UJI COBA SECARA ACAK DAN MULTISENTER MENGENAI PENGOBATAN PADA DIABETES GESTASIONAL RINGAN

Mark B. Landon, M.D., Catherine Y. Spong, M.D., Elizabeth Thom, Ph.D., Marshall W. Carpenter, M.D., Susan M. Ramin, M.D., Brian Casey, M.D., Ronald J. Wapner, M.D., Michael W. Varner, M.D., Dwight J. Rouse, M.D., John M. Thorp, Jr., M.D., Anthony Sciscione, D.O., Patrick Catalano, M.D., Margaret Harper, M.D., George Saade, M.D., Kristine Y. Lain, M.D., Yoram Sorokin, M.D., Alan M. Peaceman, M.D., Jorge E. Tolosa, M.D., M.S.C.E., and Garland B. Anderson, M.D., for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development MaternalFetal Medicine Units Network*

Abstrak
Latar Belakang Masih tidak jelas apakah pengobatan diabetes gestasional ringan dapat meningkatkan kualitas kehamilan. Metode Wanita dengan kehamilan 24-31 minggu dan memenuhi kriteria untuk diabetes mellitus gestasional ringan (abnormalitas pada tes toleransi glukosa oral, namun glukosa puasa kurang dari 95 mg per desiliter[mmol 5,3 per liter]) secara acak diperlakukan sesuai kehamilan normal (kelompok kontrol) dan dilakukan intervensi pola diet, monitoring glukosa darah mandiri, dan jika perlu diberikan terapi insulin (kelompok perlakuan). Hasil primer penelitian ini adalah gabungan dari lahir mati atau kematian perinatal dan komplikasi neonatal, termasuk hiperbilirubinemia, hipoglikemia, hiperinsulinemia, dan trauma kelahiran. Hasil Sebanyak 958 perempuan secara acak diikutsertakan dalam kelompok studi - 485 pada kelompok perlakuan dan 473 pada kelompok kontrol. Kami mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam frekuensi hasil gabungan (32,4%pada Namun, pada hasil sekunder terlihat adanya kelompok perlakuan dan 37,0% pada kontrol, P = 0,14) serta tidak ditemukan adanya kematian perinatal. penurunan yang signifikan antara kelompok

perlakuan dibandingkan dengankelompok control antara lain berat lahir rata-rata (3302 banding 3408 g), massa lemak neonatal (427 g banding 464 g), frekuensi bayi besar dari masa kehamilan (7,1% banding 14,5%), berat badan lahir lebih dari 4000 g (5,9% banding 14,3%), bahu distosia (1,5% banding 4,0%) dan dilakukan bedah sesar (26,9% banding 33,8%) serta dikaitkan dengan kecepatan penurunan preeklampsia dan hipertensi gestasional ( 8,6% banding 13,6%, P = 0,01). Kesimpulan Meskipun pengobatan diabetes gestasional ringan tidak secara signifikan mengurangi frekuensi hasil gabungan baik lahir mati atau kematian perinatal dan beberapa komplikasi neonatal, namun pengobatan ini terbukti dapat mengurangi risiko pertumbuhan janin, distosia bahu, sesar dan gangguan hipertensi. (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00069576). Diabetes mellitus gestasional didefinisikan sebagai intoleransi glukosa yang pertama kali muncul atau pertama kali di identifikasi pada masa kehamilan. 1 Di Amerika terjadi peningkatan frekuensi kondisi ini dimana terjadi pada 1 sampai 14% dari semua kehamilan, tergantung pada karakteristik yang bervariasi dari population.2 Lebih dari 40 tahun, O'Sullivan dan Mahan mengembangkan kriteria tes toleransi glukosa untuk mendiagnosis diabetes gestasional. 3 Diagnostik awal dikembangkan berdasarkan perkembangan selanjutnya dari onset diabetes pada dewasa dan tidak didasarkan pada hubungan antara temuan intoleransi karbohidrat selama kehamilan dan hasil yang merugikan pada kehamilan. Meskipun diabetes mellitus gestasional merupakan penanda yang diakui untuk peningkatan risiko diabetes berikutnya, namun hubungan klinis yang signifikan terhadap hasil kehamilan yang merugikan masih belum pasti.2,
4

Wanita dengan diabetes gestasional yang

5

memiliki nilai glukosa darah puasa yang tinggi dapat meningkatkan risiko dari makrosomia janin dan komplikasi perinatal jika pengobatan tidak diberikan, tetapi hubungan dari bentuk gestational diabetes yang lebih ringan masih belum jelas. Pada studi hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes (HAPO) terakhir, menggambarkan hubungan berkesinambungan yang kuat antara konsentrasi glukosa ibu dan berat lahir meningkat,tingkat serum C-peptida pada darah tali pusat, dan penanda lain dari komplikasi perinatal, bahkan pada konsentrasi glukosa yang lebih rendah yang biasanya diagnostik diabetes kehamilan mellitus.6 Beberapa organisasi profesi telah merekomendasikan skrining untuk diabetes mellitus gestasional bagi semua wanita hamil meskipun sedikit bukti bahwa identifikasi dan pengobatan

intoleransi karbohidrat ringan selama kehamilan memberikan keuntungan.1,

peneliti dari

Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS),Secara acak melakukan pengobatan untuk diabetes mellitus gestasional, menyimpulkan bahwa pengobatan mengurangi komplikasi perinatal yang serius dan juga dapat meningkatkan kualitas hidup.8 Meskipun temuan ini, pedoman dari Angkatan US Preventive Services Task tahun 2008 menyimpulkan bahwa lebih banyak bukti saat ini tidak cukup untuk menilai keseimbangan antara manfaat dan bahaya terkait dengan skrining dan pengobatan diabetes gestasional mellitus.9 Kami melakukan uji coba secara acak untuk menentukan apakah pengobatan pada wanita dengan diabetes mellitus gestasional ringan dapatmengurangi komplikasi perinatal dan obstetrikal.

Metode
Design Studi Wanita yang berpartisipasi dalam penelitian ini jika, antara usia gestasi 24 minggu 0 hari dan 30 minggu 6 hari, mereka memiliki konsentrasi glukosa darah antara 135 dan 200 mg per desiliter (7,5-11,1 mmol per liter) setelah 1 jam diberikan 50 gram glukosa. Wanita tidak dilibatkan jika mereka memiliki pra-diabetes yang sudah ada, hasil tes abnormal pada skering sebelum usia 24 minggu kehamilan, diabetes gestasional, riwayat lahir mati, kehamilan ganda, asma atau hipertensi kronis; jika mereka menggunakan kortikosteroid; jika ada anomali janin, atau jika melahirkan sudah dekat atau preterem yang mungkin karena penyakit ibu atau kondisi janin. Semua wanita yang berpartisipasi dalam studi sudah diminta persetujuannya secara tertulis. Studi ini disetujui oleh Komite etik setiap pusat penelitian. Setelah puasa semalam, wanita dengan kriteria seperti diatas mengikuti tes toleransi glukosa oral (mengkonsumsi 100 g glukosa, kemudian di tes setelah 3 jam mengkonsumsi glukosa terebut). Sampel dianalisis di laboratorium pusat dan hasilnya dikirim ke pusat koordinasi data.Diabetes gestasional ringan didefinisikan sebagai glukosa puasa kurang dari 95 mg per desiliter (5,3 mmol per liter) dan dua atau tiga pengukuran glukosa yang melebihi batas normal: 1 jam, 180 mg per desiliter (10,0 mmol per liter) dua jam, 155 mg per desiliter (8,6 mmol per liter), dan 3 jam, 140 mg per desiliter (7,8 mmol per liter). Perempuan yang memenuhi kriteria tersebut secara acak dibagi oleh badan pusat Koordinasi dengan menggunakan metode

urn, 11 distratifikasi oleh pusat klinis. Metode urn meminimalkan derajat ketidakseimbangan dalam jumlah pasien yang dibagi untuk masing-masing kelompok dengan meningkatkan kemungkinan transfer dari kelompok pasien yang telah dipilih. Perempuan tersebut menerima baik konseling gizi formal dan terapi diet, 12 dengan insulin jika diperlukan (kelompok perlakuan) atau perawatan prenatal rutin (kelompok kontrol). Selain itu, sekelompok wanita yang memiliki beban uji positif dari 50 g glukosa, tapi hasil yang normal pada tes toleransi glukosa oral dan selanjutnya yang dicocokkan dengan kohort studi menurut ras dan massa indeks (berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter), pendikotomian kurang dari 27 atau 27 atau lebih dari 27, yang terdaftar oleh pusat koordinasi data dalam kelompok yang menerima PNC. Dengan memasukkan kelompok wanita yang tidak memiliki riwayat diabetes mellitus gestasional, pasien, pengasuh mereka, dan staf penelitian tidak tahu apakah perempuan dalam kelompok kontrol memenuhi kriteria untuk diagnosis diabetes mellitus gestasional ringan. Wanita dengan tingkat glukosa puasa 95 mg per desiliter atau lebih pada tes toleransi glukosa oral dikeluarkan dari penelitian, dan kondisi mereka diinformasikan kepada penyedia layanan kesehatan. USG dilakukan pada semua subjek sebelum tes, toleransi glukosa oral untuk mengkonfirmasi usia gestasi. Perempuan yang menerima perawatan sehari-hari dilakukan pemantauan-diri glukosa darah (puasa dan postprandial langkah 2 jam) dengan menggunakan portable memorybased reflectance meter. Insulin diperlukan jika mayoritas nilai-nilai dalam nilai-nilai puasa atau setelah makan antara kunjungan studi tinggi (tingkat glukosa puasa, 95 mg per desiliter atau tingkat glukosa postprandial 2 jam, 120 mg per desiliter [6,7 mmol per liter]). Jika, selama kunjungan prenatal, ada kecurigaan klinis hiperglikemia pada pasien yang berada di kelompok kontrol, kadar glukosa darah dapat diukur dengan penilaian sesuai kebijaksanaan penyedia pelayanan . Jika terdeteksi gula darah sewaktu didapatkan 160 mg per desiliter (8,9 mmol per liter) atau lebih, atau glukosa puasa 95 mg per desiliter atau lebih , proses perawatan dimulai sesuai dengan yang diberitahukan peneliti utama studi lokal dan personel. Tes Nonstress, tes profil biofisik dan USG untuk menilai pertumbuhan janin tidak dilakukan secara rutin dalam kelompok perlakuan melainkan hanya diperuntukkan untuk indikasi obstetri standar. Namun, semua perempuan yang terdaftar dalam penelitian ini diinstruksikan

untuk peduli dalam menilai aktifitas harian janin.

Jika proses persalinan bukan hasil dari

persalinan spontan, alasan untuk waktu dan metode prsalinan didokumentasikan. Keluaran Hasil Hasil hasil studi primer adalah gabungan yang mencakup kematian perinatal (bayi lahir mati atau kematian neonatus) dan komplikasi berhubungan dengan hiperglikemia ibu: hipoglikemia, hiperbilirubinemia, hiperinsulinemia neonatal dan cedera kelahiran. Darah tali pusat dikumpulkan dan dikirim ke laboratorium pusat untuk penentuan kadar C-peptida. Hiperinsulinemia didefinisikan sebagai tingkat C-peptida dari darah tali pusat didapatkan lebih dari persentil ke-95 (yang mengatakan lebih dari 1,77 ng per mililiter) sebagaimana ditentukan dari populasi obstetri yang tidak dipilih dari populasi perempuan dalam MaternalFetal Medicine Units Network of the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development . Darah neonatal dikumpulkan untuk penentuan kadar glukosa dalam 2 jam setelah kelahiran dan sebelum menyusui; hipoglikemia didefinisikan sebagai nilai glukosa kurang dari 35 mg per desiliter (1,9 mmol per liter). Serum bilirubin ditentukan antara 16 dan 36 jam setelah kelahiran. Nilai yang lebih besar dari persentil ke-95 untuk setiap titik tertentu setelah kelahiran dianggap peningkatan level. Trauma kelahiran dideskripsikan sebagai palsi pleksus brakialis otak atau klavikular, fraktur humerus, atau fraktur tengkorak. Hasil standar ukuran sekunder terdiri dari berat badan lahir bayi lebih dari 4000 g, besar untuk usia kehamilan (didefinisikan sebagai berat lahir di atas persentil 90), ukuran kecil untuk usia kehamilan (berat lahir di bawah persentil 10 ), dimasukkan ke unit perawatan intensif neonatal dan sindrom gangguan pernapasan. Tak lama setelah kelahiran, peneliti anak yang terlatih mengukur keliling panjang, kepala dan pertengahan lengan dan sisi lipatan kulit. Massa lemak neonatal dihitung sesuai dengan teknik Catalano. Hasil penilaian sekunder maternal termasuk berat dari saat pendaftaran untuk persalinan, hipertensi kehamilan, preeklamsia, persalinan sesar, induksi persalinan dan distosia bahu. Hipertensi gestasional didefinisikan sebagai tekanan sistolik 140 mm Hg atau lebih atau tekanan diastolik 90 mm Hg atau lebih pada dua kesempatan setidaknya dengan jarak 4 jam atau nilai tekanan darah yang meningkat kemudian diobati dengan obat-obatan. Preeklamsia didefinisikan sebagai elevasi tekanan darah (sesuai dengan definisi hipertensi kehamilan) dengan proteinuria

(300 mg atau lebih protein dalam urin 24 jam atau hasil +2 atau lebih tinggi pada tes Papelito jika tidak tersedia urin 24 jam). Dengan tekanan darah tinggi atau peningkatan enzim hati (tingkat aspartat aminotransferase 70 U per liter) atau trombositopenia (jumlah trombosit <100.000 per milimeter kubik) juga didiagnosis dengan preeklamsia. Distosia bahu didefinisikan secara klinis dan penolong diminta untuk mendokumentasikan manuver yang khusus digunakan untuk membebaskan bahu janin. Staf terlatih mengumpulkan data semua perempuan di kelompok perlakuan pada saat kunjungan studi. Kami meninjau catatan dari semua perempuan yang terdaftar dan bayi mereka pada saat pulang dari rumah sakit, dan tercatat pada antepartum, intrapartum, dan komplikasi setelah melahirkan. Semua kasus gangguan hipertensi dan distosia dinilai oleh dua orang penilai untuk memastikan diagnosis yang akurat. Analisis Statistik Kami meninjau ulang Literatur terbaru, untuk menentukan frekuensi keluaran dari masingmasing komponen di antara wanita yang dikondisikan dengan diabetes mellitus gestasional yang tidak diobati dengan wanita yang diobati. Hal ini diasumsikan bahwa dalam kelompok yang tidak menerima pengobatan untuk diabetes mellitus gestasional ringan, kematian perinatal, hipoglikemia, hiperbilirubinemia, hiperinsulinemia (C-peptida tingkat di atas persentil ke-95), atau trauma kelahiran akan menjadi 20 sampai 30%. Dengan asumsi tingkat hasil komposit pada kelompok kontrol 25%, kami menghitung bahwa ukuran sampel 950 (475 per kelompok), studi ini akan memiliki setidaknya 80% kekuatan untuk menampilkan 30 % perbedaan dari semua hasil gabungan kelompok yang mendapat pengobatan dengan kesalahan jenis I dari 5% (kedua sisi). Ukuran sampel juga memberikan lebih dari 85% kekuatan untuk menunjukkan penurunan 30% untuk keduanya yaitu, besar bayi-untuk-kehamilan usia (berat lahir> persentil 90) dan bayi berat badan saat lahir lebih dari 4000 g. Analisis utama uji klinis tersebut dilakukan sesuai dengan prinsip intention-to-treat. Chi Kuadrat atau uji Fisher digunakan untuk membandingkan variabel kategori dan uji Wilcoxon rank sum digunakan untuk membandingkan variabel kontinu.

Selama jalannya percobaan ini ,data eksternal dan komite monitoring keselamatan secara berkala memeriksa hasil tes. Metode kelompok sekuensial digunakan untuk karakterisasi jumlah di mana kesalahan tipe I terbanyak ; fungsi dipilih adalah Lan-DeMets yang merupakan generalisasi dari Lan-DeMets 'O Brien-Fleming yang terbatas. Ada empat analisis sementara; Dalam analisis akhir hasil primer, nilai two-tailed P yang mana lebih kecil dari 0,032 dianggap menunjukkan signifikansi statistik. Untuk alasan ini, interval keyakinan 97% digunakan untuk risiko relatif.

Hasil
Studi Populasi Dari Oktober 2002 sampai pertengahan November 2007, kami mengidentifikasi 19 665 wanita yang memiliki hasil abnormal pada tes glukosa sewaktu, di antaranya 10.989 memenuhi kriteria inklusi; 7381 secara acak setuju untuk menjalani tes toleransi glukosa tiga jam oral, dan untuk mempertimbangkan aturan dalam uji coba secara acak. Sebanyak 1.889 perempuan yang terdaftar; 485 wanita dengan diabetes mellitus gestasional ringan dikelompokkan menjadi kelompok yang mendapatkan pengobatan, dan 473 wanita dengan diabetes mellitus gestasional ringan dikelompokkan untuk mendapatkan perawatan kehamilan rutin. Waktu rata-rata dari pelaksanaan kinerja tes toleransi glukosa oral hingga pengacakan adalah 4,2 hari. Sebuah tambahan 931 perempuan dengan hasil normal pada tes toleransi glukosa oral termasuk dalam kelompok perawatan pralahir yang menerima PNC biasa, untuk menutupi status dari kelompok kontrol (Gambar 1). Karakteristik dasar dari 958 wanitayang secara acak ditempatkan untuk kelompok studi ditunjukkan pada Tabel 1. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam variabel demografis atau hasil tes toleransi glukosa oral antara perempuan dalam kelompok perlakuan dan mereka yang di kelompok kontrol. Outcomes dari Perinatal dan Neonatal Kami mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan dan kontrol pada frekuensi hasil perinatal primer gabungan (32,4% dan 37,0%, masing-masing; risiko relatif, 0,87;