Autoimunitas

DEFINISI Gangguan autoimun adalah kegagalan fungsi sistem kekebalan tubuh yang membuat badan menyerang jaringannya sendiri. Sistem imunitas menjaga tubuh melawan pada apa yang terlihatnya sebagai bahan asing atau berbahaya. Bahan seperti itu termasuk mikro-jasad, parasit (seperti cacing), sel kanker, dan malah pencangkokkan organ dan jaringan. Bahan yang bisa merangsang respon imunitas disebut antigen. Antigen adalah molekul yang mungkin terdapat dalam sel atau di atas permukaan sel (seperti bakteri, virus, atau sel kanker). Beberapa antigen, seperti molekul serbuk sari atau makanan, ada di mereka sendiri. Sel sekalipun pada orang yang memiliki jaringan sendiri bisa mempunyai antigen. Tetapi, biasanya, sistem imunitas bereaksi hanya terhadap antigen dari bahan asing atau berbahaya, tidak terhadap antigen dari orang yang memiliki jaringan sendirii. Tetapi, sistem imunitas kadang-kadang rusak, menterjemahkan jaringan tubuh sendiri sebagai antibodi asing dan menghasilkan (disebut autoantibodi) atau sel imunitas menargetkan dan menyerang jaringan tubuh sendiri. Respon ini disebut reaksi autoimun. Hal tersebut menghasilkan radang dan kerusakan jaringan. Efek seperti itu mungkin merupakan gangguan autoimun, tetapi beberapa orang menghasilkan jumlah yang begitu kecil autoantibodi sehingga gangguan autoimun tidak terjadi. TOLERANSI DIRI Autoimunitas dan toleransi diri Untuk menghindari penyakit autoimun, pembentukan molekul sel T dan B yang bersifat autoreaktif harus dicegah melalui eliminasi atau down-regulation. Sel T (terutama CD4+) mempunyai peran sentral dalam mengatur hampir semua respons imun, sehingga proses toleransi sel T lebih penting dalam penghindaran autoimunitas dibandingkan toleransi sel B. Selain itu, sebagian sel B yang autoreaktif juga tidak dapat memproduksi autoantibodi apabila tidak menerima rangsangan yang tepat dari sel Th. Toleransi timus Perkembangan sel T di timus mempunyai peranan penting dalam eliminasi sel T yang dapat mengenali peptida pada protein diri. Dengan proses positive selection, sel akan bertahan melalui ikatan dengan molekul MHC. Ikatan ini akan menginduksi sinyal yang mencegah sel mati. Reseptor sel T yang gagal berikatan dengan molekul MHC di timus akan mati melalui apoptosis. Sel T yang bertahan dari proses ini akan berikatan dengan molekul MHC dan kompleks peptida diri yang ada di timus dengan afinitas yang berbeda-beda. Sel T yang mempunyai afinitas yang rendah akan bertahan dan berpotensial untuk mengikat MHC dan peptida asing dengan afinitas tinggi serta dapat menginisiasi respons imun protektif nantinya. Namun sel T yang berikatan dengan MHC dan peptida diri di timus dengan afinitas tinggi mempunyai potensial untuk pengenalan dengan antigen diri di tubuh, dengan konsekuensi induksi autoimunitas. Sel-sel dengan afinitas tinggi tersebut dieliminasi melalui proses negative selection (Gambar 15-1).

Proses-proses diatas disebut edukasi timus. Alasan gagalnya toleransi timus adalah banyaknya peptida diri yang tidak diekspresikan dengan kadar yang cukup di timus untuk menginduksi negative selection. Sebagian besar peptida yang berikatan dengan MHC di timus berasal baik dari protein intraseluler atau terikat membran yang ada dimana-mana, ataupun protein yang ada di cairan ekstraseluler, sehingga toleransi timus tidak diinduksi terhadap protein spesifik jaringan. Toleransi perifer Terdapat beberapa mekanisme terjadinya toleransi perifer yang merupakan kontrol lini kedua dalam mengatur sel autoreaktif Ignorance Proses immunological ignorance terjadi karena keberadaan antigen terasing di organ avaskular, seperti humor viterus pada mata. Antigen tersebut secara efektif tidak terlihat oleh sistem imun. Apabila antigen tersebut lolos dari organ tersebut, maka toleransi perifer aktif akan berkembang. Proses ini terjadi karena sel T CD4+ hanya mengenali angtigen yang dipresentasikan melalui molekul MHC II. Dengan distribusi yang terbatas dari molekul tersebut, maka sebagian besar molekul spesifik organ tidak akan dipresentasikan dengan kadar yang cukup untuk menginduksi aktivasi sel T Pemisahan sel T autoreaktif dengan autoantigen Antigen diri dan limfosit juga terpisah oleh sirkulasi limfosit yang terbatas. Sirkulasi ini membatasi limfosit naive ke jaringan limfoid sekunder dan darah. Untuk mencegah antigen diri mempunyai akses ke antigen-presenting cells, debris dari jaringan diri yang rusak perlu dibersihkan secara cepat dan dihancurkan, melalui apoptosis dan mekanisme pembersihan debris lainnya, termasuk sistem komplemen dan fagositosis. Defek komplemen dan fagosit berkaitan dengan perkembangan autoimunitas terhadap molekul intraseluler. Anergi dan kostimulasi Mekanisme toleransi perifer yang aktif meliputi delesi sel autoreakitf melalui apoptosis atau induksi keadaan anergi (tidak respons). Sel T CD4+ naive memerlukan dua sinyal untuk menjadi aktif dan memulai respons imun. Sinyal pertama berupa sinyal spesifik antigen melalui reseptor antigen di sel T. Sinyal kedua berupa sinyal non-spesifik ko-stimulasi, biasanya sinyal oleh CD28 (pada sel T) yang terikat ke salah satu lingkup B7 (CD80 atau CD86) pada stimulator. Oleh karena itu, meskipun terdapat pengenalan sel T terhadap molekul peptida spesifik jaringan atau kompleks MHC, namun bila tidak terdapat ikatan dengan molekul ko-stimulator, maka stimulasi melalui reseptor sel T akan berujung pada anergi atau kematian sel T melalui apoptosis (Gambar 15-2). Ekspresi molekul ko-stimulator ini sangat terbatas. Sinyal stimulator juga terbatas pada antigen-presenting cells seperti sel dendritik. Dengan adanya distribusi yang terbatas dan pola resirkulasi, interaksi sel CD4+ dengan sel dendritik hanya terjadi di jaringan limfoid sekunder seperti nodus limfe. Ekspresi molekul ko-stimulator dapat diinduksi melalui beberapa cara, biasanya melalui inflamasi atau kerusakan sel. Namun, dengan adanya restriksi pola resirkulasi limfosit, maka hanya sel yang telah teraktivasi sebelumnya yang mempunyai akses ke lokasi perifer.

Sel T teraktivasi juga dapat mengekspresikan molekul permukaan yang mempunyai struktur serupa dengan molekul ko-stimulator, namun mempunyai efek negatif terhadap aktivasi sel T, yaitu CTLA-4 yang mempunyai struktur serupa dengan CD28 dan mengikat ligand yang sama. Ikatan antara CD80 atau CD86 dengan CTLA4 menginduksi anergi atau kematian melalui apoptosis (Gambar 15-2). Adanya defek genetik pada mekanisme apoptosis dapat berakibat pada berkembangnya autoimunitas. Supresi Mekanisme toleransi perifer termasuk supresi aktif dari sel T autoreaktif melalui penghambatan populasi sel T yang dapat mengenali antigen yang sama (sel T supresor) Toleransi sel B Toleransi sel B bekerja pada sistem perifer. Produksi antibodi autoreaktif dibatasi terutama oleh kurangnya sel T yang membantu dalam antigen diri. Sel B baru akan terus dibentuk secara kontinu dari prekursor sumsum tulang dan banyak diantaranya bersifat autoreaktif. Adanya proses hipermutasi somatik gen imunoglobulin pada sel B matur di pusat germinal nodus limfe juga dapat menghasilkan autoantibodi. Apabila sel B baru atau hipermutasi sel B berikatan dengan antigen yang sesuai, namun tidak terdapat bantuan sel T, maka sel B akan mengalami apoptosis atau anergi.

Patogenesis Penyakit Autoimun

A. Sequestered antigen antigen sendiri yg karena letak anatominya,tdk terpajan dgn sel B atau T dr sist.imun. Pd keadaan normal dilindungi dan tidak ditemukan untuk dikenal sist.imun. B. Gangguan presentasi infeksi dpt meningkatkan respons MHC,kadar sitokin yg rendah dan gangguan respon thd IL-2bergantung sel Ts dan Tr. Bila terjadi kegagalan sel Ts atau Tr, maka sel menimbulkan autoimunitas. C. Ekspresi MHC yg tidak benar pada orang sehat MHC-I dihasilkan lebih sdkt dan tidak menghasilkan MHC II sm skali. Pd autoimun MHC-II dihasilkan tidak pd tempatnya. D. Aktivasi sel B poliklonal LPS dan parasit malaria dapat merangsang sel B secara langsung yg menimbulkan autoimunitas. Antibodi dibentuk atas berbagai autoantibodi. E. Peran CD4 dan reseptor MHC CD4 merupakan efektor itama pd peny.autoimun. Sel T mengenal antigen melalui TCR dan MHC serta peptida antigenik F. Keseimbangan Th1 Th2 Th1 menunjukan peran pd autoimunitas, sedangkan Th2 tehadap induksi penyakit dan progres penyakit G. Sitokin pd aotuimunitas sitokin dpt mnimbulkan translasi berbagai faktor etiologis kedalam kekuatan patogenik dan mempertahankan

inflamasi fase kronis serta dekstruksi jaringan. IL-1 dan TNF sebagai sitokin yg menimbulkan kerusakan.

Beberapa Gangguan Autoimun Gangguan Jaringan yang terkena Konsekwensi Anemia (berkurangnya jumlah sel darah merah) Anemia terjadi, menyebabkan kepenatan, kelemahan, dan hemolitik Sel darah merah sakit kepala ringan. Limpa mungkin membesar. autoimun Anemia bisa hebat dan bahkan fatal. Lepuh besar, yang kelilingi oleh area bengkak yang Bullous Kulit merah, terbentuk di kulit. Gatal biasa. Dengan pemphigoid pengobatan, prognosis baik. Gejala, seperti pendeknya nafas, batuk darah, Sindrom kepenatan, bengkak, dan gatal, mungkin berkembang. Paru-paru dan ginjal Goodpasture Prognosis baik jika pengobatan dilaukan sebelum kerusakan paru-paru atau ginjal hebat terjadi. Kelenjar gondok dirangsang dan membesar, menghasilkan kadar tinggi hormon thyroid (hyperthyroidism). Gejala mungkin termasuk detak Penyakit Graves Kelenjar tiroid jantung cepat, tidak tahan panas, tremor, berat kehilangan, dan kecemasa. Dengan pengobatan, prognosis baik. Tiroiditis Kelenjar tiroid Kelenjar gondok meradang dan rusak, menghasilkan Hashimoto kadar hormon thyroid rendah (hypothyroidism).

Gejala seperti berat badan bertambah, kulit kasar, tidak tahan ke dingin, dan mengantuk. Pengobatan seumur hidup dengan hormon thyroid perlu dan biasanya mengurangi gejala secara sempurna. Seluruh sel syaraf yang terkena rusak. Akibatnya, sel tidak bisa meneruskan sinyal syaraf seperti biasanya. Gejala mungkin termasuk kelemahan, sensasi Multiple Otak dan spinal cord abnormal, kegamangan, masalah dengan pandangan, sclerosis kekejangan otot, dan sukar menahan hajat. Gejala berubah-ubah tentang waktu dan mungkin datang dan pergi. Prognosis berubah-ubah. Koneksi antara saraf Otot, teristimewa yang dipunyai mata, melemah dan Myasthenia dan otot lelah dengan mudah, tetapi kelemahan berbeda dalam gravis (neuromuscular hal intensitas. Pola progresivitas bervariasi secara junction) luas. Obat biasanya bisa mengontrol gejala. Lepuh besar terbentuk di kulit. Gangguan bisa Pemphigus Kulit mengancam hidup. Kerusakan pada sel sepanjang perut membuat kesulitan menyerap vitamin B12. (Vitamin B12 perlu untuk produksi sel darah tua dan pemeliharaan sel syaraf). Anemia adalah, sering akibatnya menyebabkan kepenatan, kelemahan, dan sakit kepala Pernicious Sel tertentu di ringan. Syaraf bisa rusak, menghasilkan kelemahan anemia sepanjang perut dan kehilangan sensasi. Tanpa pengobatan, tali tulang belakang mungkin rusak, akhirnya menyebabkan kehilangan sensasi, kelemahan, dan sukar menahan hajat. Risiko kanker perut bertambah. Juga, dengan pengobatan, prognosis baik. Banyak gejala mungkin terjadi. termasuk demam, Sendi atau jaringan kepenatan, rasa sakit sendi, kekakuan sendi, merusak Rheumatoid lain seperti jaringan bentuk sendi, pendeknya nafas, kehilangan sensasi, arthritis paru-paru, saraf, kulit kelemahan, bercak, rasa sakit dada, dan bengkak di dan jantung bawah kulit. Progonosis bervariasi Sendi, walaupun dikobarkan, tidak menjadi cacat. Gejala anemia, seperti kepenatan, kelemahan, dan ringan-headedness, dan yang dipunyai ginjal, paruSystemic lupus sendi, ginjal, kulit, paru, atau jantung mengacaukan, seperti kepenatan, erythematosus paru-paru, jantung, pendeknya nafas, gatal, dan rasa sakit dada, mungkin (lupus) otak dan sel darah terjadi. Bercak mungkin timbul. Ramalan berubahubah secara luas, tetapi kebanyakan orang bisa menempuh hidup aktif meskipun ada gejolak kadangkadang kekacauan. Diabetes mellitus Sel beta dari pankreas Gejala mungkin termasuk kehausan berlebihan, buang tipe (yang memproduksi air kecil, dan selera makan, seperti komplikasi insulin) bervariasi dengan jangka panjang. Pengobatan seumur hidup dengan insulin diperlukan, sekalipun perusakan sel pankreas berhenti, karena tidak cukup sel pankreas yang ada untuk memproduks

Vasculitis

Pembuluh darah

iinsulin yang cukup. Prognosis bervariasi sekali dan cenderung menjadi lebih jelek kalau penyakitnya parah dan bertahan hingga waktu yang lama. Vasculitis bisa mempengaruhi pembuluh darah di satu bagian badan (seperti syaraf, kepala, kulit, ginjal, paru-paru, atau usus) atau beberapa bagian. Ada beberapa macam. Gejala (seperti bercak, rasa sakit abdominal, kehilangan berat badan, kesukaran pernafasan, batuk, rasa sakit dada, sakit kepala, kehilangan pandangan, dan gejala kerusakan syaraf atau kegagalan ginjal) bergantung pada bagian badan mana yang dipengaruhi. Prognosis bergantung pada sebab dan berapa banyak jaringan rusak. Biasanya, prognosis lebih baik dengan pengobatan.

Beberapa contoh antigen diri dan penyakit terkait Antigen diri Penyakit Reseptor hormonReseptor Hiper atau hipotiroidismeHiper atau TSHReseptor insulin hipoglikemia Reseptor neurotransmiterReseptor Miastenia gravis asetilkolin Molekul sel adesiMolekul sel adesi Penyakit kulit yang melepuh epidermal Protein plasmaFaktor VIII2 Hemofili didapatSindrom glikoprotein I dan protein antifosfolipid antikoagulan lain Antigen permukaan selSel darah Anemia hemolitikPurpura merah (antigen multipel)Platelet trombositopenia Enzim intraselulerPeroksidase Tiroiditis, kemungkinan tiroidSteroid 21-hidroksilase (korteks hipotiroidismeKegagalan adrenal) adrenokortikal (penyakit Addison) Glutamat dekarboksilase (sel di Diabetes autoimun Vaskulitis pulau pankreas)Enzim lisosom (sel sistemik fagositik)Enzim mitokondria (terutama piruvat dehidrogenase) Sirosis biliar primer Molekul intraseluler yang SLE melibatkan transkripsi dan translasiRantai dua DNAHiston SLE Topoisomerase I Amino-acyl t-RNA sintase Protein sentromer Skleroderma difus Polimiositis Skleroderma lokal