Anda di halaman 1dari 25

BAB I

LEUKEMIA

Pendahuluan
Istilah leukemia pertama kali dijelaskan oleh Virchow sebagai 'darah putih pada
tahun 1874, adalah penyakit neoplastik yang ditandai dengan diIerensiasi dan proliIerasi sel
induk hematopoetik.-----
Leukemia adalah suatu keganasan yang berasal dari perubahan genetik pada satu atau
banyak sel di sumsum tulang. Pertumbuhan dari sel yang normal akan tertekan pada waktu
sel leukemia bertambah banyak sehingga akan menimbulkan gejala klinis. Keganasan
hematologik ini adalah akibat dari proses neoplastik yang disertai gangguan diIerensiasi pada
berbagai tingkatan sel induk hematopoetik sehingga terjadi ekspansi progresiI kelompok sel
ganas tersebut dalam sumsum tulang, kemudian sel leukemia beredar secara sistemik.
Leukemia adalah proliIerasi sel leukosit yang abnormal, ganas, sering disertai bentuk leukosit
yang lain daripada normal dengan jumlah yang berlebihan, dapat menyebabkan kegagalan
sumsum tulang dan sel darah putih sirkulasinya meninggi.

Morfologi dan Fungsi Normal Sel Darah Putih
Leukosit merupakan unit yang aktiI dari sistem pertahanan tubuh, yaitu berIungsi
melawan inIeksi dan penyakit lainnya. Batas normal jumlah sel darah putih berkisar dari
4.000 sampai 10.000/mm3. Berdasarkan jenis granula dalam sitoplasma dan bentuk intinya,
sel darah putih digolongkan menjadi 2 yaitu : granulosit (leukosit polimorIonuklear) dan
agranulosit (leukosit mononuklear).

Granulosit
Granulosit merupakan leukosit yang memiliki granula sitoplasma. Berdasarkan warna granula
sitoplasma saat dilakukan pewarnaan terdapat 3 jenis granulosit yaitu neutroIil, eosinoIil, dan
basoIil.


a. Neutrofil
NeutroIil adalah garis pertahanan pertama tubuh terhadap invasi oleh bakteri, sangat
Iagositik dan sangat aktiI. Sel-sel ini sampai di jaringan terinIeksi untuk menyerang dan
menghancurkan bakteri, virus atau agen penyebab inIeksi lainnya. NeutroIil mempunyai inti
sel yang berangkai dan kadang-kadang seperti terpisah- pisah, protoplasmanya banyak bintik-
bintik halus (granula). Granula neutroIil mempunyai aIinitas sedikit terhadap zat warna basa
dan memberi warna biru atau merah muda pucat yang dikelilingi oleh sitoplasma yang
berwarna merah muda (gambar 2.3. hapusan sumsum tulang dengan perbesaran 1000x).
NeutroIil merupakan leukosit granular yang paling banyak, mencapai 60 dari
jumlah sel darah putih. NeutroIil merupakan sel berumur pendek dengan waktu paruh dalam
darah 6-7 jam dan jangka hidup antara 1-4 hari dalam jaringan ikat, setelah itu neutroIil mati.

-. Eosinofil
EosinoIil merupakan Iagositik yang lemah. Jumlahnya akan meningkat saat terjadi
alergi atau penyakit parasit. EosinoIil memiliki granula sitoplasma yang kasar dan besar. Sel
granulanya berwarna merah sampai merah jingga18 (gambar 2.4. hapusan sumsum tulang
dengan perbesaran 1000x).
EosinoIil memasuki darah dari sumsum tulang dan beredar hanya 6-10 jam sebelum
bermigrasi ke dalam jaringan ikat, tempat eosinoIil menghabiskan sisa 8-12 hari dari jangka
hidupnya. Dalam darah normal, eosinoIil jauh lebih sedikit dari neutroIil, hanya 2-4 dari
jumlah sel darah putih.

c. Basofil
BasoIil adalah jenis leukosit yang paling sedikit jumlahnya yaitu kurang dari 1 dari
jumlah sel darah putih. BasoIil memiliki sejumlah granula sitoplasma yang bentuknya tidak
beraturan dan berwarna keunguan sampai hitam (gambar 2.5. hapusan sumsum tulang dengan
perbesaran 1000x).
BasoIil memiliki Iungsi menyerupai sel mast, mengandung histamin untuk meningkatkan
aliran darah ke jaringan yang cedera dan heparin untuk membantu mencegah pembekuan
darah intravaskular.


Agranulosit
Agranulosit merupakan leukosit tanpa granula sitoplasma. Agranulosit terdiri dari limIosit
dan monosit.
a. Limfosit
LimIosit adalah golongan leukosit kedua terbanyak setelah neutroIil, berkisar 20-35
dari sel darah putih, memiliki Iungsi dalam reaksi imunitas. LimIosit memiliki inti yang bulat
atau oval yang dikelilingi oleh pinggiran sitoplasma yang sempit berwarna biru18 (gambar
2.6. hapusan sumsum tulang dengan perbesaran 1000x).
Terdapat dua jenis limIosit yaitu limIosit T dan limIosit B. LimIosit T bergantung timus,
berumur panjang, dibentuk dalam timus. LimIosit B tidak bergantung timus, tersebar dalam
Iolikel-Iolikel kelenjar getah bening. LimIosit T bertanggung jawab atas respons kekebalan
selular melalui pembentukan sel yang reaktiI antigen sedangkan limIosit B, jika dirangsang
dengan semestinya, berdiIeresiansi menjadi sel-sel plasma yang menghasilkan
imunoglobulin, sel-sel ini bertanggung jawab atas respons kekebalan hormonal.

-. Monosit
Monosit merupakan leukosit terbesar. Monosit mencapai 3-8 dari sel darah putih,
memiliki waktu paruh 12-100 jam di dalam darah. Intinya terlipat atau berlekuk dan terlihat
berlobus, protoplasmanya melebar, warna biru keabuan yang mempunyai bintik-bintik sedikit
kemerahan (gambar 2.7. hapusan sumsum tulang dengan perbesaran 1000x).
Monosit memiliki Iungsi Iagositik dan sangat aktiI, membuang sel-sel cedera dan mati,
Iragmen-Iragmen sel, dan mikroorganisme.

Gam-ar 2.1. Sel darah putih


Gam-ar 2.2. Leukemia

Gam-ar 2.3. Neutrofil


Gam-ar 2.4. Eosinofil

Gam-ar 2.5. Basofil




Agranulosit

Gam-ar 2.6. Limfosit



Gam-ar 2.7. Monosit



Klasifikasi Leukemia

Secara sederhana leukemia dapat diklasiIikasikan berdasarkan maturasi sel dan tipe sel asal
yaitu :
O Leukemia Akut
Leukemia akut adalah keganasan primer sumsum tulang yang berakibat terdesaknya
komponen darah normal oleh komponen darah abnormal (blastosit) yang disertai
dengan penyebaran ke organ-organ lain. Leukemia akut memiliki perjalanan klinis
yang cepat, tanpa pengobatan penderita akan meninggal rata-rata dalam 4-6 bulan.

a. Leukemia Limfositik Akut (LLA)
LLA merupakan jenis leukemia dengan karakteristik adanya proliIerasi dan akumulasi
sel-sel patologis dari sistem limIopoetik yang mengakibatkan organomegali
(pembesaran alat-alat dalam) dan kegagalan organ. LLA lebih sering ditemukan pada
anak-anak (82) daripada umur dewasa (18). Insiden LLA akan mencapai
puncaknya pada umur 3-7 tahun. Tanpa pengobatan sebagian anak-anak akan hidup 2-
3 bulan setelah terdiagnosis terutama diakibatkan oleh kegagalan dari sumsum
tulang19 (gambar 2.8. hapusan sumsum tulang dengan pewarnaan giemsa perbesaran
1000x).


Gam-ar 2.8. Leukemia Limfositik Akut

-. Leukemia Mielositik Akut (LMA)
LMA merupakan leukemia yang mengenai sel stem hematopoetik yang akan
berdiIerensiasi ke semua sel mieloid. LMA merupakan leukemia nonlimIositik yang
paling sering terjadi. LMA atau Leukemia NonlimIositik Akut (LNLA) lebih sering

ditemukan pada orang dewasa (85) dibandingkan anak-anak (15). Permulaannya


mendadak dan progresiI dalam masa 1 sampai 3 bulan dengan durasi gejala yang
singkat. Jika tidak diobati, LNLA Iatal dalam 3 sampai 6 bulan.(gambar 2.8. hapusan
sumsum tulang dengan pewarnaan giemsa perbesaran 1000x).


Gam-ar 2.9. Leukemia Mielositik Akut

O Leukemia Kronik
Leukemia kronik merupakan suatu penyakit yang ditandai proliIerasi neoplastik dari
salah satu sel yang berlangsung atau terjadi karena keganasan hematologi.

a. Leukemia Limfositik Kronis (LLK)
LLK adalah suatu keganasan klonal limIosit B (jarang pada limIosit T). Perjalanan
penyakit ini biasanya perlahan, dengan akumulasi progresiI yang berjalan lambat
dari limIosit kecil yang berumur panjang. (gambar 2.8. a dan b. hapusan sumsum
tulang dengan pewarnaan giemsa perbesaran 1000x). LLK cenderung dikenal
sebagai kelainan ringan yang menyerang individu yang berusia 50 sampai 70
tahun dengan perbandingan 2:1 untuk laki-laki.



Gam-ar 2.10. Leukemia Limfositik Kronik

-. Leukemia Granulositik/Mielositik Kronik (LGK/LMK)
LGK/LMK adalah gangguan mieloproliIeratiI yang ditandai dengan produksi
berlebihan sel mieloid (seri granulosit) yang relatiI matang. LGK/LMK mencakup
20 leukemia dan paling sering dijumpai pada orang dewasa usia pertengahan
(40-50 tahun). Abnormalitas genetik yang dinamakan kromosom philadelphia
ditemukan pada 90-95 penderita LGK/LMK. (gambar 2.8. hapusan sumsum
tulang dengan pewarnaan giemsa a. perbesaran 200x, b. perbesaran 1000x).
Sebagian besar penderita LGK/LMK akan meninggal setelah memasuki Iase akhir
yang disebut Iase krisis blastik yaitu produksi berlebihan sel muda leukosit,
biasanya berupa mieloblas/promielosit, disertai produksi neutroIil, trombosit dan
sel darah merah yang amat kurang.



Gam-ar 2.11. Leukemia Granulositik/Mielositik Kronik










BAB II
LEUKEMIA LIMFOSITIK KRONIK

Definisi
Leukemia limIositik kronik adalah suatu keganasan hematologik yang ditandai oleh
proliIerasi klonal dan penumpukan limIosit B neoplastik dalam darah, sumsum tulang,
limIonodi, limpa, hati dan organ-organ lain. LLK ini masuk dalam kelainan limIoproliIeratiI.
Tanda-tandanya meliputi limIositosis, limIadenopati dan splenomegali. Kebanyakan LLK
(95) adalah neoplasma sel B, sisanya neoplasma sel T.

Epidemiologi
Usia rerata pasien saat diagnosis 65 tahun, hanya 10-15 kurang dari 50 tahun. Angka
kejadian di negara Barat 3/100.000. pada populasi geriatri, insidens diatas usia 70 tahun
sekitar 50/100.000. risiko terjadinya LLK mningkat seiring usia. Perbandingan risiko relatiI
pada pria tua adalah 2,8:1 perempuan tua. Kebanyakan pasien memiliki ras Kaukasia dan
berpendapatan menengah.
Perjalanan penyakit bervariasi. Kondisi penyakit sel B dapat di ramal kelangsungan
hidupnya antara lebih dari 10 tahun sampai kurang dari 19 bulan, dan 9 tahun untuk seluruh
populasi pasien LLK. Beberapa pasien dengan LLK mempunyai masa hidup normal dan yang
lain meninggal dalam waktu 5 tahun setelah diagnosis. Beberapa tahun terakhir kemajuan
penting dicapai dalam pemahaman biologi, perjalanan alami dan pngobatan.

Penye-a-
Penyebab LLK masih belum diketahui,. Kemungkinan yang berperan adalah
abnormalitas kromosom, onkogen dan retrovirus (RNA tumor virus). Penelitian awal
menunjukan keterlibatan gen bcl-1 dan bcl-2 pada 5-15 pasien sedang gen bcl-3 hanya
kadang-kadang terlibat. Protoonkogen lcr dan c-Igr, yang mengkode protein kinase tirosin
diekspresikan pada limIosit yang terkena LLK tetapi tidak pada sel B murni yang normal.

Saat ini pasien LLK didapatkan delesi homozigot dari regio genom telomerik gen
retinoblastoma tipe-1 d13s25. Hal ini menunjukan bahwa gen supresor tumor baru terlibat
dalam LLK.
Sel B darah tepi normal adalah subpopulasi limIosit B CD5 matur yang terdapat pada
zona mantel limIonodi dan dalam jumlah kecil di darah. Sel B LLK mengekspresikan
immunoglobulin membran permukaan yang umumnya rendah kadarnya, kebanyakan IgM,
IgD dibandingkan sel B darah tepi normal, dan single light chain juga mengekspresikan
antigen sel T CD5, antigen HLA-DR dan antigen sel B (CD19 dan CD20) mempunyai
reseptor untuk sel darah merah tikus, dan menghasilkan autoantibodi polireaktiI. Ekspresi gen
VH dan VL terbatas pada sel-sel tersebut. Berdasarkan karakteristik tersebut, LLK
kemungkinan merupakan akibat dari suatu proses bertahap dimulai dengan ekspansi
poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limIosit B CD5 yang dibawah pengaruh
agen mutasi pada akhirnya ditransIormasikan menjadi proliIerasi monoklonal. LimIosit B
CD5 neoplastik menumpuk akibat hambatan apoptosis. Meskipun gen bcl-2 jarang
mengalami translokasi, tetapi terus menerus diekspresikan secara berlebihan, yang
mengakibatkan bertambah panjangnya kelangsungan hidup sel LLK. Selain itu sitokin
terlibat dalam pengaturan pertumbuhan dan diIerensiasi sel-sel tersebut. Pada LLK, TNF-alIa
dan IL-10 berperan sebagai growth Iactor. Dalam perjalanan penyakit ekspresi berlebihan
CD38, onko gen c-myc, delesi gen RB-1, dan mutasi gen supresor tumor p53 juga terjadi.
Sekitar 50 pasien LLK mempunyai abnormalitas sitogenetik, khususnya trisomi 12,
kelainan kromosom 13 pada lajur q14, 14q, delesi kromosom 6 dan delesi kromosom 11.
Hal ini baik dideteksi melalui Iluoresensi in situ, hibridisasi dibandingkan analisis sitogenetik
konvensional. Belum jelas makna kelainan tersebut pada tingkat molekular.
Kelainan kariotipik bertambah pada LLK stadium lanjut dan menunjukan abnormalitas
yang didapat. Evolusi kariotipik umumnya berhubungan dengan perjalanan penyakit, terjadi
pada 15-40 pasien LLK.

Manifestasi Klinis
Pada awal diagnosis, kebanyakan pasien LLK tidak menunjukan gejala (asimptomatik).
Pada pasien dengan gejala, paling sering ditemukan limIadenopati generalisata, penurunan
berat badan dan kelelahan. Gejala lain meliputi hilangnya naIsu makan dan penurunan

kemampuan latihan/olahraga. Demam, keringat malam dan inIeksi jarang terjadi pada
awalnya, tetapi semakin menyolok sejalan dengan perjalanan penyakitnya. Akibat
penumpukan sel B neoplastik, pasien yang asimptomatik pada saat diagnosis pada akhirnya
akan mengalami limIadenopati, splenomegali dan hepatomegali.

Pemeriksaan Fisik
20-30 pasien tidak menunjukan kelainan Iisik. Kelaian Iisik yang sering dijumpai
adalah limIadnopati. Sekitar 50 pasien menglami limIadenopati dan hepatosplenomegali.
Pembesaran limIonodi dapat terlokalisir atau merata dan bervariasi dalam ukuran.
Splenomegalin atau hepatomegali ditemukan pada 25-50 kasus. InIiltrasi pada kulit,
kelopak mata, jantung, pleura, paru dan saluran cerna umumnya jarang dan timbul pada akhir
perjalanan penyakit. Sejalan dengan perjalanan penyakit, limIadenopati masiI dapat
meimbulkan obstruksi lumen termasuk ikterus obstruktiI, disIagia uropati obstruktiI, edema
ekstremitas bawah dan obstruksi usus pasial. Timbulnya eIusi pleura atau asites berhubungan
dengan prognosis yang buruk.

Kriteria diagnosis
Tanda patognomonik LLK adalah peningkatan jumlah leukosit dengan limIositosis kecil
sekitar 95. Untuk menegakan diagnosis sebaiknya dilakukan pemeriksaan gambaran darah
tepi secara hati-hati dan cermat. Gambaran darah tepi tampak limIositosis dengan gambaran
limIosit kecil matur dan smudge cell yang dominan, imunoIenotip khas limIosit (CD5,
CD19, CD20, CD23, FMC7-/, DAN CD22-/), dan inIiltrasi limIosit ke sumsum tulang
(~30 limIosit). InIiltrasi limIosit ke sumsum tulang bervariasi dalam 4 gambaran yaitu
interstisial (33), nodular (10), campuran interstisial dan nodular (25) serta inIiltrasi
diIus (25). Meskipun telah didapatkan limIositosi dan inIiltrasi limIosit ke sumsum tulang
belum berarti pasti LLK.
LLK dapat didiagnosis jika ditemukan peningkatan absolut limIosit di dalam darah
(~5000/uL) dan morIologi serta imunoIenotipnya menunjukan gambaran khas. KlasiIikasi
France-America-British (FAB) membagi tiga tipe morIologi berdasarkan perbandingan
limIosit atipikal di dalam darah, yaitu:

- LLK tipikal terdiri dari lebih 90 limIosit kecil


- LLK tipe prolimIositik (sel prolimIositik 11-54)
- LLK aatipikal yang ditandai dengan morIologi sel limIosit yang heterogen tetapi
proporsi prolimIosit kurang dari 10.
Kriteria ini tidak selalu menetap. Pada kasusu LLK atipikal, gangguan limIoproloIeratiI
lainnya harus dipertimbangkan dulu sebelum membuat diagnosis LLK atipikal, oleh karena
itu analisis imunoIenotip sel B neoplastik, data sitogenetik dan molekular dapat bermanIaat.

STADIUM
Stadium LLK menurut RAI
Stadium Gejala klinis dan laboratorium Median survval (bulan)
O LimIositosis darah tepi dan sumsum
tulang
~150
I LimIositosis pembesaran LimIonodi 101
II LimIositosis
Splenomegali/hepatomegali
~71
III LimIositosis anemia (Hb11 gr/dl) 19
IV LimIositosis trombositopenia
(trombosit100.000/uL)
19





Stadium LLK menurut Binet


Stadium Gejala klinis dan laboratorium Median survival
(bulan)
A LimIositosis darah tepi dan sumsum tulang
3 daerah limIoid yang membesar
~7
B LimIositosis darah tepi dan sumsum tulang
~ 3 daerah limIoid yang membesar
5
C Stadium B anemia (Hb11 g/dl pada pria
dan 10gr/dl pada perempuan atau
trombositopenia (100.000/uL)
2
Catatan: 5 area limIoid: KGB servikal, aksila, inguinal, hati, limpa

Diagnosis -anding
- Leukemia prolimIositik (sel prolimIosit~54)
- Hairy cell leukemia
- LimIoma limIositik kecil
- Mantle cell lymphoma
- Leukemia limIoplasmasitik
4 Makroglobulinemia Waldenstorm
4 Mieloma sel plasma
- Leukemia sel T kronik
- Leukemia LGL
- Leukemia sel T dewasa
- LimIoma sel T kutan/kulit

Komplikasi
Pasien dengan LLK dapat menunjukan berbagai komplikasi akibat progresivitas penyakitnya.
1. InIeksi
Merupakan komplikasi dan penyebab utama kematian. S.pneumoniae, S.aureus dan
H.inIluenzae merupakan organisme yang sering dijumpai pada pasien LLK yang tidak
diberikan terapi imunosupresi. Telah terjadi perubahan spektrum penyakit dan bakteri
penyebab pada pasien-pasien yang diberikan preparat imunosupresan. Yaitu meliputi
baik bakteri gram negatiI maupun bakteri oportunistik seperti Candida.
M.tuberculosis, Listeria, P.carinii, Cytomegalovirus, Aspergilus dan virus herpes.
Pasien LLK yang berusia lebih dari 65 tahun dan/atau stadium lanjut mempunyai
risiko lebih tinggi terhadap inIeksi dan biasanya membutuhkan terapi suportiI untuk
proIilaksis.

2. Hipogamaglobulinemia
Dijumpai lebih dari 66 pasien pada akhir penyakit ini. Semua kelas imunoglobulin
(IgG, IgA dan IgM) biasanya menurun, meskipun juga dijumpai hanya satu atau dua
imunoglubulin saja yang turun. Penurunan gamaglobulin dan neutroIil yang sangat
bermakna menyebabkan kerentanan pasien terhadap inIeksi bakteri.

3. TransIormasi menjadi keganasan limIoid yang agresiI
Terjadi sekitar 10-15. Yang tersering adalah sindroma Richter (5) dan leukemia
prolimIositik. Pasien dengan sindroma Richter (limIoma sel besar) sering didapatkan
limIadenopati dan hepatosplenomegali yang progresiI, demam, nyeri abdomen,
penurunan berat badan, anemia dan trombositopenia progresiI, dengan peningkatan
limIositosis periIer dan LDH secara cepat. Pasien-pasien ini mempunyai
kelangsungan hidup rata-rata 6 bulan. Pasien dengan transIormasi ke arah leukemia
prolimIositik menunjukan anemia progresiI, trombositopenia, limIadenopati,
prolimIosit pada darah tepi (~55), hepatosplenomegali, wasting syndrome dan

meningkatnya resistensi terhadap terapi, transIormasi LLK yang lain meliputi LLA,
leukemia sel plasma mieloma multiple dan limIoma Hodgkin.

4. Komplikasi akibat penyakit autoimun
Meliputi tes anti globulin direct yang positiI (Coomb`s test), anemia hemolitik,
trombositopenia, neutropenia dan aplasia sel darah merah murni (aplasia pure red cell)
atau agranulositosis. Test antiglobulin direct positiI hingga 20 pasien LLK selama
perjalanan penyakitnya. Hemolisis klinis dijumpai pada 50 kasus. Trombositopenia
autoimun terjadi pada 2 pasien LLK.

5. Keganasan sekunder
Lokasi tersering meliputi kulit (melanoma dan karsinoma), paru dan saluran cerna.
Hal ini dianggap sebagai konsekuensi terapi imunosupresi yang poten. Gangguan atau
keganasan hematologi lainnya juga dilaporkan mempunyai hubungan dengan LLK.

Penatalaksanaan
Diagnosis LLK tidak menandakan perlunya pengobatan. Saat ini tidak terdapat terapi
kuratiI untuk LLK. Tujuan terapi pada kebanyakan pasien LLK adalah meredakan gejala dan
memperpanjang kelangsungan hidup. Tetapi pada pasien lebih muda dengan Iaktor risiko
buruk, pendekatan eksperimental dengan tujuan penyembuhan yang dipilih. Indikasi terapi
adalah:
- Kegagalan sumsum tulang yang progresiI yang ditandai dengan memburuknya
anemia dan atau trombositopenia.
- LimIadenopati yang progresiI (~10cm)
- Splenomegali masiI (~6cm) atau nyeri pada limpa
- LimIositosis progresiI (dalam 2 bulan meningkat 50)

- Gejala sistemik yaitu penurunan berat badan ~10 dalam 6 bulan, suhu badan ~38C
selama ~2minggu, Iatigue, keringat malam
- Sitopenia autoimun
Kemungkinan terapi terkini menurut Iaktor prognostik dan variabel lainnya sebagai
beikut:
O LLK stadium dini yang stabil
Pada pasien ini tidak diperlukan terapi kecuali timbul gejala atau penyakitnya
berkanjut. Hal ini didasarkan pada:
4 Pasien LLK stadium dini yang stabil bertahan hidup sebagai mana subyek
normal dengan usia yang sama.
4 Pengobatan pada pasien dengan stadium dini (Binet stadium A atau Rai
stadium 0) dengan klorambusil, baik kontinu maupun intermiten
memperlambat rasio progresivitas penyakit tetapi tidak memperbaiki
kelangsungan hidup. Selain itu dalam satu penelitian terapi kontinu dengan
klorambusil berhubungan dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek
karena tingginya insidens kanker epitel.
O LLK stadium lanjut dengan batas tumor luas dan gagal sumsum tulang
Kemoterapi tunggal
4 Klorambusil
Mula-mula 2-4mg kemudian dinaikan 6-8mg per oral setiap hari atau
pemberian intermitten setiap 2-4 minggu dengan dosis 0,4-0,7 mg/kg BB per
oral.pengobatan diberikan sepanjang terdapat respons, biasanya tidak lebih
dari 8-12 bulan. Angka respons berkisar40-70, tetapi respons komplit jarang
terjadi. Pada penelitian-penelitian terakhir, kombinasi klorambusi dengan
prednison tidak lebih baik dibandingkan dengan klorambusil saja. Meskipun
pasien diobati dengan regimen kemoterapi kombinasi memiliki respons lebih
tinggi namun angka kelangsungan hidup tidak lebih panjang.

4 SikloIosIamid
Pasien yang tidak dapat mentoleransi klorambusil, dapat diberikan
sikloIosIamid dengan dosis per oral 200mg/m2/hari selama 5 hari atau
pemberian intermitten setiap 3-4 minggu dengan dosis 500-750mg/m2
intravena pada hari I. Asupan cairan 2-3 liter per hari. EIek samping berupa
mual, muntah, rambut rontok, supresi sumsum tulang dan sistitis.
Aturan terapi pemeliharaan LLK tidak pernah diteliti lebih lanjut. Biasanya
pengelolaan terhenti sekali terjadi respons, dan dimulai lagi saat penyakit
berkembang ke arah progresivitas. Respons pengobatan kedua biasanya buruk
daripada pengobatan pertama, kemungkinan hal ini terjadi akibat overekspresi
gen mdr dan mutasi gen p53. Bagi pasien yang tidak berespons terhadap terapi
baku atau relaps setelah diberi terapi, dianjurkan menggunakan analog purin
khususnya Iludarabin.
Bersamaan dengan pemakaian obat ini, juga diberikan proIilaksis asam urat,
yaitu allopurinol (dosis 300mg/hari selama 7 hari setiap siklus) dan bila
diperlukan transIusi PRC.

O Kemoterapi kombinasi
Kemoterapi kombinasi yang diberikan aalah kemoterapi yang biasanya diberikan pada
pasien limIoma non Hodgkin atau mieloma multiple. Diindikasikan pada pasien LLK
yang gagal terhadap terapi tunggal klorambusil atau sikloIosIamid dengan atau tanpa
prednison. Kemoterapi yang direkomendasikan adalah:
4 SikloIosIamid, vinkristin dan prednison (COP) dosis:
SikloIosIamid 300mg/m2 peroral hari 1-5 atau 750 mg/m2 IV hari I
Vinkristin 2mg IV hari I
Prednison 40mg/m2 per oral hari 1-5
4 COP dan doksorubisin dosis:
Doksorubisin 25-50 mg/m2 IV hari I

O Sitopenia akibat mekanisme imun atau hipersplenisme


Pasien dengan sitopenia akibat respons imun sebaiknya diobati kortikosteroid dengan
dosis 1mg/kgBB per hari dan ditappering-oII. Preparat imunosupresan hanya
diberikan pada pasien yang tidak respons setelah 4-6 minggu terapi, meliputi
imunoglobulin dosis tinggi, siklosporinm splenektomi dan radiasi limpa dengan dosis
rendah. Dua pendekatan terapi terakhir berguna pada kasus dengan hipersplenisme.
Hasil pengobatan terbaik dilaporkan dengan siklosporin.

Pengo-atan terhadap komplikasi sistemik
O Hipogamaglobulinemia
Pada penelitian acak, imunoglobulin dosis tinggi (400mg/kgBB intravena setiap 3
minggu) akan mencegah inIeksi tetapi tidak meningkatkan kelangsungan hidup pasien
LLK pertimbangan biaya dengan lamanya survival pada pemberian rutin imunoglobulin
menjadi perdebatan para ahli. Pada dosis yang lebih rendah (250mg/kgBB setiap 4
minggu atau 10 g setiap 3 minggu) mempunyai eIektivitas yang setara dengan dosis
tinggi. Kejadian inIeksi harus diobati dengan antibiotika spektrum luas dan klinisi harus
memikirkan kemungkinan terjadinya inIeksi oportunistik. Pemberian vaksinasi mungkin
memberikan respons imun suboptimal mengingat regulasi sistem imun yang terganggu.
O Neutropenia
Yang diperberat dengan kemoterapi sering dijumpai. Jumlah neutroIil yang rendah dapat
disebabkan karena lamanya dan kombinasi dari terap pada pasien dengan penyakit
reIrakter stadium lanjut. Pemberian Iilgrastim atau pegIilgastrim setelah kemoterapi dapat
mengurangi risiko neutropenia. Sebuah penelitian menunjukan berkurangnya Irekuensi
inIeksi paru yang serius pada pasien LLK risiko tinggi yang mendapat Iilgrastim dan
terapi berbasis Iludarabin bila dibandingkan kontrol.
O Anemia
Adalah temuan laboratorium yang sering dijumpai pada LLK dan bertambah berat sesuai
perjalanan penyakit. Terapi LLK dapat menimbulkan eksaserbasi anemia yang sudah ada,
khususnya pada pasien usia lanjut. Konsekuensinya adalah kelelahan dan dispneu yang

sangat mengurangi kualitas hidup pasien. Penelitian acak double blind menunjukan
bahwa eritropoetin rekombinan dapat mengatasi anemia yang tidak berespons terhadap
kemoterapi dan gejala yang diakibatkannya.
O Radioterapi
Radioterapi pada pasien LLK hanya bersiaIat paliatiI. Dapat berupa:
4 Radiasi limpa. 50-90 pasien akan menunjukan penurunan ukuran limpa,
berkurangnya nyeri perut serta rasa tidak enak pada perut. Catovsky pada tahun
1991 melaporkan 38 pasien mengalami remisi hematologik yang komplit.
Diberikan dosis rendah 0,5-1 Gy 1-3 kali/minggu. EIek samping adalah Iatigue,
mual, trombositopenia transien dan netropenia.
4 Radioterapi terapi eksternal untuk lesi-lesi yang besar (bulky nodal masses). Dosis
30-40 Gy dalam 2 Iraksi.
O Splenektomi
Indikasi:
4 Splenomegali masiI yang simptomatik
4 Sitopenia yang reIrakter: sitopenia autoimun dan hipersplenisme.

Pengo-atan lini ke 2
Analog purin
Analog purin (pentostatin, Iludarabin dan 2-klorodeoksiadenosis) merupakan preparat
yang baik untuk LLK. Fludarabin atau analog purin lainnya mungkin akan menggantikan
klorambusil sebagai terapi baku LLK. Sedangkan pemberian analog purin dalam kombinasi
dengan agen sitotoksik lainnya (sikloIosIamid) atau biologic respons modiIiers (interIeron)
sedang diteliti. Mekanisme kerja dari analog purin kompleks, tetapi meliputi induksi
apoptosis. Pada pasien-pasien tanpa respons terhadap pengobatan inisial, Iludarabin
merupakan obat pilihan. Angka kejadian respons lebih tinggi pada pasien yang memberikan
respons pada pengobatan sebelumnya dan yang tidak menerima pengobatan secara ekstensiI.

Hasil penelitian menunjukan doksorubisin dan prednison menunjukan respons yang lebih
tinggi dibandingkan Iludarabin, meskipun belum diketahui pada jangka panjangnya.
EIek toksik utama analog purin adalah mieosupresi, sindrom lisis tumor akut, anemia
hemolitik autoimun dan ITP. InIeksi oportunistik terjadi karena penurunan sel CD4 yang
diakibatkan oleh preparat ini. Akibatnya pasien yang diterapi dengan analog purin dan
prednison mengalami inIeksi oportunistik lebih sering dibandingkan dengan pemberian
analog purin saja, oleh karena itu prednison sebaiknya tidak diberikan. Meskipun belum
terbukti secara klinis, pemberian antibiotika dapat dipakai sebagai proIilaksis.

Pengo-atan -aru
Antibodi monoklonal
Diakuinya antibodi monoklonal atau anti CD20 chimeric (rituximab) dan antibodi
monoklonal anti CD52 humanized (alentuzumab) membuka cakrawala baru pengobatan
LLK.
Rituximab adalah antibodi anti CD20 chimeric yang dipelajari secara luas pada limIoma
derajat rendah (low grade) dimana dijumpai respons pada 50 pasien. Respons terhadap
rituximab pada pasien LLK yang diberi dosis sama dengan pada limIima bersiIat marginal,
kemungkinan karena perbedaan Iarmakokinetik rituximab pada penyakit tersebut atau
kurangnya ekspresi target CD20 pada sel LLK. Tetapi penambahan antibodi monoklonal
untuk menunjang terapi LLK meningkatkan Irekuensi pencapaian CR. Penelitian terbaru
kombinasi rituximab dengan terapi berbasis Iludarabin pada LLK yang sebelumnya tidak
diterapi , menunjukan hasil yang menggembirakan.
Alentuzumab adalah antibodi monoklonal humanized yang ditujukan langsung untuk
antigen CD52. FDA menyetujui alentuzumab untuk pengobatan pasien LLK yang
sebelumnya diobati dengan alkil agent dan mengalami penyakit reIrakter terhadap
Iludarabin. Antigen CD52 diekspresikan pada hampir semua sel LLK seperti halnya limIosit
T, B normal, sel NK dan monosit. Pengobatan dengan antibodi ini dapat menimbulkan
eksaserbasi neutropenia yang telah ada sebelumnya dan berhubungan baik dengan inIeksi
bakterial maupun oportunistik.

Transplantasi hematopoietic progenitors


Allogeneic Transplantation
Sebelum transplantasi sebagian besar pasien mendapat sikloIosIamid dan iradiasi total
tubuh demikian pula siklosporin dan metotreksat dipakai sebagai preparat mencegah graIt
versus host disease. Dari 54 pasien, 38 mengalami remisi dan 24 hidup dengan usia median
27 tahun setelah transplantasi. Probabilitas kelangsungan hidup 3 tahun adalah 46. Lima
pasien meninggal akibat leukemia progresiI, dan 25 pasien mengalami kompikasi
pengobatan. Hasil akhir didapatkan lebih baik pada pasien dengan penyakit stabil yang
respons terhadap terapi dibandingkan yang progresiI. Relaps kadang terjadi selambat-
lambatnya 4 tahun setelah transplantasi.
Autologous transplantation
Terdapat sejumlah laporan penelitian tentang autotransplantation pada LLK. Sekitar 40
pasien telah dilaporkan dan semuanya mempunyai penyakit yang lanjut sebelum
transplantasi, serta semua menerima sikloIosIamid dan iradiasi total tubuh sebagai regimen.
Meskipun hasilnya menjanjikan, transplantasi sebaiknya masih dipertimbangkan sebagai
terapi eksperimental. InIeksi oportunistik (toxoplasmosis) merupakan hal yang perlu
diperhatikan. Transplantasi, sebaiknya dipertimbangkan pada pasien muda dengan risiko
tinggi LLK.
Bioterapi
InterIeron alIa memberikan respons meskipun bukan respons komplit, pada pasien-
pasien dengan penyakit stadium dini yang tidak menerima terapi sebelumnya. Merupakan
agen yang potensial untuk mencapai respons terhadap kemoterapi. EIektivitas antibodi
monoklonal, baik sendiri maupun dikombinasi dengan toksin (B4-blocked ricin), agen
sitotoksik atau radioisotop sedang diteliti. Antibodi monoklonal mungkin bermanIaat pada
penyakit residual yang minimal. IL-2 telah terbukti membatasi aktivitas secara klinis, namun
pada dosis tinggi menimbulkan toksisitas. Penelitian sebelumnya pada tikus mendukung
bahwa antisense oligonukleotida spesiIik pada IL-10 merupakan stimulator poten
pertumbuhan limIosit B neoplastik yang dapat digunakan secara klinis.

Kriteria CR PR PD
Gejala Tidak ada
LimIonodi Tidak membesar Mengecil/menghilang
50
Membesar ~50
atau nodus baru
Hb ~11gr/dl ~11gr/dl atau
membaik ~ 50
Membesar ~ 50
NetroIil ~1,5 x 10
9
/L ~1,5 x 10
9
/L atau
meningkat ~50

LimIosit 4,0 x 10
9
/L Menurun ~50 Meningkat ~50
Trombosit ~100 x 10
9
/L ~100 x 10
9
/L atau
meningkat ~50

Aspirasi sumsum
tulang
30
Biopsi sumsum
tulang
Tidak ada inIiltrasi
interstisial atau nodul
Residu lymphoid
nodul

CRComplete Response (remisi lengkap), PRPartial Respons (remisi parsial),
PDPersistent Disease (penyakit menetap)








DAFTAR PUSTAKA

1. Bynd J.C, Stilgenbauer S, Flinn IW. Chronic lymphocyticleukemia. Hematology
2004:163-83.
2. Chiorazzi N, Kanti R, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Eng J Med
2005;352(8):804-15.
3. Chronic Lymphocytic Leukemia Trialist`s Collaboration Group. Chemoterpeutic
options in CLL: a meta-analysis oI the randomizedtrials. Journal oI National Cancer
Institute 1999;91(10):861-8.
4. Dyer Martin J.S.. Risk startiIication in the treatment oI chronic lymphocytic leukemia.
Business brieIing: North American Pharmacotherapy 2004;2:1-4.
5. Erlich RB, Ghayee HK, Noga SJ. Chronic lymphocytic leukemia: Will recent major
advances lead to cure. Oncology 2004:12(12):41-9.
6. Goldin LR, Ishibe N, Sgaenbati M et al. A genome scan oI 18 Iamilies with CLL.
British journal oI Hematology 2003;121:866-73.
7. Guidelines on the diagnosis and management oI CLL. British Journal oI Hematology
2004:125:294-317.
8. Hyde C, Wake B, Bryan S et al. Fludarabine as second-line therapy Ior B-CLL: a
technology assessment. Health Technology Assessment 2002;6(2).
9. Kalil N, Cheson BD. Chronic lymphocytic leukemia. The oncologist 1994;4:352-69.
10. London camcer New Drug Group. APC/DTC BrieIing. Alemtuzumab Ior the
treatment oI relaps CLL. March 2004.
11. Mavromatis BH, Cheson BD. Novel therapies Ior chronic Lymphocytic Leukemia.
Blood (reviews) 2004:18;137-48.
12. Rai KR, Kalra J. Chronic Lymphocytic Leukemia. In : Brain C,Carbone PP. Current
therapy in Hematology-Oncology. FiIth edition. Mosby Co 1995.p.251-4.
13. Recent advances oI Clinical aspects and treatment oI CLL.2004.