Anda di halaman 1dari 11

kute pember|an obat dan Metabo||sme Cbat Lkstrahepat|k

enurunan konsenLrasl obaL dl plasma seLelah pemberlan obaL dlaklbaLkan darl hasll
proses ellmlnasl obaL aLau pemberslhan oleh Lubuh Lllmlnasl darl kebanyakan obaL darl
Lubuh mellbaLkan proses meLabollsme (bloLransformasl) dan eksresl dl gln[alunLuk
kebanyakan obaL LempaL yang memlllkl peranan penLlng unLuk meLabollsmenya adalah
haLl 8agalmanapun [arlngan yang laln aLau organorgan LeruLama [arlngan[arlngan yang
berhubungan dengan gerbang dlmana obaL memasukl Lubuh kemungklnan [uga LerllbaL
dalam meLabollsme obaL 1empaLLempaL lnl Lermasuk paruparu kullL sel mukosa saluran
pencernaan flora mlkroblologl (dalam [umlah yang dlsLal) pada lleum dan usus besar Cln[al
pasLl [uga LerllbaL dalam reaksl meLabollsm obaL
engeLahuan LenLang fraksl obaL yang Lerellmlnasl oleh proses meLabollsme dan
fraksl obaL yang dlellmlnasl oleh proses eksresl merupakan lnformasl yang berguna unLuk
menduga yang mana perubahan dalam ellmlnasl obaL mungkln dlpengaruhl oleh gangguan
gln[al ganggguan haLl aLau lnLeraksl obaL dengan obaL CbaLobaL yang dlmeLabollsme
Llnggl (seperLl phenyLoln Lheophylllne dan lldocalne) menun[ukkan varlablllLas lnLersub[ek
yang besar dalam wakLu paruh ellmlnasl dan berganLung pada akLlvlLas lnLrlnslk darl enzlm
bloLransformasl yang mana blsa dlkendallkan oleh fakLor geneLlk dan llngkungan
varlablllLas lnLersub[ek dalam wakLu paruh ellmlnasl sedlklL unLuk obaLobaL yang
dleksreslkan oleh gln[al CbaL yang dleksreslkan melalul gln[al sangaL berganLung pada
kecepaLan penyarlngan glomerular (Cl8) Cl8 relaLlf konsLan pada lndlvldu dengan gln[al
yang berfungsl normal sehlngga ellmlnasl obaL uLuh yang dleksreslkan dalam urln
merupakan varlabel yang kecll
llrsLCrder LllmlnaLlon (Lllmlnasl uruLan
perLama)
uengan memperLlmbangkan kecepaLan ellmlnasl pada proses perLama dlmana konsenLrasl
obaLnya rendah maka persenLase obaL LoLal yang dlmeLabollsme dapaL dlnyaLakan dengan
persamaan dl aLas (km La[u konsLanL meLabollsma k La[u konsLan ellmlnasl)


obaL yang
dlmeLabollsme
100 x
km
k

kINL1Ik LN2IM
roses bloLransformasl aLau meLabollsme adalah konversl enzlmaLlk obaL unLuk
suaLu meLabollL ul dalam Lubuh konsenLrasl enzlm meLabollk konsLan pada slLus LerLenLu
dan obaL (subsLraL) konsenLrasl dapaL bervarlasl keLlka konsenLrasl obaL rendah relaLlf
Lerhadap konsenLrasl enzlm ada enzlm unLuk mengkaLalls reaksl berllmpah dan la[u
meLabollsme adalah proses orde perLama SaLurasl enzlm Ler[adl keLlka konsenLrasl obaL
yang Llnggl semua molekul enzlm men[adl dlkomplekskan dengan obaL dan la[u reaksl pada
kecepaLan makslmum proses LlngkaL kemudlan men[adl prosesorde nol () La[u reaksl
makslmum dlkenal sebagal v max dan konsenLrasl subsLraL aLau obaL dl mana reaksl Ler[adl
pada seLengah kecepaLan makslmum sesual dengan parameLer k komposlL M kedua
parameLer menenLukan profll darl la[u reaksl enzlm sederhana pada berbagal konsenLrasl
obaL Pubungan parameLer lnl dl[elaskan oleh persamaan MlchaellsMenLen

Lnzlm klneLlka umumnya menganggap bahwa 1 mol obaL berlnLeraksl dengan 1 mol
enzlm unLuk membenLuk enzlmobaL (yalLu enzlmsubsLraL) menengah LnzlmobaL
menengah lan[uL bereaksl unLuk menghasllkan produk reaksl aLau obaL meLabollL () roses
meLabollsme obaL raLe unLuk dl[elaskan oleh persamaan MlchaellsMenLen (llhaL) yang
mengasumslkan bahwa la[u reaksl enzlmaLlk LerganLung pada konsenLrasl darl kedua enzlm
dan obaL dan bahwa obaLenzlm penuh semangaL dlsukal menengah awalnya LerbenLuk
dllkuLl dengan pembenLukan produk dan regenerasl enzlm


ersamaan MlchaellsMenLen mengasumslkan
bahwa saLu molekul obaL dlkaLallsls beruruLan
oleh saLu enzlm pada suaLu wakLu namun
enzlm mengkaLallsls mungkln leblh darl saLu molekul obaL (beberapa slLus) pada suaLu
wakLu yang dapaL dlbukLlkan secara ln vlLro ul dalam Lubuh obaL dapaL dlhllangkan oleh
reaksl enzlmaLlk (meLabollsme) unLuk saLu aLau leblh meLabollL dan ekskresl obaL melalul
gln[al Lldak berubah ualam persamaan MlchaellsMenLon dlgunakan unLuk konversl
pemodelan obaL dalam Lubuh
Pubungan LlngkaL meLabollsme unLuk
konsenLrasl obaL adalah kurva hlperbollk
nonllnler unLuk memperklrakan parameLer
v max dan kM keballkan darl persamaan MlchaellsMenLen dlgunakan unLuk memperoleh
hubungan llnear ersamaan 1121 dlkenal sebagal persamaan Llneweaver8urk dl mana
kM dan v maks dapaL dlesLlmasl darl suaLu
ploL darl 1 / v versus 1 / u () Mesklpun
persamaan Llneweaver8urk secara luas
dlgunakan penyusunan ulang laln darl
persamaan MlchaellsMenLen Lelah dlgunakan
unLuk mendapaLkan perklraan yang leblh
akuraL darl v max dan k M konsenLrasl obaL
u dlganLl oleh C yang mewaklll konsenLrasl
obaL dalam Lubuh
k|net|ka enghambatan enz|m
8anyak senyawa (mlsalnya slmeLldln) dapaL menghambaL enzlm yang
memeLabollsme obaL laln dalam Lubuh lnhlblLor dapaL mengurangl la[u meLabollsme obaL
oleh beberapa mekanlsme yang berbeda lnhlblLor dapaL menggabungkan dengan kofakLor
seperLl nAuP2 yang dlperlukan unLuk akLlvlLas enzlm berlnLeraksl dengan obaL aLau
subsLraL aLau berlnLeraksl langsung dengan enzlm enghambaLan enzlm dapaL reverslbel
aLau lreverslbel !enls lnhlblsl enzlm blasanya dlklaslflkaslkan oleh sLudl klneLlk enzlm dan
mengamaLl perubahan dl kM dan v maks ()
ualam kasus penghambaLan enzlm kompeLlLlf lnhlblLor dan obaLsubsLraL bersalng
unLuk pusaL akLlf yang sama pada enzlm CbaL dan lnhlblLor mungkln memlllkl sLrukLur klmla
yang mlrlp enlngkaLan konsenLrasl obaL (subsLraL) dapaL mengganLlkan lnhlblLor darl
enzlm dan sebaglan aLau seluruhnya seballknya penghambaLan lnhlblsl kompeLlLlf enzlm
blasanya dlamaLl oleh perubahan dl kM Lapl max v LeLap sama
ersamaan unLuk penghambaLan kompeLlLlf adalah
dl mana l adalah konsenLrasl lnhlblLor dan kl adalah konsLanLa lnhlblsl yang dlLenLukan
secara eksperlmenLal
ualam penghambaLan enzlm nonkompeLlLlf penghambaL dapaL menghambaL enzlm
dengan menggabungkan dl slLus pada enzlm yang berbeda darl slLus akLlf (yalLu sebuah
allosLerlcslLe) ualam hal lnl penghambaLan enzlm hanya berganLung pada konsenLrasl
lnhlblLor ualam penghambaLan enzlm nonkompeLlLlf kM Lldak dlubah LeLapl v maks leblh
rendah lnhlblsl enzlm nonkompeLlLlf Lldak dapaL dlkemballkan dengan menlngkaLkan
konsenLrasl obaL karena lnhlblLor akan berlnLeraksl kuaL dengan enzlm dan Lldak akan
dlganLlkan oleh obaL
unLuk reaksl yang Lldak bersalng

!enls laln darl lnhlblsl enzlm seperLl penghambaLan enzlm dan lnhlblsl enzlm campuran
Lldak kompeLlLlf Lelah dl[elaskan dengan mengamaLl perubahan dalam kM dan v maks
armakok|net|k Metabo||sme Cbatobat yang meng|kut| Mode| Satu kompartemen
Model saLu komparLemen dapaL dlgunakan unLuk memperklrakan secara bersamaan balk
pembenLukan meLabollL dan penurunan obaL dalam plasma Sebagal conLoh obaL dlberlkan
dengan sunLlkan bolus lnLravena dan obaL dlmeLabollsme oleh leblh darl saLu [alur paralel
Asumslkan bahwa kedua meLabollL dan konsenLrasl obaL orang Lua menglkuLl llnler (uruLan
perLama) farmakoklneLlk pada konsenLrasl LerapeuLlk 1eLapan la[u ellmlnasl dan volume
dlsLrlbusl unLuk maslngmaslng meLabollL dan obaL lnduknya dlperoleh darl pas kurva
konsenLrasl plasma obaLwakLu dan seLlap konsenLrasl meLabollL kurva wakLu !lka
meLabollL yang Lersedla maslngmaslng meLabollL harus dlberlkan lv secara Lerplsah unLuk
memverlflkasl parameLer farmakoklneLlk lndependen

!alur paralel unLuk meLabollsme obaL unLuk 8 A dan meLabollL meLabollL SeLlap meLabollL
dapaL dlkeluarkan dan / aLau leblh dlmeLabollsme
1lngkaL ellmlnasl meLabollL mungkln leblh cepaL aLau leblh lambaL darl la[u
pembenLukan meLabollL darl obaL umumnya meLabollL seperLl glukuronaL sulfaL aLau
gllsln kon[ugaL yang leblh polar aLau alr leblh laruL darl obaL lnduk dan akan dlhllangkan
leblh cepaL darlpada obaL lnduk Cleh karena lLu LlngkaL penghapusan maslngmaslng
meLabollL leblh cepaL darlpada la[u pembenLukan Seballknya [lka obaL lnl aseLaL aLau
dlmeLabollsme ke kurang polar aLau kurang meLabollL yang laruL dalam alr maka la[u
ellmlnasl meLabollL adalah leblh lambaL dlbandlngkan dengan la[u pembenLukan meLabollL
ualam kasus lnl akumulasl meLabollL akan Ler[adl
komparLemen pemodelan obaL dan meLabollL relaLlf sederhana dan prakLls
kelemahan uLama darl pemodelan komparLemen adalah kurangnya lnformasl flslologls yang
reallsLls blla dlbandlngkan dengan model yang leblh cangglh yang memperhlLungkan lokasl
accounL spaslal enzlm dan dlnamlka allran namun modelmodel komparLemen yang
berguna unLuk mempredlksl obaL dan kadar plasma meLabollL
unLuk obaL yang dlberlkan melalul ln[eksl bolus lv konsenLrasl meLabollL dapaL dlpredlksl
darl persamaan berlkuL

dl mana C m adalah konsenLrasl meLabollL dalam plasma k em adalah la[u ellmlnasl
meLabollL konsLan kf adalah LlngkaL pembenLukan meLabollL konsLan v m adalah volume
meLabollL dlsLrlbusl u 0 adalah dosls obaL dan vu adalah volume [elas dlsLrlbusl obaL
Semua konsLanLa la[u yang uruLan perLama
armakok|net|k untuk obatobat yang meng|kut| mode| dua kompartemen
SefaloLln adalah obaL anLlbloLlk yang
dlmeLabollsme dengan cepaL oleh
hldrollsls balk manusla dan kellncl
MeLabollL desaceLylcephaloLhln
memlllkl akLlvlLas yang kurang
dlbandlngkan obaL anLlbloLlk lnduk
ualam urln 1833 darl obaL lLu pullh
seperLl desaceLylcephaloLhln
meLabollL dalam manusla er[alanan
wakLu darl kedua obaL dan meLabollL dapaL dlpredlksl seLelah dosls dlberlkan darl klneLlka
dlsLrlbusl balk obaL dan meLabollL SefaloLln menglkuLl model dua komparLemenseLelah
bolus ln[eksl lv dl kellncl sedangkan meLabollL desaceLylcephaloLhln menglkuLl model saLu
komparLemen SeLelah bolus lv Lunggal sefaloLln dosls (20 mg / kg) penurunan sefaloLln
kellncl sebagal hasll darl ekskresl dan meLabollsme unLuk desaceLylcephaloLhln kadar
plasma darl kedua sefaloLln dan desaceLylcephaloLhln dapaL dlhlLung menggunakan
persamaan dldasarkan pada model llnler meLabollsme dan ekskresl
erhlLungan unLuk plasma serLa [arlngan
unLuk cephaloLhln adalah sama seperLl
derlvaLnya dalam model dua
komparLemen sederhana kecuall
konsLanLa ellmlnasl unLuk obaL %% klnl
Lerdlrl darl
e
+
f
menyaLakan eksresl
dan pembenLukan konsLanLa unLuk
meLabollL
Perhitungan untu konsentrasi metabolit
dalam plasma (
m
) merupakan eksponenslal 3
dengan Llga preeksponenslal koeflslen (
3

6
and
7
) dlhlLung darl beragam konsLanLa klneLlk I
m

dan dosls obaL
$ebagai contoh, setelah pemberian IV cephalotin pada kelinci, konsentrasi metabolit dan
konsentrasi obat pada plasma dapat diitung dengan persamaan 11.25 and 11.30 dengan
mmengikuti parameter yang menggunakan regresi dari program komputer. (semua konstanta
memakai satuan min


1
).


Anatomi dan Fisiologi Hati
PaLl adalah organ uLama yang berLanggung
[awab pada meLabollsme obaL PaLl berfungsl
dalam proses slnLesls dan berperan sebagal
suaLu organ eksresl 8aglan dasar haLl adalah
lobulus haLl yang mengandung selsel
parenklm [arlngan geLah benlng yang sallng
berhubungan dan pembuluh darah PaLl
Lerdlrl darl lobus kanan dan klrl besar yang
bergabung dl Lengah PaLl dlperfusl oleh
darah darl arLerl hepaLlk dl samplng lLu
porLal vena hepaLlk besar yang mengumpulkan darah darl berbagal macam saluran Cl yang
[uga menu[u (perfusl) haLl ArLerl hepaLlka membawa okslgen ke haLl dan menyumbang
seklLar 23 darl pasokan darah haLl vena porLal hepaLlk membawa nuLrlsl ke haLl dan
menyumbang seklLar 73 darl allran darah haLl
Cabangcabang darl arLerl haLl dan vena
porLal bergabung dalam haLl dan
bercampur dengan kapller pembuluh
darah besar yang dlkenal sebagal s|nuso|d
uarah menlnggalkan haLl melalul vena
hepaLlka yang bermuara dl vena cava
PaLl [uga mensekresl asam empedu dalam
lobus haLl yang mengallr melalul [arlngan
saluran dan akhlrnya bermuara dl saluran
empedu umum kemudlan kanLung
empedu saluran empedu dan produk ekskresl empedu darl kedua lobus mengallr ke
kanLong empedu
Slnusold adalah pembuluh darah yang membenLuk reservolr besar darah
memfaslllLasl penghapusan obaL dan nuLrlsl sebelum darah memasukl slrkulasl umum
Slnusold dllaplsl dengan sel endoLel aLau sel kupfer Sel kupfer adalah makrofag [arlngan
fagoslLlk yang merupakan baglan darl slsLem reLlkuloendoLellal (8LS) Sel kupfer menelan sel
darah merah yang Lelah aus/beku dan maLerlal aslng
MeLabollsme obaL dl dalam haLl Lelah LerbukLl dengan adanya allran dan berganLung
dlmana LempaLnya 8eberapa enzlm dlcapal hanya keLlka allran darah mengallr darl arah
LerLenLu !umlah enzlm yang LerllbaL dalam meLabollsme obaL Lldak sama dl seluruh haLl
AklbaLnya perubahan dalam allran darah dapaL sangaL mempengaruhl fraksl obaL
dlmeLabollsme Secara kllnls penyaklL haLl
seperLl slrosls dapaL menyebabkan flbrosls
[arlngan nekrosls sehlngga mengubah allran
darah dan mengubah bloavallablllLas obaL
karena alasan lnl dan karena perbedaan
geneLlk dalam kadar enzlm anLara subyek
yang berbeda dan fakLor llngkungan wakLu paruh obaL dlellmlnasl oleh meLabollsme obaL
umumnya sangaL bervarlasl
Model slmulasl farmakoklneLlk darl meLabollsme haLl harus mellbaLkan beberapa
unsur Lermasuk heLerogenlclLy haLl hldrodlnamlka allran darah haLl klneLlka nonllnear
meLabollsme obaL dan kondlsl paLologls yang Lldak blasa aLau sub[ek Sebenarnya allran
darah vena haLl dan arLerl hepaLlk (porLal) darah memasukl haLl pada la[u allr yang berbeda
dan konsenLrasl obaL mereka berbeda Ada kemungklnan bahwa meLabollL beracun dapaL
sedlklL leblh Llnggl dl beberapa [arlngan haLl dan Lldak pada orang laln
S|rku|as| Lnterohepat|k
SuaLu obaL aLau meLabollLnya dlbenLuk dalam empedu kemudlan kanLong empedu
berkonLraksl maka obaL/meLabollLnya dlkeluarkan ke duodenum melalul saluran empedu
SeLelah lLu obaL/meLabollLnya dlkeluarkan bersama feses aLau blsa [uga dlserap kemball
sehlngga berada dl slrkulasl slsLemlk Slklus dlmana obaL dlserap dlkeluarkan ke empedu
dan dlserap kemball dlsebuL slrkulasl enLerohepaLlk Sebaglan besar obaL dlkeluarkan
sebagal kon[ugaL glukuronld dlhldrollsls dl usus kemball men[adl obaL lnduk aklbaL ker[a
darl enzlm glukurlnldase yang ada pada bakLerl saluran pencernaan ada perlsLlwa lnl obaL
lnduk Lersedla uLuk kemball dlabsorbsl
S|gn|f|kas| Lksres| empedu
SaaL obaL berada dl feses seLelah pemberlan oral sullL unLuk menenLukan apakah
kehadlran obaL LersebuL dlkarenakan eksresl empedu aLau penyerapan yang Lldak
sempurna !lka obaL dlberlkan secara parenLeral kemudlan dlLellLl dl dalam feses maka
dapaL dlLakslr adanya obaL yang Lelah dlekreslkan dalam empedu karena sekresl obaL pada
empedu merupakan proses akLlf proses lnl dapaL dl[enuhkan dengan konsenLrasl obaL yang
Llnggl Seleblhnya obaLobaL yang laln dapaL bersalng dengan slsLem pembawa yang sama
SeLelah pemberlan dosls ganda aLau dosls Llnggl slrkulasl enLerohepaLlk sangaL
penLlng dlbandlngkan pada pemberlan dosls Lunggal !lka obaL dengan dosls besar aLau
ganda maka [umlah obaL yang dlsekreslkan dl empedu [uga besar yang mana obaL
kemudlan dlabsorpsl kemball roses penyerapan kemball lnl mempengaruhl nllal konsLanLa
absorpsl dan ellmlnasl Leblh [auh proses sekresl empedu dapaL men[adl [enuh karena lLu
dapaL mengubah kurva level plasma Lerhadap wakLu
CbaLobaLan yang mengalaml slrkulasl enLerohepaLlk Lerkadang memperllhaLkan
puncak kedua yang kecll pada kurva konsenLrasl obaL dalam plasma uncak perLama
menun[ukkan obaL dalam saluran pencernaan yang Lelah Lerkosongkan Sedangkan puncak
kedua yang kecll muncul kemudlan karena pengeluaran empedu yang dlserap kemball
ualam sLudl eksperlmen yang mellbaLkan hewan kanulasl saluran empedu yang berLu[uan
unLuk memperklrakan [umlahobaL yang dlkeluarkan melewaLl empedu ada manusla [lka
pengeluaran empedunya sedlklL dapaL dlsebabkan oleh perolehan obaL kemball pada feses
8agalmanapun [lka obaL dlberlkan secara oral Lldak Lerserapnya obaL dapaL sa[a Ler[adl