Anda di halaman 1dari 32

HEPATITIS KRONIS

Rebekka Napitupulu

PENDAHULUAN Hepatitis kronis adalah terjadinya peradangan dan nekrosis hati yang berlangsung minimal 6 bulan.1 KLASIFIKASI DARI HEPATITIS KRONIS 1,2 Berdasarkan penyebab/etiologi
o

Hepatitis viral kronis: Hepatitis B, B plus D, C dan virus-virus lain

o Hepatitis autoimun: tipe 1, 2, dan 3 o Hepatitis kronis karena obat-obatan o Hepatitis disebabkan kelainan genetik: penyakit Wilson, def 1 antitripsin

Berdasarkan pemeriksaan histopatologis dapat dibagi 3 yaitu: 1. Hepatitis Kronik Persisten Terdapatnya infiltrasi sel-sel radang di daerah portal, fibrosis periportal sedikit sekali atau tidak ada, arsitektur lobular normal, limiting plate pada hepatosit utuh, piece meal necrosis (-). Umumnya pasien asimtomatik atau mengalami gejala konstitusi ringan (lemah, anoreksia, mual). Pada pemeriksaan fisik hati membesar, lembek, kenyal. Limpa tidak teraba, ikterik ringan. Pada laboratorium peningkatan ringan aktivitas aminotransferase. Perkembangan menjadi hepatitis kronik aktif dan sirosis sangat jarang terjadi, terutama pasien hepatitis kronis persisten idiopatik atau autoimun. 2. Hepatitis Kronik Lobular Terdapat fokus nekrosis dan peradangan dalam lobulus hati. Secara morfologis mirip hepatitis akut yang sedang sembuh perlahan. Limiting plate utuh, fibrosis periportal
1

sedikit atau tidak ada, arsitektur lobulus normal. Jarang menjadi hepatitis kronis aktif dan sirosis. Dapat dianggap varian hepatitis kronik persisten dengan komponen lobuler dengan gambaran klinis/laboratoriumnya serupa. Kadang-kadang aktivitas klinis meningkat spontan, mirip hepatitis akut, perburukan sementara gambaran histologis. 3. Hepatitis Kronik Aktif Ditandai oleh nekrosis hati yang terus-menerus, peradangan portal/periportal dan lobuler serta fibrosis. Keparahan dari ringan sampai berat. Dapat menimbulkan sirosis, gagal hati, dan kematian. Bentuk ringan: erosi ringan dari limiting plate dengan beberapa piece meal nekrosis tanpa nekrosis bridging atau penumpukan rosette. Bentuk berat: septa fibrous meluas ke kolumna sel hati, pembentukan rosette, nekrosis bridging sel hepar, saluran porta dan vena sentralis, juga antara portal. Jika terkena multilobulus dan mengenai seluruh hati terjadi perburukan cepat bahkan gagal hati akut. Klinis walaupun ada yang asimtomatik, tapi sebagian besar dengan konstitusi ringan sampai berat, terutama rasa lelah. Lebih sering ditemukan hipertensi portal, kadar aminotransferase cenderung lebih tinggi dan ikterik (hiperbilirubinemia). Pada 2050% biopsi juga sudah mengalami sirosis, bersamaan dengan hepatitis kronik aktifnya.

HEPATITIS VIRAL KRONIK


1. HEPATITIS VIRUS B KRONIK PENDAHULUAN Pengidap hepatitis B kronik diketahui dengan terdapatnya HbsAg dalam darah lebih dari 6 bulan.3 Hepatitis B kronik tidak selamanya harus didahului oleh serangan hepatitis B akut. Pada beberapa keadaan, hepatitis akut langsung diikuti oleh perjalanan ke arah kronisitas. Keadaan lain, walaupun seperti akut, ternyata sudah terjadi hepatitis kronis. Kira-kira 10% orang dewasa dan 90% neonatus yang terinfeksi akut menjadi kronis. Insidensi ditemukannya HbsAg mendekati 5% penduduk dunia (300 juta orang). Lebih dari 10%nya tinggal di SubSahara dan Asia Tenggara. Dari yang terinfeksi secara kronis 20%nya akan menjadi sirosis atau hepatoseluler karsinoma (HCC) dan sekitar 1-2 juta orang pertahun yang akan meninggal dunia.15

PATOGENITAS INFEKSI HEPATITIS B KRONIK Virus hepatitis B bersifat tidak sitopatik, kerusakan hepatosit terjadi akibat lisis hepatosit melalui mekanisme imunologis. Kesembuhan dari infeksi VHB bergantung pada integritas sistem imunologis seseorang. Infeksi kronis terjadi jika terdapat gangguan respon imunologis terhadap infeksi virus. Selama infeksi akut, terjadi infiltrasi sel-sel radang antara lain limfosit T yaitu sel NK (Non spesific Killer) dan sel T sitotoksik. Antigen virus, terutama HbcAg dan HbeAg, yang diekspresikan pada permukaan hepatosit bersama-sama dengan glikoptotein HLA kelas I, mengakibatkan hepatosit yang terinfeksi menjadi target untuk lisis oleh limfosit T. walaupun ekspresi HLA oleh hepatosit normal cukup memadai, ekspresi ini akan semakin diperkuat oleh peningkatan aktivitas interferon endogen yang diproduksi selama fase awal infeksi virus. Interferon juga akan mengaktifkan enzim seluler termasuk 2-5 oligoadenilat sintetase, endonuklease dan protein kinase. Enzim-enzim tersebut akan menghambat sintesis protein virus dengan cara degradasi mRNA atau menghambat proses translasi. Perubahanperubahan akibat interferon ini akan menimbulkan suatu status antiviral pada hepatosit yang tidak terinfeksi, dan mencegah reinfeksi selama proses lisis hepatosit yang terinfeksi.
3

Hepatitis virus B yang berlanjut menjadi kronik menunjukkan bahwa respons imunologis selular terhadap infeksi virus tidak baik. Jika respons imunologis buruk, lisis hepatosit yang terinfeksi tidak akan terjadi, atau berlangsung ringan saja. Virus terus berproliferasi sedangkan faal hati tetap normal. Kasus demikian disebut pengidap sehat. Di sini ditemukan kadar HbsAg serum tinggi dan hati mengandung sejumlah besar HbsAg tanpa adanya nekrosis hepatosit.6 Pasien dengan respons imunologis yang lebih baik menunjukkan nekrosis hepatosit yang terus berlangsung, tetapi respons ini tidak cukup efektif untuk eliminasi virus dan terjadilah hepatitis kronik. Gangguan respons imunologis ini penting terutama pada pasien leukemia, gangguan ginjal atau transplantasi organ, penerima obat imunosupresif, homoseksual, pasien AIDS dan neonatus.1,6 Kegagalan lisis hepatosit yang terinfeksi virus oleh limfosit T dapat terjadi akibat berbagai mekanisme: 1. Fungsi sel T supresor yang meningkat 2. Gangguan fungsi sel T sitotoksik 3. Adanya antibodi yang menghambat pada permukaan hepatosit
4. Kegagalan pengenalan ekspresi antigen virus atau HLA class I pada permukaan hepatosit.

Kapasitas produksi atau respons terhadap interferon endogen yang kurang akan menyebabkan gangguan ekspresi HLA class I tersebut sehingga tidak akan dikenal oleh sel limfosit T.1,6 DIAGNOSTIK6 Hepatitis kronik adalah penyakit yang berlangsung secara perlahan dan menyelinap.Keluhan yang ada tidak sejalan dengan beratnya kerusakan jaringan hati. Pada separuhnya, pasien datang dengan gejala penyakit hati kronik yang jelas seperti ikterus, asites atau gejala hipertensi portal. Jarang sekali ditemukan ensefalopati hepatik pada saat pertama kali pasien datang berobat. Kadang-kadang pasien datang sudah dengan karsinoma primer. Pada perjalanan penyakitnya bisa terjadi relaps yang ditandai dengan perasaan tambah lelah dan kadar transaminasi serum semakin meningkat. Keadaan ini berkaitan dengan serokonversi HbeAg menjadi Anti-Hbe. Serokonversi terjadi secara spontan pada 10-15% pasien, atau timbul setelah terapi interferon, sesudah penghentian terapi antikanker, cangkok organ atau pemberian kortikosteroid. DNA VHB dapat menetap positif walaupun sudah terjadi serokonversi.
4

Eksaserbasi akut dengan DNA VHB positif tetapi HbeAg negatif terjadi pada keadaan viremia oleh virus mutan daerah pre-core. Pada keadaan reaktivasi ini pemeriksaan IgM antiHBc positif. Akan tetapi reaktivasi dapat pula berupa perubahan HbeAg negatif menjadi HbeAg dan DNA VHB yang positif. Pada keadaan ini gambaran klinis bervariasi dari tanpa gejala sampai gagal hati fulminan. Kelainan hasil laboratorium tidka terlalu menyolok. Terdapat peninggian ringan kadar bilirubin, Infeksi HBV transaminase, dan -globulin. Kadar albumin biasanya normal. Kadar HbsAg dalam serum biasanya berbanding terbalik dengan beratnya hepatitis kronik. Pada tingkat lanjut, HbsAg sukar Kronik ditemukan di dalam darah, tetapi IgM Anti-HBc positif. HbeAg, Anti-Hbe, dan DNA VHB mungkin positif, mungkin pual negatif. Dengan teknik PCR (Polymerase Chain Reaction) DNA HbeAg (+) Anti Hbe (+) VHB bisa dideteksi bahkan pada kasus dengan HbsAg negatif. Karakteristik dari fase infeksi HBV kronik Dikutip dari 3 Karakteristik HBV DNA (+) Stage I Imun Tolerance ALT Normal Derajat Replikasi Usia (thn) Biokimia Hati Stage II Imun Klirens ALT HBV DNA Satge III (-) Residual

HBV-

ALT Tinggi Rendah Normal 0-20 20-40 Normal Mengarah ke Diamati selama 3-6 bln

hepatitis Tanpa dekompensasi Feto Protein Normal N/ Hepatitis B virus +++ + hati DNA HbeAg +++ Interferon + Anti HbeAg +/Inflamasi Hati Sedikit / Prominen Histologi Hati Perubahan minimal, Hepatitis kronik Respon hepatitis kronis aktif Tdk respon persisten Remisi menetap Remisi sementara Bridging lobular Nekrosis, sirosis Kambuh menetap

DNA Integrasi ALT Tidak ada 40 Normal penyebab lain (kadar Cari dari albumin ) ALT & ikuti pengobatan (dalam kanker) -/+ + Tidak signifikan Perubahan minimal Sirosis, HCC

Pengobatan Ulang: mungkin dgn PENANGANAN HEPATITIS B KRONIS Dikutip dari 3 Prednisolon + interferon Tidak Remisi Respon OBSERVASI

TERAPI/PENANGANAN PENDERITA HEPATITIS B KRONIK Tujuan terapi Hepatitis Kronik B 3,6,7 1. Menekan dan menghilangkan replikasi virus (HbeAg, HBV DNA) 2. Kontrol jangka panjang nekroinflamasi dai hepatosit (GPT) 3. Mencegah transformasi maligna dari hepatosit (Integrasi HBV DNA virus ke dalam DNA genom host) Ketiga hal di atas bertujuan mencegah sekuele sirosis hepatis atau KHP. Penerapan secara serologis:7 HbeAg (+) HbeAg (-) dan HbeAb (+) HBV DNA HBV DNA / (-) HbsAg (+) HbsAb (+) TERAPI NON SPESIFIK/NASEHAT 3 1. Umum Pengidap dilarang menjadi donor darah, sperma, susu atau organ tubuh lainnya, pinjam meminjam alat cukur dan gosok. Pengidap harus memberitahukan status pengidapnya kepada dokter gigi, dokter pribadi, dan petugas laboratorium. Keluarga di rumah, istri/keluarga seharusnya diimunisasi bila HbsAg (-) dan HbsAb (-). Bila ibu pengidap hamil, diberitahu dokter kebidanan untuk segera mengimunisasi bayi yang baru lahir (pasif dan aktif). 2. Diet Makanan sehat bergizi untuk mempertahankan berat badan tetap normal. Dianjurkan diet tinggi kalori, protein, lemak secukupnya (diet hati). Bila sudah terjadi komplikasi sirosis hati terutama dengan asites dianjurkan restriksi lemak, garam, air, protein, sebaiknya diberikan vitamin. 3. Latihan/kerja Pengidap asimtomatis bisa kerja dan olah raga seperti biasa. Bila timbul sirosis hati hindari latihan berat.
7

4.

Alkohol dan obat-obatan Hindari hepatotoksik potensial, hindari minum alkohol secara rutin dan regular. Steroid dan obat imunosupresif akan memperberat infeksi laten dan dapat menimbulkan suatu hepatitis fatal.

MEDIKAMENTOSA Pilihan terapi medikamentosa 1. Interferon 2. Nucleoside analogue 3. Imunosupresif/steroid 1. Interferon Penyuntikan subkutis selama 4 bulan (16 minggu) setiap hari dengan dosis 5 juta unit, atau 3 kali seminggu dengan dosis 10 juta unit, menyebabkan serokonversi 40% dari infeksi HBV replikatif (HbeAg dan DNA HBV terdeteksi dalam serum) menjadi nonreplikatif (anti HbeAg terdeteksi) disertai perbaikan gambaran histologi hati, dan pada 10% HbsAg mungkin tidak terdeteksi lagi. Respon terhadap interferon meningkat pada pasien dengan kadar DNA HBV yang rendah sampai sedang (<200pg/mL) dan pada pasien dengan lama sakit yang singkat (rata-rata 1,5 tahun), 70%nya mengalami perubahan status replikatif bila diikuti selama 5 tahun.7 Efek samping interferon: lelah, sakit otot-otot, demam, sakit kepala, anoreksia, berat badan menurun, rambut gugur, leukopenia, trombositopenia.2,6,7 Seleksi penderita yang diberi IFN:6,7 1. HbsAg (+), HbeAg (+), HBV DNA (+) lebih dari 6 bulan 2. Kenaikan nilai ALT persisten (1,5 kali nilai tertinggi atau 100/L) 3. Biopsi hati: hepatitis kronis sirosis Tanda perbaikan dalam terapi: Ditandai hilang atau menurunnya HBV DNA, serokonversi HBeAg anti Hbe, HbsAg anti HBs, lisis hepatosit yang terinfeksi, peningkatan ALT.

2. Lamivudine Merupakan nukleosida analog generai ke II. Mekanisme kerja menghambat replikasi virus, menghambat nekroinflamasi, memperbaiki histologi hati, mencegah sirosis hati dan KHP. Obat ini lebih toleran, efektif, ekonomis, efek samping tidak ada. Dapat digunakan tunggal, kombinasi dengan IFN, juga pada pemakaian IFN yang kurang berhasil atau kontraindikasi. Dosis 100 mg/hari. Penghentian pengobatan jika HbeAg menghilang atau terjadi serokonversi ke anti Hbe (pemeriksaan beberapa kali). Pada penelitian di Asia serokonversi HbeAg terjadi 22% dalam 1 tahun, 29% dalam 2 tahun dan 40% dalam 3 tahun. Obat-obat golongan nukleosida analog generasi kedua yang lain: Lobucavir, Famciclovir, Adefovir.7 3. Steroid Steroid tunggal tidak banyak berhasil dalam terapi hepatitis kronis. Pemberian jangka pendek (6 minggu) kemudian dihentikan tiba-tiba menimbulkan efek withdrawal terjadi fenomena rebound. Hasil penelitian dengan steroid obat tunggal maupun kombinasi dengan interferon ada yang mendukung dan ada yang tidak mendukung.3 PROGNOSIS 5 tahun survival rate pada pasien hepatitis kronis B dengan kelainan hati ringan adalah 97%, untuk kronik aktif 86% dan 55% untuk kronik aktif hepatitis denga sirosis. Imunisasi massal pada bayi yang baru lahir, anak di bawah umur 1,5 tahun adalah cara yang terbaik untuk mencegah hepatitis akut, kronis, sirosis hati, KHP.2

PENANGANAN PENDERITA INFEKSI VHB KRONIK3

Pengidap kronik VHB (HbsAg (+) VE . 6 bulan) Nasehat non spesifik Latihan Alkohol dan Obat

Evaluasi Awal
HbeAg/anti HbeAg HBV DNA Biokimia hati/SGPT USG hati biopsi hati

HbeAg (+) ve HBV DNA (+) ve ALT/AST normal Minimal changes

HbeAg (+) ve HBV DNA (+) ve ALT/AST Hepatitis kronis HBV DNA (+) Hep. Kronis

HbeAg (-) ve Anti Hbe (+) ve

HBV DNA (-) Sirosis Hati KHP Surveilans USG dan feto protein regular

Observasi

Terapi Spesifik

10

2. HEPATITIS DELTA KRONIS5 PENDAHULUAN HDV dipercaya menginfeksi sekitar 5% dari pengidap 300 juta HbsAg di dunia, dimana angka tertinggi di Amerika Selatan dan Afrika. Kronisitas hepatitis D sama dengan hepatitis B, yaitu sekitar 10-15% dari hepatitis akut. Pada mereka pengguna obat-obat narkotika IV yang positif HbsAg terdapat peningkatan prevalensi HDV sebanyak 17-90%. Transmisi juga dapat melalui hubungan sexual dan perinatal. DIAGNOSTIK Superinfeksi hepatitis B terjadi bila seorang penderita hepatitis B kronis/pengidap terinfeksi HDV. Infeksi hepatitis D akut pada pengidap HbsAg ini biasanya akan berkembang ke arah kronis. Tingkat penyakit biasanya lebih berat pada hepatitis HBV-HDV kronis. Pemeriksaan serologi infeksi HDV melalui IgM anti HDV atau IgG anti HDV. HbcAb IgM dilakukan untuk membedakan koinfeksi (HbcAb IgM positif) dan superinfeksi (HbcAb IgM negatif). Pemeriksaan serologi lain adalah HDV RNA. TERAPI Pasien HBV-HDV terinfeksi kurang berespon terhadap interferon dibanding dengan HBV saja. Penelitian terbaru Lamivudine cukup baik untuk terapi HBV-HDV koinfeksi.

11

3. HEPATITIS C KRONIS PENDAHULUAN Prevalensi hepatitis virus C (HCV) meningkat di seluruh dunia. WHO memperkirakan lebih dari 170 juta individu di seluruh dunia terjangkit HCV.8 Insiden HCV di Indonesia sampai saat ini belum ada data pasti, namun dari pemeriksaan terhadap penderita HCV (+) dilaporkan terdapat 44,8% HCV RNA (+), dan HCV RNA (+) ini lebih banyak ditemukan pada usia tua dan ekonomi rendah.9 Kadar HCV dalam cairan tubuh seperti saliva, sperma, urin, feses dan sekresi vagina amat rendah dibandingkan di dalam serum. Transmisi HCV melalui hubungan seksual hanya kurang dari 3-7%. Hal ini dapat dieliminir lagi dengan pemakaian kondom. Insiden meningkat pada free sex, mempunyai penyakit seksual yang menular, homoseksual, lama kawin dan meningkatnya jumlah virus. Hepatitis virus C mempunyai kemampuan untuk bermutasi dalam replikasi RNA (quasi spesies) yang pada akhirnya akan mempunyai sensitivitas yang berbeda terhadap penatalaksanaan. Tingkatan perubahan (diversity) akan berbanding lurus dengan resistensi terhadap terapi interferon. Ada enam genotip utama dan sejumlah subtipe dari HCV berdasarkan pendekatan molekular. HCV genotip 1, khususnya 1b, tidak berespon terhadap terapi sama seperti genotip 2 dan 3. Genotip 1 juga dihubungkan dengan penyakit liver yang lebih berat dan resiko yang lebih tinggi untuk mendapat HCC.8,10 PATOGENESA Bila seorang terinfeksi HCV sebagian kecil akan sembuh sempurna dan sebagian besar menjadi kronis dengan terbentuknya antibodi terhadap virus C (anti HCV). Reaksi imunologis bersifat humoral dan selular dimana sistem humoral membentuk IgM anti HCV dan imunologik selular mengaktivasi sel sitotoksik untuk menghancurkan virus C dengan bantuan MHC (mayor histocompability) dan interferon, dimana interferon melalui enzim 2,5 oligo adenylate sintetase menghambat pembentukan protein virus (replikasi virus).

12

Bila sel T sitotoksik mampu mengeliminasi virus akan terjadi penyembuhan dan bila gagal akan menjadi hepatitis kronik. Walaupun anti HCV negatif selama lebih dari 6 bulan dan transaminase normal namun kalau masih ditemukannya HCV RNA (+) maka penderita dianggap sebagai pengidap hepatitis C.2,10 Koinfeksi dengan HBV juga telah dihubungkan peningkatan keparahan hepatitis C kronik dan mempercepat laju ke arah sirosis. Tambahan koinfeksi dengan HBV mempengaruhi perkembangan ke arah HCC.

Hepatitis Virus C RNA-HCV 2-7 hari Hepatitis Akut Anti HCV 6-12 bln

Sembuh/Resolus i RNA-HCV (-) IgM anti HCV (-) ALT Normal 20-30%

Carier Hep C RNA-HCV (+) IgM anti HCV (-) ALT Normal 6080%

Hep C Kronis RNA-HCV (+) IgM anti HCV (+) ALT Meninggi 2030%

Sirosis / Hepatoma

Sirosis 20%

Hepatoma

Perjalanan Penyakit Hepatitis C Dikutip dari 11


13

14

DIAGNOSIS8 Karena gejala klinis sangat minimal maka pemeriksaan penunjang memang mempunyai peranan yang sangat penting. Diagnosis ditegakkan dengan: Anti HCV positif Marker of infection HCV RNA positif Marker of viremia BEBERAPA PEMERIKSAAN PENUNJANG ANTARA LAIN: 1. Laboratorium Tes anti bodi Hepatitis C Skrining serologis anti HCV mencakup enzim immunoassay (EIA) yaitu EIA 1 dan EIA 2 yang 97% spesifik. Cara ini untuk membedakan kasus akut dan kronis. EIA generasi ketiga sudah dapat mendeteksi antibodi 4-10 minggu setelah terinfeksi. Rekombinan imunoblot assay (RIBA) yaitu RIBA-2 digunakan untuk konfirmasi infeksi HCV dengan hasil EIA positif pada populasi resiko rendah. HCV RNA dengan PCR digunakan untuk mendeteksi infeksi dalam 1-3 minggu terpapar. Sensitivitas dan spesifisitas lebih dari 90%. Viral load test diperiksa secara kualitatif digunakan untuk memperkirakan hasil anti HCV yang sepertinya menggambarkan progresifitas penyakit. Genotip virus penting dalam terapi penderita, akan membantu dalam melihat hasil dan lama terapi. Secara klinis perbedaan yang relevan adalah antara genotip 1 dan genotip 2 dan 3. Genotip 1 biasanya diterapi 12 bulan sedang yang lain 6 bulan. Pemeriksaan yang harus dilakukan sebelum pengobatan: Anti HCV anti bodi EIA Genotip HCV RNA kuantitatif; reverse transcriptase PCR lebih sensitif dari DNA Pemeriksaan ALT dan AST, bilirubin dan level albumin Skrining koinfeksi 2. USG hati dan sistem biliar untuk menyingkirkan kemungkinan diagnostik lain. 3. Biopsi hati
15

Biopsi hati sebenarnya tidak diharuskan pada awal pengobatan, dilakukan untuk menilai aktivitas penyakit hati yang dihubungkan dengan HCV. Evaluasi histologis dari biopsi hati dapat meramalkan prognosa dan progresifitas penyakit. Temuan biopsi juga dapat menyingkirkan penyebab lain sehingga dianjurkan pada pemeriksaan awal infeksi HCV. Tapi ada juga bila hanya tidak dijumpai adanya remisi menetap.

PENATALAKSANAAN12 Indikator respon pengobatan yang diharapkan adalah klirens virus, ditunjukkan dengan tidak terdapatnya HCV RNA di serum dengan menggunakan test yang paling sensitif. Respon virus pada akhir pengobatan (End of Treatment Viral Response = ETVR) dinyatakan dengan tidak dijumpainya HCV RNA pada akhir pengobatan. Respon virus menetap (Sustained Viral Response = SVR) dinyatakan dengan HCV RNA pada 6 bulan setelah menyelesaikan pengobatan. RESPON VIRUS MENETAP (SVR) SVR adalah berkorelasi baik dengan manfaat perubahan fibrosis hati, pencegahan HCC dan perbaikan klinis lain. Alanin Aminotransferase (ALT) sebagai indikator biokimia hepatitis mempunyai beberapa kelemahan antara lain: 1. Penggunaan ALT untuk menggambarkan suatu respon (ETR atau SR) mempunyai angka kesalahan 15%
2. Penggunaan ALT untuk menggambarkan tidak respon mempunyai angka kesalahan 10-

50% tergantung pada adanya sirosis, penggunaan regimen interferon yang lebih kuat atau produk interferon seperti pegylated (PEG)-IFN MANFAAT PENGOBATAN ANTIVIRAL PADA HEPATITIS KRONIS C 1. Regresi fibrosis 2. Mengurangi angka terjadinya HCC 3. Mengurangi laju terjadinya komplikasi lain seperti gagal hati dan angka kematian oleh karena penyebab hati.
16

4. Meningkatkan kualitas hidup Hal berikut di bawah ini mempengaruhi hasil pengobatan: 1. Usia 2. Jenis kelamin 3. Variabilitas virus 4. Titer HCV RNA 5. Keparahan fibrosis Pasien dengan ALT serum normal tidak diterapi. Pasien dengan tidak ada atau fibrosis yang minimal tidak penting sekali diterapi dengan antiviral. Bila telah ditetapkan untuk tidak diterapi maka pasien ini harus diikuti untuk melihat progresi penyakitnya, mencakup biopsi liver ulangan untuk melihat tingkatan fibrosis, setiap 3-7 tahun. Pasien dengan fibrosis nyata yang berisiko menjadi sirosis dengan sirosis kompensata harus dipertimbangkan pemberian terapi antiviral. Pasien dengan sirosis dan gagal hati secara umum tidak boleh diterapi dengan antivirus HCV. Sebaliknya harus dipertimbangkan untuk dilakukan transplantasi hati. Yang mempengaruhi hasil pengobatan: usia, jenis kelamin, variabilitas virus, titer HCV RNA, keparahan fibrosis. TERAPI PASIEN YANG BELUM PERNAH DITERAPI SEBELUMNYA12 Rekomendasi dari Konsensus Asia Pasifik tentang penatalaksanaan Hepatitis C kronik adalah terapi kombinasi dengan interferon/ribavirin. Lama terapi 6 bulan untuk genotip 2 dan 3 atau genotip 1 dengan beban virus rendah (<2.000.000 virus ekivalen/ml) dan 12 bulan untuk genotip 1 dan 4 dengan beban virus tinggi (>2.000.000 virus ekivalen/ml). Pemakaian IFN dosis tinggi setiap hari selama 4-6 minggu pertama pengobatan (terapi induksi) memperbaiki efikasi antiviral tetapi belum dapat dibuktikan meningkatkan SVR. Jika terapi kombinasi tidak tersedia atau kontraindikasi maka monoterapi IFN dan regimen khusus atau produk lain yang menambah efikasi masih mempunyai peranan. PASIEN YANG TIDAK MEMBERI RESPON VIRUS MENETAP

17

Yang termasuk golongan ini adalah pasien yang respon tetapi kemudian relaps ataupun yang tidak respon sama sekali, walaupun pada beberapa pasien ini ada terlihat manfaat perlambatan progresi ke arah fibrosis dan perbaikan klinis. Rekomendasi Konsensus Asia Pasifik: Terapi ulangan harus dipertimbangkan pada pasien yang relaps setelah ETR terhadap pengobatan sebelumnya dengan regimen yang kini dipertimbangkan suboptimal, misal IFN 3 juta U, tiga kali seminggu selama 6 bulan. Rekomendasi yang dianjurkan antara lain: a. IFN 3 juta U, 3x/minggu, selama 6 bulan ditambah ribavirin 1000-1200 mg/hari, sesuai dengan berat badan. b. Monoterapi IFN optimal seperti dosis yang lebih tinggi dan/atau waktu yang lebih lama, atau penggunaan produk iFN yang lebih kuat.

18

Dikutip dari 11

PENANGANAN PENDERITA INFEKSI VHC KRONIK

HCV RNA (+) ALT Normal ALT Biopsi Hati Penyakit Hati Sedang Interferon Penyakit Hati Ringan ALT

HCV RNA (-)

ALT Normal

Singkirkan penyebab lain Hepatitis Kronik: Wilson Disease, Lupoid Hepatitis, dsb. Obati yang mendekati

Observasi Respo n Remisi Menetap Tidak Respon Remisi Sementara Pengobatan Ulang: mungkin dengan dosis yang lebih besar dan periode yang lebih lama atau terapi kombinasi Remisi Tidak Respon

OBSERVASI

19

Efek Samping Ribavirin dan Interferon Efek samping segera berupa flu like symptom, mual, iritabilitas, insomnia, diare, gangguan pendengaran, visual, dan anoreksia. Efek samping jangka panjang berupa penurunan berat badan, sering buang air besar, banyak tidur, efek psikologis (anxietas, depresi, dan iritabilitas), rambut rontok, insomnia, trombositopenia dan lekopenia. Ribavirin (7-10%) dapat menimbulkan anemia hemolitik. PROGNOSA Infeksi HCV bersifat self limiting hanya pada sejumlah kecil kelompok, selainnya berkembang menjadi kronis. 20% berkembang menjadi sirosis setelah 20 tahun, dan 1-4% dari antaranya menjadi HCC setiap tahunnya setelah 30 tahun. HCC lebih sering pada penderita yang alkoholis, sirosis dan koinfeksi dengan HBV. Dengan terapi baru yang direkomendasi, mencakup PEG IFN dan ribavirin, sustained respond sebesar 60%. PENCEGAHAN Tidak ada produk yang disediakan untuk mencegah hepatitis virus C Pengembangan imunoprofilaksis untuk penyakit ini masih sulit Pasien dengan HCV harus dinasehatkan untuk berhenti menggunakan alkohol Selama hubungan seksual agar menggunakan pengaman Skrining pasien dengan resiko tinggi dan memulai pengobatan yang tepat dapat membatasi insiden terjadinya sirosis dan HCC

20

4. HEPATITIS AUTOIMUN Hepatitis autoimun (HAI) adalah suatu kesatuan dari sindroma heterogen hepatitis kronis yang ditandai dengan inflamasi dan nekrosis hepatoselular yang berkelanjutan, biasanya dengan fibrosis dan cenderung untuk berkembang menjadi sirosis atau gagal hati. Dapat juga sebagai akut bahkan fulminan.2 Kejadian HAI lebih sering pada wanita dibanding laki-laki (4:1). HAI dibandingkan dengan penyakit hati lainnya merupakan kasus yang jarang. Prevalensi diperkirakan 50-200/1.000.000 kasus di Eropa Utara dan populasi Kaukasian Amerika Utara, dimana 20% sebagai hepatitis kronik. Secara epidemiologik penyakit ini diduga terkait dengan HLDASR4. HAI memiliki mortalitas yang tinggi dan remisi yang rendah. Tanpa pengobatan, 50% pasien dengan HAI berat akan meninggal dalam 5 tahun.13 ETIOLOGI Pada HAI agen-agen seperti virus, bakteri, zat kimia, obat-obatan dan genetik bertanggung jawab sebagai pencetus terjadinya proses autoimun terhadap diri sendiri secara terus-menerus. Akhir-akhir ini lebih difokuskan pada virus sebagai pencetus. Semua virus hepatotropik mayor diduga menyebabkan HAI yaitu virus campak, HAV, HBV, HCV, HDV, Herpes Simplex Virus tipe I dan Epstein Barr Virus.2 PATOGENESIS2 Patogenesis terjadinya HAI sampai saat ini masih belum jelas. Bukti yang ada menampakkan adanya progresifitas secara langsung menyerang sel hati. Autoimunitas ini mungkin diturunkan secara genetik dan spesifisitas kerusakan hati dapat dicetuskan oleh lingkungan. Sebagai contoh, pasien hepatitis A dan B yang self limited dapat terjadi HAI. Bukti yang mendukung patogenesis HAI adalah:
1. Lesi histopatologi hati dominan terdiri dari sel-sel T sitotoksik dan sel plasma

2. Terdapatnya sirkulasi autoantibodi (nuclear, smooth muscle, thyroid) faktor rheumatoid dan hiperglobulinemia

21

3. Kelainan autoimun lainnya seperti tiroiditas, reumatoid artritis, autoimun hemolitik, colitis ulcerativa, glomerulonefritis proliferatif, diabetes melitus juvenil, sindrom sjorgen sering terjadi pada hepatitis autoimun 4. Histocompability haplotypes dihubungkan dengan penyakit autoimun seperti HLA-B1, -B8, -DRw3 dan DRw4 sering terjadi pada pasien dengan hepatitis autoimun. 5. Tipe hepatitis kronis responsif terapi glukokortikoid/imunosupresif. Kunci patogenesis HAI terdapatnya autoantibodi sirkulasi yang digambarkan pada pasien dengan ANA, anti LKM, antibodi-antibodi soluble liver antigen (sitokeratin), antibodi spesifik hati reseptor asiloglikoprotein (hepatic leptin) dan protein membran hepatosit dapat menjadi faktor yang berperan patogenesis hepatitis autoimun. Mekanisme imun humoral berperan terhadap terjadinya manifestasi ekstrahepatik seperti artralgia, artritis, vaskulitis kutaneus, glomerulonefritis yang terjadi akibat mediasi sirkulasi kompleks imun. KLASIFIKASI2,13 Klasifikasi HAI terdiri dari: (1).Hepatitis Autoimun tipe I: sindrome klasik terjadi pada wanita muda berkaitan dengan adanya hiperglobulinemia (2).Hepatitis Autoimun tipe II: terjadinya pada anak-anak dan paling sering pada populasi mediteranian. Tidak dihubungkan dengan ANA tetapi dengan anti LKM. (3).HAI tipe III: pasien dengan tipe ini mempunyai kerentanan ANA dan anti LKM1, mempunyai antibodi sirkulasi terhadap soluble liver antigen secara langsung pada sitoplasmik hepatosit sirlokeratin 8 dan 18. Banyak terjadi pada wanita dengan gambaran klinik hampir sama dengan HAI tipe I. MANIFESTASI KLINIS14 Gejala hepatitis autoimun amat bervariasi mulai dari tanpa gejala sampai gejala yang berat seperti hepatitis fulminan. Gejalanya dapat berupa lemas, lekas lelah atau nyeri sendi. Kalau keadaan berlanjut dapat terlihat gejala sirosis hati. Gejala dapat terus menerus atau hilang timbul. Patogenesis terjadinya hepatitis autoimun mungkin karena gangguan hemostatik yang

22

memelihara toleransi diri (self tolerance). Akibat terjadinya presentasi autoantigen, aktivitas imunosit dan penghancuran sel hati. Pada pemeriksaan laboratorium, yang menyolok adalah peninggian SGOT/SGPT. Pemeriksaan histopatologis memperlihatkan limfoplasmositik dan infiltrasi radang yang disertai bridging necrosis. Diagnosa ditegakkan dengan menemukan ANA, SMA, anti LKM 1, anti SLA dan peninggian imunoglobulin dengan kadar 1,5 sampai 2 kali normal. TERAPI:14 Simtomatik Prednison 30-40 mg/hari Azatriopin 50-100 mg/hari Sampai SGPT <2 x normal Prednison diturunkan 5 mg/2 minggu Azatriopin dipertahankan jika SGPT kecil 2x normal Setelah prednison 15 mg/hari Diturunkan 2,5 mg/bulan dengan azatripon Prednison dihentikan, azatriopin 2 tahun Biopsi hati SGPT normal, hentikan pengobatan (Gambar algoritme terapi hepatitis autoimun) PROGNOSIS Umumnya baik. Bila terjadi gagal hati dapat dilakukan transplantasi hati. Rekurensi dapat terjadi pada 40% kasus. Asimtomatik Observasi tanpa terapi

23

5. HEPATITIS AKTIF KRONIKA YANG BERHUBUNGAN DENGAN OBAT 2, 15 Keseluruhan gambaran hepatitis aktif kronika dapat dihubungkan dengan reaksi obat. Obat tersebut antara lain metildopa, isoniazid, ketokonazole dan nitrofurantoin. Gambaran klinis mencakup ikterus dan hepatomegali. Kadar globulin dan transaminase serum meningkat serta bias ditemukan sel LE didalam darah. Biopsi hati memperlihatkan hepatitis aktif kronika dan bahkan sirosis. Nekrosis hati membentuk jembatan (bridging) tidak terlalu berat. Perbaikan klinis dan biokimia mengikuti penghentian obat. Eksaserbasi hepatitis mengikuti pemaparan ulang ke obat. Reaksi obat harus dipertimbangkan dalam etiologi pasien maupun dengan sindroma klinik hepatitis aktif kronika. HEPATOTOKSISITAS METILDOPA Perubahan kecil dalam uji hati dilaporkan sekitar 5% pada pasien. Kelainan ini khas berubah meskipun pemberian obat berlanjut. Kurang dari 1% pasien cedera hati akut menyerupai hepatitis virus atau kronik aktif atau jarang reaksi kolestasis. Tampak 1-20 minggu setelah metildopa dimulai 50% kasus dibawah 4 minggu. Demam, anoreksia, malaise tampak selama beberapa hari sebelum ikterik. Sekitar 15% pasien gambaran dengan hepatotoksisitas metildopa, gambaran klinis, biokimia dan histologi adalah pasien hepatitis kronik aktif dengan atau tanpa nekrosis yang menjembatani dan sirosis makronodular. Dengan penghentian obat, penyakit biasanya berubah walaupun progrestifitas telah tampak pada beberapa pasien. HEPATOTOKSISITAS ISONIAZID Pada kira-kira 10% orang dewasa yang mendapat obat anti tuberkulosa isoniazid mengalami peningkatan kadar aminotransferase serum selama beberapa minggu pertama terapi, sepertinya hal ini merupakan respon adaptif terhadap metabolik toksik dari obat tersebut. Diteruskannya pengobatan atau tidak bergantung kepada kadar aminotransferase serum (<200 U) diperhatikan jika turun atau tidak dalam beberapa minggu kemudian. Kira-kira 1% pasien penyakit berkembang dan sulit dibedakan dari hepatitis virus. Kira-kira kasus ini timbul dalam 2 bulan pertama terapi. Biopsi hati terjadi perubahan serupa dengan penderita hepatitis virus atau nekrosis hati bridging. Penyakit tersebut dapat berat dengan angka kematian 10%. Cedera hati
24

berkaitan dengan usia, meningkat setelah usia 35 tahun. Frekuensi tertinggi diatas 50 tahun. Hepatotoksisistas diperberat dengan alkohol dan rifampisin. HEPATOTOKSISITAS ASPIRIN Bila seseorang makan aspirin dengan dosis 2-3, 5 mg/hari akan dapat timbul gejala hepatitis setelah 1-8 bulan. Hepatitis yang timbul secara klinis, laboratorium dan histopatologi mirip dengan gambaran hepatitis kronik aktif. HEPATOTOKSISITAS NITROFURANTOIN Obat ini telah disertai dengan ikterus kolestatik dan hepatitis aktif kronika empat minggu sampai 11 tahun setelah memulai obat ini. Biasanya pasien membaik bila obat dihentikan. Tetapi sirosis dapat berkembang dan pasien bisa meninggal dengan gagal hati progresif fatal. Mekanismenya bisa sitotoksisitas langsung ke senyawa induk atau ke metabolit.

25

6. DEFISIENSI -1 ANTI TRIPSIN -1 anti tripsin disintesa dalam retikulum endoplasma kasar dalam hati. Terdiri dari 80-90% -1 globulin serum yang merupakan penghambat tripsin dan protease lain in vitro. PATOGENESA PENYAKIT HATI Kerusakan hati bukan dikarenakan penurunan -1 antitripsin di sirkulasi, tetapi adanya akumulasi -1 antitripsin. Pada defisiensi -1 antitripsin homozigot, transport protein dari retikulum endoplasmic ke aparatus golgi terganggu, yang mengakibatkan kerusakan intrasel, tetapi belum jelas bagaimana terjadi kerusakan hati. GAMBARAN KLINIS 10-20% homozigot defisiensi -1 antitripsin akan mengalami disfungsi hati. Pada empat bulan pertama kehidupan akan terjadi ikterus hepatitis-kolestasis dalam berbagai tingkat keparahan. Bisa fatal, tetapi biasanya mereda pada usia sekitar 6 atau 7 bulan dengan gejala sisa hepatomegali. Masa relatif sehat diikuti oleh sirosis dan komplikasinya dapat dalam masa kanakkanak atau awal masa dewasa, dan terjadi peninggian tekanan portal atau acites. Sirosis yang terjadi dapat tetap terkompensasi selama bertahun-tahun, tetapi juga dapat menjadi parah yaitu 25% meninggal selama masa kanak-kanak. Penyakit ini jarang pada orang dewasa. Dilaporkan terdapat 5 pasien dengan defisiensi -1 antitripsin homozigot dari 469 pasien penderita penyakit hati kronik dan kelimannya dan kelimanya mempunyai riwayat ikterus neonatal. DIAGNOSA Setiap pasien sirosis hati, tanpa memandang usia dan dengan riwayat ikterik neonatal juga dengan kelainan thorax (emphisema) haruslah dicurigai sebagai penderita defisiensi -1 antitripsin. Untuk konfirmasi dapat diukur kadar -1 antitripsin dalam serum. TERAPI Terapi penggantian dengan -1 antitripsin sintetik atau berasal dari plasma telah digunakan untuk mengobati penyakit paru. Transplantasi hati telah berhasil dilakukan. Fenotip resipien cepat berubah ke fenotip donor.
26

7. PENYAKIT WILSON 17 PENDAHULUAN Penyakit yang jarang ini, terutama pada orang muda, ditandai oleh sirosis hepatis, degenerasi ganglia basalis otak serta cincin pigmentasi coklat kehijauan dalam tepi kornea (cincin Kayser-Fleiser). Penyakit ini tersebar diseluruh dunia, tetapi terutama dalam Yahudi dari asal usul Eropa Timur, orang Arab, Italia, Jepang, China, Indian dan masyarakat yang mempunyai angka perkawinan antar keluarga yang tinggi. Prevalensinya sekitar 1 dalam 30.000 dengan frekuensi pembawanya sekitar 1 dalam 90. Diturunkan autosom resesif dan kedua orang tua harus membawa gen abnormal. Cara herediter ini menggambarkan bahwa cacat gen tunggal bertanggung jawab bagi gangguan ekspresi tembaga bilier dan berkurangnya kadar seruloplasmin. Peningkatan jumlah tembaga, yang tertimbun dalam jaringan, bertanggung jawab bagi perubahan hati, neurologi, cincin Kayser-Fleisher dan kornea dan lesi dalam ginjal dan organ lain. Eksresi tembaga billier rendah. Eksresi tembaga urine meninggkat. Tetapi kadar tembaga serum hampir selalu berkurang. Seruloplasmin (-2 globulin yang bertanggung jawab untuk pemindahan tembaga di dalam plasma) berkurang. Masukkan tembaga diet harian yang normal 4 mg, dari itu 2 mg diserap dan dieksresikan dalam empedu, sehingga pasien dalam keadaan seimbang. Pada penyakit Wilson, hanya 0,2-0,4 mg dapat dieksresikan dalam empedu dengan 1 mg ke dalam urin sehingga timbul keseimbangan tembaga yang positif. PATOLOGI
-

Hati memperlihatkan semua tingkatan perubahan dari fibrosis periporta melalui nekrosis submasif ke sirosis makronodular kasar.

Ginjal memperlihatkan perubahan perlemakan dan hidropik dengan penimbunan tembaga dalam tubulus contortus proximalis.

27

Cincin Kayser-Fleisher karena pigmen yang mengandung tembaga ditimbun dalam membrana descement ditepi permukaan posterior kornea.

GAMBARAN KLINIS Keracunan umum jaringan dengan tembaga. Pada anak-anak, terutama terlibat hati (bentuk hepatic) kemudian perubahan neuropsikiatri menjadi semakin nyata (bentuk neurologi). Pasien setelah usia 20 tahun biasanya mempunyai gejala neurologi. Dua jenis keadaan ini dapat tumpang tindih, kebanyakan pasien bergejala atau telah terdiagnosa antara usia 5-30 tahun. BENTUK HEPATIK Hepatitis fulminan. Ditandai oleh ikterus progresif, asites serta gagal hati dan ginjal, biasanya pada anak atau orang muda. Hepatitis aktif kronika. Biasanya pada usia 10-30 tahun sebagai hepatitis aktif kronik dengan ikterus, kadar transaminase tinggi dan hipergammaglobulinemia, perubahan neurologi muncul 2-5 tahun kemudian. Gambaran ini bisa sangat menyerupai bentuk lain hepatitis aktif kronika. Hal ini menekankan keperluan untuk menyaring semua pasien yang demikian untuk penyakit Wilson. Sirosis. Pasien bisa tampil dengan sirosis yang berkembang pelan-pelan. Gambaran klinis mencakup spider vaskular, splenomegali, acites dan hipertensi portal. Karsinoma hepatoseluler sangat jarang.

Bentuk-bentuk lain: bentuk neuropsikiatri dan perubahan ginjal TES LABORATORIUM Kadar tembaga dan seruloplasmin serum biasanya berkurang Eksresi tembaga urin 24 jam meningkat Pada orang yang dikontraindikasikan biopsi hati dan kadar seruloplasmin serumnya normal, maka penggabungan radio tembaga yang diberikan perorang ke seruloplasmin bisa bersifat diagnostik.
28

BIOPSI HATI Kandungan tembaga harus diukur dengan aktivasi neuron

TERAPI Terapi dimulai dengan 1,2g d-penisilamin hidroklorida oral dalam empat dosis yang diminum sebelum makan. Penisilamin mengchelate tembaga dan meningkatkan eksresi urin sebanyak 1000-3000 ug/hari. Jika tidak ada perbaikan ditingkatkan 1,5-2 gr/hari. Perbaikan dengan memudarnya cincin Kayser-Fleisher dan berkurangnya gejala neurologi. Diet rendah tembaga sedikit bermanfaat, tetapi makanan yang mengandung tinggi tembaga seperti: coklat, kacang, jamur, hati, kerang harus dihindari. PROGNOSIS Penyakit Wilson yang tidak diobati akan progresif dan fatal. Bahaya terbesar adalah pasien tetap tidak terdiagnosa dan meninggal tidak diobati. Prognosis juga tergantung atas respon terhadap terapi penisilamin kontinu selama 6 bulan. Kematian akibat gagal hati, perdarahan varises esofagus atau infeksi yang dapat terjadi akibat ketidakmampuan neurologi.

29

KEPUSTAKAAN

1. Sherlock S, Dooley J. Chronic Hepatitis. In: Diseases of the Liver and Billiary System.

9th ed. London : Blackwell; 1993. P.293-321.


2. Isselbacher KJ, Dienstag JL. Chronic Hepatitis. In: Fauci (eds). Harrisons Principles of

Internal Medicine. 14th ed. New York : Mc Graw Hill; 1998.p.1697-1704. 3. Yu HK, Guan R. Hepatitis B current strategies for prevention and management. Medical progress 1997;2:21-8.
4. Pyrsopoulus NT. Hepatitis B. Available from: http://www.emedicine.com/med/topic992.

htm
5. Wolf CD. Hepatitis, Viral. Available from: http://www.emedicine.com/med/topic3180.

htm 6. Abdurarachman SA. Hepatitis virus kronik. Dalam: Waspadji (edt). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ketiga. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 1996. Hal 266-270. 7. Malik AH, Lee WM. Vhronic hepatitis B virus infection: treatment strategies for the next milenium. Annals of Internal Medicine 2000;9:723-9.
8. Dhawan VK. Hepatitis C. Available from: http://www.emedicine.com/med/topic999.htm

9. Akbar N. Hepatitis infection in general population. Departement of Internal Medicine University of Indonesia School of Medicine. In: Journal of Internal Medicine 1997; 3:181-6.
10. Davis GL. Hepatitis C. In: Shiff ER (eds). Shiffs Diseases of the liver. 8th ed.

Philadeplhia: Lippincott; 1919.p.757-91. 11. Tarigan P. Kuliah penatalaksanaan hepatitis virus C kronik FK USU.
30

12. Farrell GC. Management of Hepatitis C. Draft working party reports from the Asia Pacific consensus on prevention and management of chronic hepatitis B and C 1999. Kyoto. Japan.
13. Manns MP. Autoimun hepatitis. In: Shiff ER (eds). Shiffs diseases of the liver. 8th ed.

Philadephia: Lippincott; 1919.p.919-35. 14. Akbar N. Diagnosis dan penatalaksanaan hepatitis autoimun. Pertemuan Ilmiah Tahunan 2001. Jakarta. Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Penyakit Dalam FKUI. Hal 27-29.
15. Sherlock S, Dooley J. Drugs and the liver. In: Diseases of the liver and billiary system. 9 th

ed. London: Blackwell; 1993.p.322-356.


16. Sherlock S, Dooley J. 1 antitrypsin deficiency. In: Diseases of the liver and billiary

system. 9th ed. London : Blackwell;1993.p.425-7.


17. Sherlock S, Dooley J. Wilsons disease. In: Disease of the Liver and Billiary System. 9 th

ed. London: Blackwell;1993.p.400-7.

31

TUGAS REFFERAT

HEPATITIS KRONIS

KONSULEN PEMBIMBING: Dr. Arif, Sp.Pd. Mars DISUSUN OLEH: Nathasha Adjani Oriana Puji Lestari Novi Agustina

COASS ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TRISAKTI RSUD KARAWANG PERIODE 12 SEPTEMBER 2011 19 NOVEMBER 2011
32