tidak selalu menunjukkan aktivitas penyakit.3,4 e. Penggunaan OAT sebagai Kemoterapi pada TB1,2,3 Pengobatan TB merupakan masalah yang rumit mencakup waktu penyembuhan yang lama, kepatuhan disiplin penderita dalam menjalani pengobatan, daya tahan tubuh dan factor social ekonomi penderita. Ada banyak faktor penyebab yang mempengaruhi keberhasilan pengobatan penyakit TB ini antara lain : 1. Sifat bakteri Mycobacterium tuberculosis merupakan bakteri penyebab yang memperlihatkan kecepatan tumbuh yang lambat dan relative lebih resisten terhadap antibiotic bila dibandingkan dengan mikroorganisme lainnya Sifatnya yang persisten mengakibatkan waktu pengobatan yang lama. 2. Daya tahan tubuh Penelitian terhadap hewan percobaan memperlihatkan terdapat antibody yang spesifik terhadap bakteri ini. Penderita yang pernah terinfeksi seharusnya memiliki antibody dalam tubuhnya, namun sebagian penderita dapat terinfeksi kembali beberapa tahun setelah terjadinya infeksi primer. Kemungkinan yang terjadi adalah mekanisme metabolic dalam tubuh dapat merusak imunitas, sehingga bakteri yang sudah lama tidur (dormant) dapat bangkit kembali 3. Kepatuhan Penderita Pemberian obat TB menimbulkan kesembuhan klinis yang lebih cepat dari kesembuhan bakteriologik dan keadaan ini menyebabkan penderita mengabaikan penyakit dan pengobatannya. Pengobatan yang memerlukan waktu lama dapat menyebabkan penderita
9

menghentikan pengobatannya sebelum sembuh, apalagi bila selama pengobatan timbul efek samping. Faktor pendidikan dan ekonomi serta sarana pelayanan kesehatan yang jauh dapat menyebabkan ketidak patuhan penderita akan pengobatan penyakitnya. Enam puluh tahun setelah Robert Koch menemukan bakteri penyebab TB, pada tahun 1940-an mulai diperkenalkan obat antituberkulosis (OAT) yang sekarang ini dipakai secara luas, yaitu streptomisin disusul kemudian pada tahun 1947 dengan paraaminosalisilat (PAS) dan pada tahun 1952 ditemukan isoniazid (INH). Pada tahun 1967 mulai diperkenalkan rifampisin sebagai OAT baru yang saat ini dipakai secara luas pada pengobatan jangka pendek tuberkulosis paru bersama dengan OAT lainnya. Sifat farmakologik OAT yang aman dan regimen terapi yang efisien menjadi dasar dalam pemilihan OAT yang digunakan pada penderita. Obat Anti Tuberkulosis yang ideal harus memenuhi persyaratan :
1. 2. 3. 4.

Non toksik Mudah diserap dan diberikan secara oral Meresap ke semua jaringan menembus sarang tuberkulosis Aktif terhadap basil yang berada di dalam dan di luar sel, baik pada Sanggup membunuh basil yang aktif, maupun yang tidak aktif (dormant) 1) INH (Isoniazid)4,5,7 Monografi Struktur Kimia :

suasana asam maupun suasana basa


5.

T. P. Sycheva, T. N. Pavlova and M. N. Shchukina (1972). "Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine". Pharmaceutical Chemistry Journal 6 (11): 696698. Nama resmi Rumus Molekul : Isoniazidum : C6H7N3O
10

Berat Molekul Pemerian

: 137,14 : Hablur putih atau tidak berwarnaatau serbuk hablur putih ;

tidak berbau, perlahan lahan dipengaruhi oleh udara cahaya. Sifat Fisika dan Kimia Kelarutan : Mudah larut dalam air; agak sukar larut dalam etanol; sukar larut dalam kloroform dan dalam eter. Identifikasi
a. Spektrum serapan infra merah zat yang telah dikeringkan dan di dispersikan

dalam kalium bromide P menunjukan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti isoniazid BPFI. (Farmakope Indonesia Edisi IV hal 472)
b. Masukan lebih kurang 50 mg ke dalam labu terukur 500 ml, tambahkanj air

sampai tanda. Masukan 10 ml larutan ini ke dalam labu terukur 100 mL tambahkan 2 mL asam klorida 0,1 N, encerkan dengan air sampai tanda; spectrum serapan ultraviolet menunjukan maksimum dan minimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada isoniazid BPFI. Mekanisme Kerja Mekanisme kerja isoniazid belum diketahui, tetapi ada beberapa hipotesis yang dianjurkan , diantaranya efek pada lemak, biosistesis asam nukleat, dan glikolisis. Selain itu juga menghambat biosintesis asam mikolat (mycolic acid) yang merupakan unsur penting dinding sel mikobakterium. Isoniazid kadar rendah mecegah meperpanjangnya rantai asam dan menurunkan jumlah lemak yang sangat panjang yang merupakan bentuk awal molekul asam mikolat. Isoniazid menghilangkan sifat tahan asam dan menurunkan jumlah lemak yang terekstrasi oleh methanol dan mikobakterium. Farmakokinetika Absorpsi : Diabsorbsi cepat dan lengkap, dan kecepatannya dapat dihambat oleh makanan.
11

Distribusi

: Keseluruhan

jaringan

dan

cairan

tubuh

termasuk

cairan

serebrospinal, menembus plasenta, dan masuk ke air susu. Ikatan protein berkisar antara 10-15% Metabolisme: Dimetabolisme di hati, kecepatan metabolisme ditentukan oleh asetilasi secara genetik. Waktu paruh : pada asetilator cepat 30-100 menit, asetilator lambat 2-5 jam; mungkin diperlambat oleh kerusakan hati atau ginjal parah. Waktu untuk mencapai kadar puncak 1-2 jam Ekskresi Penggunaan Isoniazid masih tetap merupakan obat yang sangat penting untuk mengobati semua tipe tuberculosis. Efek non terapi dapat dicegah dengan pemberian piridoksin dan pengawasan yang cermat pada penderita. Untuk tujuan terapi, obat ini harus digunakan bersama obat lain untuk tujuan pencegahan dapat diberikan tunggal. Efek Samping, Kontra Indikasi dan Interaksi Obat Efek samping: Mual, muntah, hipersensitivitas, neuropati perifer, kerusakan hati, gangguan hematologi, reaksi alergi (demam, kulit kemerahan, dan hepatitis sering terjadi), dan insomnia. Kontra Indikasi : Hepatitis yang diinduksi oleh obat atau penyakit hati akut karena penyebab apapun, dan hipersensitif terhadap INH. Interaksi Obat : Kadar obat di jaringan meningkat oleh Para Amino Salisilat (PAS). Isoniazid dapat meningkatkan efek fenitoin, menghambat Penggunaan metabolisme primidon dan mengurangi toleransi alkohol. Isoniazid bersamaan dengan rifampisin dalam jangka waktu lama dapat meningkatkan terjadinya gangguan fungsi hati.
2) Rifampisin3,4,5 12

: lewat urin (75-95%), tinja dan air liur.

Monografi

Nama resmi Rumus Molekul Berat Molekul Pemerian

: Rifampicinum : C43H58N4O12 : 822,95 : Serbuk hablur, cokelat merah

Sifat Fisika dan Kimia Kelarutan pH Stabilitas Rifampisisn kapsul harus terlindung udara,cahaya dan panas. Kapsul harus disimpan pada wadah tertutup rapat dan terlindung dari cahaya pada temperatur 15300C. Sediaan serbuk rifampisin untuk injeksi harus terlindung dari cahaya dan panas dengan temperatur 400C. Identifikasi Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam minyak mineral P menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada Rifampisin BPFI. : Sangat sukar larut dalam air; mudah larut dalam kloroform; larut dalam etil asetat dan dalam methanol. : Antara 4 dan 6,5

13

Mekanisme Kerja Rifampisin terutama aktif terhadap sel yang sedang bertumbuh. Kerjanya berikatan kuat dengan RNA polimerase yang bergantung pada DNA sehingga akan menghambat sintesis RNA bakteri. Pada mikobakteri resisten terjadi mutasi pada enzim RNA polimerase ini sehingga tidak lagi mengikat rifampicin. Farmakokinetika 1. Absorpsi :Secara oral absorbsi baik, makanan dapat memperlambat atau menurunkan puncak. 2. Distribusi : Karena sangat lifofilik, dapat menembus sawar darah otak. Berdifusi dari darah ke cairan serebrospinal, difusi cukup kuat tanpa atau dengan adanya inflamasi. 3. Metabolisme : Di hati, mengalami resirkulasi enterohepatik. 4. Waktu paruh : 3-4 jam, diperlama oleh adanya gangguan hati. 5. Ekskresi : Melalui tinja (60-65%) dan urin (sekitar 30%) sebagai bentuk utuh. Penggunaan Rifampisin merupakan obat yang sangat efektif untuk pengobatan tuberculosis dan sering digunakan bersama isoniazid utnuk terapi tuberculosis jangka pendek. Efek sampingnya beraneka ragam, tetapi insidennya rendah dan jarang sampai perlu menghentikan terapi. (Farmakologi dan Terapi, edisi IV, hal 601) Efek Samping, Kontra Indikasi dan Interaksi Obat Efek Samping : Gangguan saluran cerna meliputi mual, muntah, anoreksia, diare. Pada terapi interman dapat terjadi sindrom influenza, gangguan respirasi (napas pendek), kolaps dan syok, anemia hemolitik, anemia, gagal ginjal akut, ikterus, flushing, urtikaria, ruam. Rifampisin mengakibatkan warna oranye yang tidak membahayakan pada urin, keringat, air mata, dan lensa kontak (soft lens dapat ternodai secara permanent). (Katzung ed 8 buku 3, hal 98)

14

Kontra Indikasi: Hipersensitif terhadap rifampisin, pasien dengan gangguan saluran empedu, serta selama kehamilan trisemester pertama. Interaksi Obat : Rifampisin merupakan pemacu metabolisme obat yang cukup kuat,sehingga berbagai obat hipoglikemik oral, kortikosteroid, dan kontrasepsi oral akan berkurang efektifitasnya bila diberikan secara bersamaan dengan rifampisin. Rifampicin mungkin juga menggangu metabolisme vitamin D sehingga dapat menimbulkan kelainan tulang berupa osteomalasia.
3) Pyrazinamide4,6

Monografi

- Nama & Struktur Kimia : pyrazine-2-carboxamide (C5H5N3O) - Sifat Fisikokimia : pyrazine-2-carboxamide merupakan serbuk kristal berwarna putih, sangat larut dalam air dan larut dalam alkohol. pKa 6,1 dan 9,2 - Keterangan : pyrazine-2-carboxamide adalah senyawa sintetik antituberkulosis Indikasi Antituberkulosa. Penggunaan bukan sebagai obat tunggal, tetapi dikombinasi dengan paling sedikit satu macam obat antituberkulosa. Misalnya Rifampisin dan INH. Stabilitas Penyimpanan Simpan pada suhu kamar yang terkontrol 20C hingga 25C Tablet pyrazine-2-carboxamide harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, dilindungi dari cahaya, kelembaban dan suhu panas yang berlebihan. Kontraindikasi Hemodialisa
15

Efek Samping Atralgia namun minimal, jika keluhan memberat penggunaan segera dihentikan. Selain itu pyrazinamide dapat juga menyebabkan hepatoksisitas. Interaksi - Dengan Obat Lain : Menurunkan efek : absorbsi menurun jika digunakan bersama alumunium hidroksida. Hindari penggunaan bersama dengan antasida yang mengandung alumunium, beri jarak minimal 4 jam dari pemberian etambutol. - Dengan Makanan : Dapat digunakan bersama dengan makanan karena absorbsi tidak dipengaruhi oleh makanan, dapat menyebabkan iritasi lambung. 2.3 Metabolisme Obat di Hati11,12 Hepar merupakan salah satu organ terpenting untuk memetabolisme obat dan senyawasenyawa eksogen, terutama yang berasal dari absorpsi di traktus gastrointestinal. Oleh karena itu, hepar merupakan organ yang rentan terkena paparan, baik dari obat-obat yang dibawa dari saluran pencernaan melalui vena portal maupun produk-produk metabolit yang dihasilkan oleh hepar itu sendiri, yang selanjutnya masuk ke sirkulasi sistemik melalui vena hepatik. Akan tetapi, hati bukanlah target utama dari reaksi obat yang dapat merugikan organorgan dalam tubuh. Hanya sekitar 9,5% reaksi obat yang menimbulkan kerusakan hati.1 Meskipun prevalensi kerusakan hati yang diinduksi obat-obatan mungkin relatif tidak tidak terlalu tinggi dalam masyarakat, namun angka kematian dalam kasus-kasus tersebut seringkali cukup tinggi, dan pada banyak kasus juga dapat menimbulkan kegagalan hati. Obat-obatan dan senyawa-senyawa eksogen lain dapat mempengaruhi hati dengan berbagai cara. Beberapa zat kimia seperti bahan-bahan yang digunakan di laboratorium dan industri, bahan kimia alami (microcystins misalnya) maupun obat herbal dapat menyebabkan hepatotoksisitas. Bahan kimia yang menyebabkan luka hati yang disebut hepatotoxins.

16

Gambar 2.3 Ilustrasi mekanisme dari kerusakan sel-sel hepar akibat obat-obatan, yang melibatkan metabolisme obat, kerusakan hepatosit, aktivasi sel-sel imun innate, dan produksi mediator-mediator.

Metabolisme obat di hati biasanya dibagi menjadi dua fase, yakni fase 1 dan fase 2. Reaksi fase 1 termasuk oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi dan banyak lagi reaksi kimia lain. Fase ini penting untuk meningkatkan kemampuan penyerapan air dari obat-obat tertentu sehingga mampu memetabolisme agen-agen kimiawi dalam obat-obat tersebut. Fase 2 paling sering terjadi di sitosol, dimana terjadi konjugasi melalui enzim transferase. Sejumlah enzim terkait dihasilkan di retikulum endoplasma, yakni cytochrome P-450, yang penting sebagai enzim pemetabolisme. Cytochrome P-450 adalah komponen oksidase terminal dari rantai transportasi elektron. Sistem Enzim yang Berperan Dalam Detoksifikasi10,11 Sistem Tahap I Sistem detoksifiksi tahap 1, melibatkan terutama enzim supergen sitokrom P-450, yang secara umum merupakan enzim pertahanan pertama melawan benda asing. Sebagian besar bahan kimia dimetabolisme melalui biotransformasi tahap 1. Pada reaksi umum tahap 1, enzim
17

sitokrom P-450 (CYP450) menggunakan oksigen sebagai kofaktor, NADH, untuk menambah kelompok reaktif, misal hidroksi radikal. Sebagai hasil dari tahap ini dalam detoksifikasi, diproduksi suatu molekul reaktif yang ebih toksik daripada molekul awal. Apabila molekul reaktif ini tida berlanjut pada metabolism selanjutnya, yaitu tahap 2 (konjugasi), dapat menyababkan kerusakan pada protein, RNA, dan DNA di dalam sel. Beberapa penelitian menunjukkan bukti terhadap hubungan antara terjadinya induksi tahap 1 dan berkurangnya aktivitas tahap 2 dengan meningkatnya resiko penyakit, misalnya kanker, SLE, dan Parkinson. Sistem Tahap II Reaksi konjugasi pada tahap 2 umumnya mengikuti aktivasi tahap 1, dimana akan mengakibatkan xenobiotik yang telah larut air dapat diekskresikan melalui urin atau empedu. Beberapa macam reaksi konjugasi terdapat dalam tubuh, termasuk glukoronidasi, sulfas, dan konjugasi glutation, serta asam amino. Reaksi ini memerlukan kofaktor yang tercukupi melalui makanan. Banyak yang dketahui mengenai peran dari system enzim tahap 1 pada metabolisme kimia seperti halnya aktivasinya oleh racun lingkungan dan komponen makanan tertentu. Walaupun begitu, peran detoksifikasi tahap 1 pada praktek klinik tida terlalu diperhatikan. Kontribusi dari sistem tahap 2 lebih diperhatikan dalam penelitian dan praktek klinik. Dan hanya sedikit yang diketahui saat ini mengenai peran system detoksifikasi pada metabolism zat endogen. Mekanisme hepatotoksisitas Mekanisme jejas hati karena obat yang mempengaruhi protein transport pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit karena asam empedu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang menghasilkan translokasi Fas sitoplasmik ke membran plasma, dimana reseptor-reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memacu kematian sel melalui apoptosis. Disamping itu, banyak reaksi hepatoseluler melibatkan sistem sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tidak punya peran.

18

Kompleks enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitik sel T, merangsang respons imun multifaset yang melibatkan sel-sel sitotoksik dan berbagai sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu. Kerusakan dari sel hepar terjadi pada pola spesifik dari organella intraseluler yang terpengaruh. Hepatosit normal terlihat di tengah-tengah gambar yang dipengaruhi melalui 6 cara (Gambar 4). a. Kerusakan hepatosit : Ikatan kovalen dari obat ke protein intraseluler dapat menyebabkan penurunan ATP, menyebabkan gangguan aktin. Kegagalan perakitan benang-benang aktin di permukaan hepatosit menyebabkan rupturnya membran hepatosit. b. Gangguan protein transport : obat yang mempengaruhi protein transport di membran kanalikuli dapat mengganggu aliran empedu. Hilangnya proses pembentukan vili dan gangguan pompa transport misal multidrug resistanceassociated protein 3 (MRP3) menghambat ekskresi bilirubin, menyebabkan kolestasis. c. Aktivasi sel T sitolitik : ikatan kovalen dari obat pada enzim P-450 dianggap imunogen, mengaktifkan sel T dan sitokin dan menstimulasi respon imun multifaset. d. Apoptosis hepatosit : aktivasi jalur apoptosis oleh reseptor Fas TNF-? menyebabkan berkumpulnya caspase interseluler, yang berakibat pada kematian sel terprogram (apoptosis). e. Gangguan mitokondria : beberapa obat menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada ?-oksidasi (mempengaruhi produksi energi dengan cara menghambat sintesis dinucleotide adenine nicotinamide dan dinucleotide adenine flavin, yang menyebabkan menurunnya produksi ATP) dan enzim rantai respirasi. f. Kerusakan duktus biliaris : metabolit racun yang diekskresikan di empedu dapat menyebabkan kerusakan epitel duktus biliaris.

19

Gambar 2.4 Mekanisme hepatotoksisitas

Terdapat 3 karakteristik penting dari sistem P-450 dalam drug induced toxicity: 1. Perbedaan Genetik Setiap protein P-450 berbeda dan bervariasi dalam proses metabolism obat pada setiap individu. Variasi genetik dalam metabolism P-450 harus dipertimbangkan untuk setiap pemberian obat. Tabel 1 Induksi dan Inhibisi Enzim Sitokrom P-450 Potent inducers Rifampicin, Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin, (St John's wort), Potent inhibitors Amiodarone, cimetidine, ciprofloxacin, fluconazole, fluoxetine, erythromycin, isoniazid, Caffeine, clozapine, omeprazole, losartan, theophylli Substrates

2. Perubahan dalam Aktivitas Enzim


20

Banyak substansi yang yang dapat mempengaruhi mekanisme enzim P-450. Obat-obatan yang diketahui dapat memodifikasi enzim sitokrom P-450 disebut sebagai inhibitor dan inducer. Inhibitor enzim tersebut dapat memblok aktivitas metabolik dari enzim P-450. 3. Penghambatan Kompetitif Beberapa obat dapat menghambat P-450 sehingga menghalangi bio transformasi kompetitif mereka. Hal ini dapat menyebabkan akumulasi obat yang harus dimetabolisme oleh enzim. Jenis interaksi obat juga dapat mengurangi tingkat generasi substrat beracun. 2.4 Mekanisme Kerusakan Hati12,13 Ada berbagai macam obat yang dapat menyebabkan injury pada hepar, baik secara klinis maupun patologis. Tipe-tipe hepatotoksisitas tersebut diilustrasikan pada gambar 2 berikut ini.

Gambar 2.5 Mekanisme Hepatotoksisitas

21

1. Interferensi uptake bilirubin, ekskresi dan konjugasi Tipe ini bisa dilihat sebagai suatu varian dati toksisitas kolestasis. Sebagai contoh, Rifampicin dapat mengganggu transportasi bilirubin sehingga menimbulkan hiperbilirubinemia.7 2. Sitotoksik injury Tipe ini mengacu pada kerusakan dari parenkim dan merupakan tipe hepatotoksisitas yang relatif lebih serius daripada tipe sebelumnya.8

3. Cholestatic injury Jenis ini meliputi terperangkapnya aliran empedu dan menimbulkan jaundice yang dapat terlihat mirip dengan obstruksi bilier. Tipe ini relatif kurang serius dibanding sitotoksik injury, dengan tingkat kematian yang lebih rendah.

22

Gambar 2.6 Histopatologi Hepatoksisitas, tampak gambaran granulomata

4. Campuran sitotoksik dan cholesatic injury Kerusakan hati yang bersifat sitotoksik terkdang dapat disertai dengan kolestasis, misalnya setelah penggunaan terapi-p asam aminosalisilat.9

5. Lemak hati Lemak hati (steatosis) dapat dianggap sebagai jenis cedera sitotoksik, tetapi juga bisa menjadi bentuk kerusakan hati kronis.

6. Sirosis Sirosis makronodular dapat langsung terjadi setelah kerusakan hati akut, dan kolestasis jaundice dapat mengakibatkan sirosis bilier primer.

23

7. Phospholipidosis Hal ini mungkin dapat terjadi akibat dari penggunaan obat-obatan seperti Coralgil, (4, 4'diethylaminoethoxyhexestrol dihidroklorida), dan ditandai oleh hepatosit yang penuh dengan lipid (10).

8. Tumor hepar Lesi neoplastik dapat muncul akibat penggunaan obat-obatan. Adenoma dari sel hati telah terbukti memiliki keterkaitan dengan penggunaan kontrasepsi steroid (11).

9. Lesi vascular Oklusi vena hepatika, seperti efek thrombogenic dari kontrasepsi steroid, dapat mengakibatkan kerusakan hati.

10. Hepatitis Kronis Aktif Ini merupakan penyakit hati necroinflammatory yang bersifat progresif yang mungkin memiliki banyak penyebab termasuk obat.

11. Nekrosis hepatik subakut Sindrom ini terdiri penyakit hati yang progresif, disertai dengan sirosis dan jaundice.

2.5 Faktor Resiko12


a. Ras : beberapa obat memiliki perbedaan toksisitas terhadap ras tertentu. Misal, ras kulit

hitam akan lebih rentan terhadap toksisitas isoniazid. Laju metabolisme dikontrol oleh enzim P-450 dan itu berbeda pada tiap individu
b. Umur : reaksi obat jarang terjadi pada anak-anak. Resiko kerusakan hepar meningkat

pada orang dewasa oleh karena penurunan klirens, interaksi obat, penurunan aliran darah hepar, variasi ikatan obat, dan volume hepar yang lebih rendah. Ditambah lagi,
24

kurangnya asupan makanan, infeksi, dan sering mondok di rumah sakit menjadi alasan penting akan terjadinya hepatotoksisitas obat.
c. Jenis Kelamin : walaupun alasannya tidak diketahui, reaksi obat pada hepar lebih

banyak pada wanita.


d. Konsumsi alkohol : peminum alkohol akan lebih rentan pada toksisitas obat karena

alkohol menyebabkan kerusakan hepar dan perubahan sirotik yang mengubah metabolisme obat. Alkohol menyebabkan deplesi simpanan glutation yang menyebabkannya lebih rentan terhadap toksisitas obat
e. Penyakit hepar : pada umumnya, pasien dengan penyakit hati kronis tidak semuanya

memiliki peningkatan resiko kerusakan hepar. Walaupun total sitokrom P-450 berkurang, beberapa orang mungkin terpengaruh lebih dari yang lainnya. Modifikasi dosis pada penderita penyakit hati harus berdasarkan pengetahuan mengenai enzim spesifik yang terlibat dalam metabolisme. Pasien dengan infeksi HIV dan Hepatitis B atau C, resiko efek hepatotoksik meningkat jika diberikan terapi antiretroviral. Pasien dengan sirosis juga resikonya meningkat terhadap dekompensasi pada obat
f. Faktor genetik : gen unik mengkode tiap protein P-450. Perbedaan genetik pada enzim

P-450 menyebabkan reksi abnormal terhadap obat, termasuk reaksi idiosinkratik. Debrisoquine merupakan obat antiaritmia yang menyebabkan rendahnya metabolisme karena ekspresi dari P-450-II-D6. Hal ini dapat diidentifikasi dengan amplifikasi PCR dari gen mutasi.
g. Penyakit lain : seseorang dengan AIDS, malnutrisi, dan puasa lebih rentan terhadap

reaksi obat karena rendahnya simpanan glutation


h. Formulasi obat : obat-obatan long-acting lebih menyebabkan kerusakan hepar

dibandingkan dengan obat-obatan short-acting. 2.6 Manifestasi Klinis Hepatoksisitas12,13 Gambaran klinis hepatotoksisitas karena obat sulit dibedakan secara klinis dengan penyakit hepatitis atau kolestasis dengan etiologi lain. Riwayat pemakaian obat-obatan atau substansi hepatotoksik lain harus dapat diungkap. Onset umumnya cepat, gejala berupa malaise dan ikterus, serta dapat terjadi gagal hati akut berat terutama bila pasien masih meminum obat tesebut setelah awitan hepatotoksisitas. Apabila jejas hepatosit lebih dominan maka konsentrasi
25

aminotransferase dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan kenaikan konsentrasi alkali fosfatase dan bilirubin menonjol pada kolestasis. Mayoritas reaksi obat idiosikratik melibatkan kerusakan hepatosit seluruh lobul hepatik dengan derajat nekrosis dan apoptosis bervariasi. Pada kasus ini gejala hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari atau minggu sejak mulai minum obat dan mungkin terus berkembang bahkan sesudah obat penyebab dihentikan pemakaiannya. Tabel 1. Reaksi Obat dan Sel yang Dipengaruhinya

2.7 Diagnosis12 Berdasarkan international concensus criteria maka diagnosis hepatotoksisitas karena obat berdasarkan :

Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi nyata adalah sugestif (5-90 hari dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dari lima hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat dan tidak lebih 15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan hepatotoksisitas obat.

26

Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 8 hari) atau sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.

Alternatif sebab lain telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biopsi hati tiap kasus. Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama paling tidak kenaikan dua kali lipat enzim hati. Dikatakan reaksi drugs related jika semua ketiga kriteria terpenuhi atau jika dua dari tiga

kriteria pertama terpenuhi dengan respons positif pada pemaparan ulang obat. Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif lainnya. Obat harus selalu menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati dan/atau histologi. Keterlambatan penghentian obat yang menjadi penyebab berhubungan dengan resiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum minum obat, menjadi sakit selama minum obat dan membaik secara nyata setelah penghentian obat merupakan hal esensial dalam diagnosis hepatotoksisitas karena obat.

Tabel 2. Kerusakan Hepar dan Penyebabnya

27

2.8 Hepatotoksisitas obat anti tuberkulosis (OAT)12 Obat anti tuberculosis terdiri dari isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol/streptomisin, dan tiga obat yang disebut pertama bersifat hepatotoksik. Faktor-faktor resiko hepatotoksisitas yang pernah dilaporkan adalah usia lanjut, pasien perempuan, status nutrisi buruk, konsumsi tinggi alkohol, memiliki dasar penyakit hati, karier hepatitis B, prevalensi hepatitis viral yang meningkat di negara sedang berkembang, hipoalbuminemia, tuberculosis lanjut, serta pemakaian obat yang tidak sesuai aturan dan status asetilatornya. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya keterkaitan HLA-DR2 dengan tuberkulosis paru pada berbagai populasi dan keterkaitan varian gen NRAMP1 dengan kerentanan terhadap tuberkulosis, sedangkan resiko hepatotoksisitas karena obat anti tuberkulosis berkaitan juga dengan tidak adanya HLA-DQA1*0102 dan adanya HLA-DQB1*0201 disamping usia lanjut, albumin serum < 3,5 gram/dl dan tingkat penyakit yang moderat atau tingkat lanjut berat.
28

Dengan demikian resiko hepatotoksisitas pada pasien dengan obat anti tuberkulosis dipengaruhi faktor-faktor klinis dan genetik. Pada pasien TBC dengan hepatitis C atau HIV mempunyai resiko hepatotoksisitas terhadap obat anti tuberkulosis lima dan empat kali lipat. Sementara pasien tuberkulosis dengan karier HbsAg-positif dan HbeAg-negatif yang inaktif dapat diberikan obat standar jangka pendek INH, rifampisin, etambutol dan/atau pirazinamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pasien tuberkulosis yang mendapatkan isoniazid mengalami kenaikan konsentrasi aminotransferase serum dalam minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya menunjukkan respons adaptif terhadap metabolit toksik obat. Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas normal dalam beberapa minggu. Hanya sekitar 1% yang berkembang menjadi seperti hepatitis viral; 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul beberapa bulan kemudian.

2.9 Pengobatan dan Prognosis Hepatotoksisitas12 Dikatakan reaksi drug related jika semua tiga kriteria pertama terpenuhi atau jika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan responpositif pada pemaparan ulang obat. Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit, tapi kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif. Obat harus menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati atau histologi. Keterlambatan penghentian obat yanng menjadi penyebab berhubungan dengan resiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum minum obat dan membaik secara nyata setelah obat tersebut dihentikan merupakan hal esensial dalam diagnosis hepatotoksisitas imbas obat. Terapi untuk mengatasi hepatotoksisitas imbas obat belum ada antidotum yang spesifik untuk setiap obat. Oleh karena itu terapi efek hepatotoksik yang baik adalah segera menghentikan penggunaan obat-obat yang dicurigai. Dalam kebanyakan kasus, fungsi hati akan kembali normal jika menyinggung obat dihentikan awal. Selain itu, pasien mungkin memerlukan pengobatan suportif. Kegagalan hati fulminan dari hepatotoksisitas yang diinduksi obat mungkin memerlukan transplantasi hati. Di
29

masa lalu, glukokortikoid dalam fitur alergi dan asam ursodeoxycholic dalam kasus kolestasis telah digunakan, tetapi tidak ada bukti yang baik untuk mendukung efektivitas mereka. Ketinggian di tingkat bilirubin serum lebih dari 2 kali ULN dengan kenaikan transaminase yang terkait adalah sebuah tanda sial. Hal ini menunjukkan hepatotoksisitas berat dan cenderung mengarah pada kematian dalam 10% sampai 15% dari pasien, terutama jika obat yang menyinggung tidak berhenti (Hukum Hy) [20] [21]. Hal ini karena memerlukan kerusakan yang signifikan ke hati untuk mengganggu ekskresi bilirubin, maka kerusakan kecil (tanpa adanya obstruksi bilier atau sindrom Gilbert) tidak akan menyebabkan ikterus. Prediktor miskin lainnya dari hasil adalah usia tua, jenis kelamin perempuan, SGOT tinggi. Terapi efek hepatotoksik obat terdiri dari penghentian segera obat-obatan yang dicurigai. Jika dijumpai reaksi alergi berat dapat diberikan kortikosteroid, meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan kontrol. Demikian juga penggunaan ursodiol pada keadaan kolestatik. Prognosis gagal hati akut karena reaksi idiosinkratik obat buruk, dengan angka mortalitas lebih dari 80%.

30

BAB III KESIMPULAN Hepatotoksisitas imbas obat merupakan komplikasi potensial yang selalu ada pada setiap obat yang diberikan, karena hati merupakan pusat disposisi metabolik dari semua obat dan bahan asing yang masuk ke dalam tubuh. Kejadian jejas hati karena obat mungkin jarang terjadi, namun akibat yang ditimbulkan bisa fatal. Reaksi tersebut sebagian besar idiosinkratik pada dosis terapeutik yang dianjurkan.sebagian lagi tergantung dosis obat. Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga mudah menembus membran sel intestinal. Obat kemudian diubah lebih hidrofilik melalui proses biokimiawi di dalam hepatosit, menghasilkan produk larut air yang diekskresikan ke dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepatik ini melibatkan jalur oksidatif utamanya melalui system enzim sitokrom P-450. Obat anti tuberculosis terdiri dari isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol/streptomisin, dan tiga obat yang disebut pertama bersifat hepatotoksik. Faktor-faktor resiko hepatotoksisitas yang pernah dilaporkan adalah usia lanjut, pasien perempuan, status nutrisi buruk, konsumsi tinggi alkohol, memiliki dasar penyakit hati, karier hepatitis B, prevalensi hepatitis viral yang meningkat di negara sedang berkembang, hipoalbuminemia, tuberculosis lanjut, serta pemakaian obat yang tidak sesuai aturan dan status asetilatornya. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya keterkaitan HLA-DR2 dengan tuberkulosis paru pada berbagai populasi dan keterkaitan varian gen NRAMP1 dengan kerentanan terhadap tuberkulosis, sedangkan resiko hepatotoksisitas karena obat anti tuberkulosis berkaitan juga dengan tidak adanya HLA-DQA1*0102 dan adanya HLA-DQB1*0201 disamping usia lanjut, albumin serum < 3,5 gram/dl dan tingkat penyakit yang moderat atau tingkat lanjut berat. Dengan demikian resiko hepatotoksisitas pada pasien dengan obat anti tuberkulosis dipengaruhi faktor-faktor klinis dan genetik. Pada pasien TBC dengan hepatitis C atau HIV mempunyai resiko hepatotoksisitas terhadap obat anti tuberkulosis lima dan empat kali lipat. Sementara pasien tuberkulosis dengan karier HbsAg-positif dan HbeAg-negatif yang inaktif dapat diberikan obat standar jangka pendek INH, rifampisin, etambutol dan/atau pirazinamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pasien tuberkulosis yang mendapatkan isoniazid mengalami kenaikan konsentrasi aminotransferase serum dalam minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya menunjukkan respons adaptif terhadap
31

metabolit toksik obat. Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas normal dalam beberapa minggu. Hanya sekitar 1% yang berkembang menjadi seperti hepatitis viral; 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul beberapa bulan kemudian. Mekanisme terjadinya jejas hati imbas obat yang mempengaruhi protein-protein transpor pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit imbas asam empedu. Terjadi penumpukan asam empedu di dalam hati karena gangguan transpor pada kanalikuli yang menghasilkan translokasi fassitoplasmik ke membrane plasma, dimana reseptorreseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memicu kematian sel melalui apoptosis. Di samping itu, banyak reaksi hepatoseluler melibatkan system sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim. Kompleks enzim-obat ini migrasi ke permukaan sel di dalam vesikel untuk berperan sebagai imunogen bagi sel T sitotoksik dan berbagai sitokin. Gambaran klinis hepatotoksisitas imbas obat sulit dibedakan secara klinis dengan penyakit hepatitis atau kolestasis dengan etiologi lain. Oleh karena itu riwayat pemakaian obat atau substansi hepatotoksik lain harus diungkap. Onset umumnya cepat, gejala berupa malaise dan ikterus, serta dapat terjadi gagal hati akut yang berat terutama bila pasien masih minum obat itu setelah terjadi onset. Bila jejas hepatosit lebih dominan maka konsentrasi aminotransferase akan meningkat paling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan kenaikan akalifosfatase dan billirubin menonjol pada kolestasis. Mayoritas reaksi obat idiosinkratik melibatkan kerusakan hepatosit seluruh lobul hepatic dengan derajat nekrosis dan apoptosis bervariasi. Pada kasus gejala hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari atau minggu sejak minum obat bahkan sesudah obat penyebab dihentikan. Berdasarkan Internatonal Concensus Criteria, maka diagnosis hepatotoksisitas imbas obat berdasarkan: 1. waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai onset reaksi nyata adalah sugestif (5-90hari dari awal minum obat) atau kompatibel (<5 hari atau >90 hari Sejak mulai minum obat dan tidak lebih dari 15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan hepatotoksisitas obat. 2. perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 8 hari) atau sugestif

32

(penurunan konsentrasi enzim hati paling tidak 50% dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.\ 3. alternatif sebab lain dari reaksi telah dieksklusi dengan pemeriksaan telita, termasuk biopsi hati pada setiap kasus 4. dijumpai respon positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama paling tidak kenaikan 2 kali lipat enzim hati Dikatakan reaksi drug related jika semua tiga kriteria pertama terpenuhi atau jika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respon positif pada pemaparan ulang obat. Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit, tapi kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif. Obat harus menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati atau histologi. Keterlambatan penghentian obat yanng menjadi penyebab berhubungan dengan resiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum minum obat dan membaik secara nyata setelah obat tersebut dihentikan merupakan hal esensial dalam diagnosis hepatotoksisitas imbas obat. Terapi untuk mengatasi hepatotoksisitas imbas obat belum ada antidotum yang spesifik Oleh karena itu terapi efek hepatotoksik yang baik adalah segera menghentikan penggunaan obat-obat yang dicurigai.

33

DAFTAR PUSTAKA 1. Eddy, PS. Sejarah dan Epidemiologi Penyakit Tuberkulosis. Simposium Tuberkulosis. Surabaya, Des. 1982 : 11-20. 2. Raviglione MC, Snider DE, Kochi Arata, Global Epidemiology of Tuberculosis JAMA 1995 ; 273 : 220-26. 3. WHO.TB A Clinical manual for South East Asia. Geneva, 1997; 19-23. 4. Aditama T.Y. Tuberculosis Situation in Indonesia, Singapore, Brunei Darussalam and in Philippines, Cermin Dunia Kedokteran 1993 ; 63 : 3 7. 5. Hudoyo, A. Penerapan Strategi DOTS bagi Penderita TB, Dalam Simposium dan Semiloka TB Terintegrasi. RSUP Persahabatan, Jakarta, 1999. 6. Broekmans, JF. Success is possible it best has to be fought for, World Health Forum An International Journal of Health Development. WHO, Geneva, 1997 ; 18 : 243 47. 7. Bing, K. Diagnostik dan klasifikasi tuberkulosis paru. RTD Diagnosis dan Pengobatan Mutakhir Tuberkulosis Pam Semarang, Mei 1989 1-6.
8. Lee WM. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349: 474-85.

9.

Sudoyo, et al. 2006. Buku ajar Imu Penyakit Dalam Jilid 1 edisi 4. FKUI. Jakarta.

10. Liska, DJ. The Detoxification Enzyme Systems. Altern Med Rev 1998; 3(3): 187-198. 11. Navarro, VJ. Drug-Related Hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-9. 12. Mehta, N. Drug-Induced Hepatotoxicity. Download dari http://www.emedicine.medscape.com/article/169814-overview diakses pada 12 Maret 2009.

34