Anda di halaman 1dari 25

Pengantar Biofarmasi dan Farmakokinetik

Biofarmasi
Semua obat-obatan, tablet analgesik dari generik di apotek masyarakat terhadap imunoterapi
negara-oI-the-art-di rumah sakit khusus, menjalani penelitian dan pengembangan sebelum
persetujuan oleh Food and Drug Administration (FDA).Karakteristik Iisikokimia dari bahan
Iarmasi aktiI (API, atau zat obat), atau bentuk sediaan obat, dan rute administrasi merupakan
penentu penting dari keselamatan in-vivo, kinerja dan kemanjuran produk obat. SiIat-siIat obat
dan bentuk sediaan yang secara hati-hati direkayasa dan diuji untuk menghasilkan produk obat
yang stabil yang pada pemerintah memberikan respon terapi yang diinginkan pada pasien. Baik
apoteker dan ilmuwan Iarmasi harus memahami hubungan yang kompleks untuk memahami
penggunaan yang tepat dan pengembangan obat-obatan.
Untuk menggambarkan pentingnya substansi obat dan Iormulasi obat pada penyerapan, dan
distribusi obat ke situs tindakan, yang pertama harus mempertimbangkan urutan peristiwa yang
mendahului elisitasi eIek terapeutik obat.Pertama, obat dalam bentuk sediaan yang diambil oleh
pasien baik oleh, lisan intravena, subkutan, transdermal, dll, rute administrasi. Selanjutnya, obat
dilepaskan dari bentuk sediaan dengan cara diprediksi dan characterizable. Kemudian, beberapa
Iraksi obat ini diserap dari situs administrasi menjadi baik jaringan sekitarnya, ke dalam tubuh
(seperti dengan bentuk sediaan oral), atau keduanya.Akhirnya, obat mencapai situs tindakan. Jika
konsentrasi obat di tempat aksi melebihi konsentrasi eIektiI minimum (MEC), hasil respon
Iarmakologis. Regimen dosis yang sebenarnya (dosis, bentuk sediaan, interval pemberian dosis)
dengan hati-hati ditentukan dalam uji klinis untuk memberikan konsentrasi obat yang benar di
lokasi aksi. Ini urutan kejadian yang sangat mempengaruhi-bahkan, kadang-kadang diatur-oleh
desain bentuk sediaan, obat itu sendiri, atau keduanya.
Secara historis, para ilmuwan Iarmasi telah mengevaluasi ketersediaan obat relatiI terhadap
tubuh in vivo setelah memberikan produk obat untuk hewan atau manusia, dan kemudian
membandingkan Iarmakologis tertentu, klinis, atau mungkin beracun. Misalnya, obat seperti
isoproterenol menyebabkan peningkatan denyut jantung bila diberikan intravena, tetapi tidak
memiliki eIek diamati pada jantung ketika diberikan secara oral pada tingkat dosis yang
sama. Selain itu, ketersediaan hayati (ukuran ketersediaan sistemik dari obat) mungkin berbeda
dari satu produk obat yang lain mengandung obat yang sama, bahkan untuk rute yang sama
administrasi. Perbedaan dalam bioavailabilitas obat dapat dimaniIestasikan dengan mengamati
perbedaan dalam eIektivitas terapi dari produk obat. Dengan kata lain, siIat dari molekul obat,
rute pengiriman, dan Iormulasi bentuk sediaan dapat menentukan apakah suatu obat yang
diberikan adalah terapi yang eIektiI, beracun, atau tidak memiliki eIek yang jelas sama sekali.
BioIarmasi adalah ilmu yang mengkaji keterkaitan ini siIat Iisikokimia obat, bentuk sediaan di
mana obat diberikan, dan rute administrasi pada tingkat dan tingkat absorpsi obat sistemik. Jadi,
bioIarmasi melibatkan Iaktor-Iaktor yang mempengaruhi
(1) stabilitas obat dalam produk obat,
(2) pelepasan obat dari produk obat,
(3) laju disolusi / pelepasan obat di situs penyerapan, dan
(4) penyerapan sistemik obat.

Skema menunjukkan hubungan dinamis antara obat, produk obat, dan eIekIarmakologis.









Studi tentang bioIarmasi didasarkan pada prinsip-prinsip ilmiah Iundamental dan metodologi
eksperimental. Studi di bioIarmasi menggunakan kedua metode in-vitro dan in-vivo. Metode In-
vitro yaitu menggunakan alat uji dan peralatan laboratorium tanpa melibatkan hewan atau
manusia. Metode In-vivo yaitu penelitian yang lebih kompleks yang melibatkan subyek manusia
atau hewan laboratorium. Beberapa metode ini akan dibahas dalam. Metode ini harus mampu
menilai dampak dari siIat Iisik dan kimia dari obat, stabilitas obat, dan produksi skala besar dari
obat dan produk obat pada kinerja biologis obat. Selain itu, bioIarmasi menganggap siIat-siIat
obat dan bentuk sediaan dalam lingkungan Iisiologis, obat dimaksudkan digunakan terapi, dan
rute administrasi.
Farmakokinetik
Setelah obat dilepaskan dari bentuk sediaan, obat ini diserap ke dalam jaringan sekitarnya,
tubuh, atau keduanya. Distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh bervariasi untuk setiap pasien
tetapi dapat dicirikan dengan menggunakan model matematika dan statistik. Farmakokinetik
Absorption
Elimination
urugs realease
and dlssoluLlon
urugs ln sysLemlc
clrculaLlon
urugs ln Llssues
LxcreaLlon and
meLabollsm
harmacologlc or
cllnlcal effecL
adalah ilmu kinetika penyerapan obat, distribusi, dan eliminasi (yakni, ekskresi dan
metabolisme). Gambaran distribusi obat dan eliminasi sering disebut disposisi obat. Karakterisasi
disposisi obat merupakan prasyarat penting untuk penentuan atau modiIikasi dosis regimen
untuk individu dan kelompok pasien.
Penelitian Iarmakokinetik melibatkan kedua pendekatan eksperimental dan teoritis.Aspek
eksperimental Iarmakokinetik melibatkan pengembangan teknik sampling biologis, metode
analisis untuk pengukuran obat dan metabolit, dan prosedur yang memIasilitasi pengumpulan
data dan manipulasi. Aspek teoritis Iarmakokinetik melibatkan pengembangan model
Iarmakokinetik yang memprediksi disposisi obat setelah pemberian obat. Penerapan statistik
merupakan bagian integral dari studi Iarmakokinetik. Metode statistik yang digunakan untuk
estimasi parameter Iarmakokinetik dan interpretasi data akhirnya untuk tujuan merancang dan
memprediksi rejimen dosis optimal untuk individu atau kelompok pasien. Metode statistik yang
diterapkan pada model Iarmakokinetik untuk menentukan kesalahan data dan penyimpangan
model struktural. Matematika dan teknik komputer membentuk dasar teoritis metode
Iarmakokinetik banyak. Farmakokinetik klasik adalah studi model teoritis sebagian besar
berIokus pada pengembangan model dan parameterisasi.

Farmakokinetik Klinis
Selama proses pengembangan obat, sejumlah besar pasien yang diuji untuk menentukan
rejimen dosis optimal, yang kemudian direkomendasikan oleh produsen untuk menghasilkan
respon Iarmakologis yang diinginkan dalam mayoritas populasi pasien diantisipasi. Namun, akan
sering mengakibatkan variasi intra dan antarindividu baik (konsentrasi obat di bawah MEC)
subterapeutik atau respon toksik (obat konsentrasi di atas konsentrasi toksik minimum, MTC),
yang kemudian mungkin memerlukan penyesuaian terhadap regimen dosis. Farmakokinetik
klinis adalah penerapan metode Iarmakokinetik terhadap terapi obat. Farmakokinetik klinis
melibatkan pendekatan multidisiplin untuk strategi dosis individual dioptimalkan berdasarkan
keadaan penyakit pasien dan pertimbangan pasien-spesiIik.
Studi tentang Iarmakokinetik klinis obat dalam penyakit negara memerlukan input dari
penelitian medis dan Iarmasi. adalah daItar 10 usia disesuaikan tingkat kematian dari 10
penyebab utama kematian di Amerika Serikat, 2003. Pengaruh banyak penyakit pada disposisi
obat tidak cukup dipelajari. Usia, jenis kelamin, genetik, dan perbedaan etnis juga dapat
mengakibatkan perbedaan Iarmakokinetik yang dapat mempengaruhi hasil terapi obat. Studi
perbedaan Iarmakokinetik obat dalam berbagai kelompok penduduk disebut populasi
Iarmakokinetik ().


Table 1.1 Ratio oI Age-Adjusted Death Rates, by Male/Female Ratio Irom the 10 Leading
Causes oI Death in the USA, 2003


isease Rank Male:Female
Disease oI heart 1 1.5
Malignant neoplasms 2 1.5
Cerebrovascular diseases 3 4.0
Chronic lower respiration diseases 4 1.4
Accidents and others* 5 2.2
Diabetes mellitus 6 1.2
Pneumonia and inIluenza 7 1.4
Alzheimers 8 0.8
Nephrotis, nephrotic syndrome and nephrosis 9 1.5
Septicemia 10 1.2




* Kematian karena menderita eIek samping seperti yang dideIinisikan oleh CDC.
Sumber: Laporan Statistik Vital Nasional Vol 52, No 3, 2003
Farmakokinetik juga diterapkan untuk pemantauan obat terapeutik (TDM) untuk obat-obatan
yang sangat poten seperti mereka dengan kisaran terapeutik yang sempit, dalam rangka
mengoptimalkan eIektivitas dan untuk mencegah toksisitas yang merugikan. Untuk obat ini,
perlu untuk memantau pasien, baik dengan memantau konsentrasi obat dalam plasma (misalnya,
teoIilin) atau dengan pemantauan titik akhir Iarmakodinamik tertentu seperti waktu pembekuan
prothrombin (misalnya, warIarin). Layanan analisis Iarmakokinetik dan obat yang diperlukan
untuk pemantauan obat yang aman umumnya disediakan oleh layanan Iarmakokinetik klinis
(CPKS). Beberapa obat yang sering dipantau adalah aminoglikosida dan antikonvulsan. Obat
lain dimonitor adalah yang digunakan dalam kemoterapi kanker, dalam rangka untuk
meminimalkan eIek samping yang merugikan ().

Farmakodinamik
Farmakodinamik mengacu pada hubungan antara konsentrasi obat pada tempat aksi
(reseptor) dan respon Iarmakologis, termasuk eIek biokimia dan Iisiologis yang mempengaruhi
interaksi obat dengan reseptor. Interaksi molekul obat dengan reseptor menyebabkan inisiasi dari
urutan peristiwa molekuler menghasilkan respon Iarmakologis atau beracun. Farmakokinetik-
Iarmakodinamik model yang dibangun untuk menghubungkan tingkat obat dalam plasma dengan
konsentrasi obat di situs tindakan dan menetapkan intensitas dan waktu saja
obat.Farmakodinamik dan Iarmakokinetik-Iarmakodinamik model yang dibahas lebih lengkap
dalam.

%oksikokinetik dan %oksikologi Klinis
Toksikokinetik adalah penerapan prinsip-prinsip Iarmakokinetik dengan perilaku, desain,
dan interpretasi studi evaluasi keamanan obat () dan dalam memvalidasi berhubungan dengan
dosis paparan pada hewan. Data Toxicokinetic bantu dalam interpretasi temuan toksikologi pada
hewan dan ekstrapolasi data yang dihasilkan untuk manusia. Toxicokinetic penelitian dilakukan
pada hewan selama pengembangan obat praklinis dan dapat terus setelah obat telah diuji dalam
uji klinis.
Toksikologi klinis adalah studi tentang eIek samping obat dan zat toksik (racun) dalam
tubuh. Farmakokinetik obat pada pasien (mabuk) overmedicated mungkin sangat berbeda dengan
Iarmakokinetik obat yang sama diberikan dalam dosis terapi yang lebih rendah. Pada dosis yang
sangat tinggi, konsentrasi obat dalam tubuh dapat menjenuhkan enzim yang terlibat dalam
penyerapan, biotransIormasi, atau aktiI mekanisme sekresi ginjal, sehingga mengubah
Iarmakokinetik dari linier untuk Iarmakokinetik nonlinear. Farmakokinetik nonlinear dibahas
dalam. Obat sering terlibat dalam kasus toksisitas termasuk asetaminoIen, salisilat, morIin, dan
antidepresan tricylic (TCA). Banyak dari obat ini dapat diuji dengan mudah oleh kit
immunoassay Iluoresensi (FIA)

Pengukuran Konsentrasi Obat
Karena konsentrasi obat merupakan elemen penting dalam menentukan Iarmakokinetik
individu atau populasi, konsentrasi obat diukur dalam sampel biologis, seperti susu, air liur,
plasma, dan urine. SensitiI, metode analisis yang akurat, dan tepat tersedia untuk pengukuran
langsung obat dalam matriks biologis. Pengukuran tersebut umumnya divalidasi sehingga
inIormasi yang akurat dihasilkan untuk memantau Iarmakokinetik dan klinis. Secara umum,
metode kromatograIi yang paling sering digunakan untuk pengukuran konsentrasi obat, karena
obat kromatograIi memisahkan dari bahan-bahan terkait lainnya yang dapat menyebabkan
gangguan uji.
Sampling Spesimen biologis
Hanya beberapa spesimen biologis dapat diperoleh dengan aman dari pasien untuk
mendapatkan inIormasi mengenai konsentrasi obat dalam tubuh. Metode invasiI termasuk
pengambilan sampel darah, cairan tulang belakang, cairan sinovial, biopsi jaringan, atau bahan
biologis yang memerlukan intervensi bedah parenteral atau pada pasien. Sebaliknya, metode
noninvasiI termasuk pengambilan sampel urin, air liur, tinja, kadaluarsa udara, atau bahan
biologis yang dapat diperoleh tanpa intervensi parenteral atau bedah. Pengukuran konsentrasi
obat dan metabolit dalam setiap bahan-bahan biologis menghasilkan inIormasi penting, seperti
jumlah obat dipertahankan dalam, atau diangkut ke dalam, bahwa wilayah dari jaringan atau
cairan, yang kemungkinan Iarmakologis atau hasil toksikologi dosis obat, dan obat pembentukan
metabolit atau transportasi.

Konsentrasi obat dalam arah, Plasma, atau Serum
Pengukuran konsentrasi obat (tingkat) dalam darah, serum, atau plasma adalah pendekatan
yang paling langsung untuk menilai Iarmakokinetik obat dalam tubuh. Seluruh darah
mengandung elemen seluler termasuk sel darah merah, sel darah putih, trombosit, dan berbagai
protein lainnya, seperti albumin dan globulin. Secara umum, serum atau plasma yang paling
umum digunakan untuk pengukuran obat. Untuk mendapatkan serum, seluruh darah dibiarkan
membeku dan serum dikumpulkan dari supernatan setelah sentriIugasi. Plasma diperoleh dari
supernatan dari seluruh darah yang disentriIugasi suatu antikoagulan, seperti heparin, telah
ditambahkan. Oleh karena itu, kandungan protein serum dan plasma tidak sama. Plasma perIuses
semua jaringan tubuh, termasuk elemen seluler dalam darah. Dengan asumsi bahwa obat dalam
plasma berada dalam kesetimbangan dinamis dengan jaringan, maka perubahan konsentrasi obat
dalam plasma akan mencerminkan perubahan dalam konsentrasi obat jaringan.

%ingkat plasma-Waktu Curve
Plasma tingkat-kali kurva yang dihasilkan dengan mendapatkan konsentrasi obat dalam
plasma sampel diambil pada berbagai interval waktu setelah produk obat diberikan. Konsentrasi
obat dalam plasma setiap sampel diplotkan pada koordinat persegi panjang kertas graIik terhadap
waktu yang sesuai di mana sampel plasma telah dihapus. Sebagai obat mencapai sirkulasi
(sistemik) umum, konsentrasi obat dalam plasma akan bangkit untuk maksimal. Biasanya,
penyerapan obat lebih cepat daripada eliminasi. Sebagai obat ini diserap ke dalam sirkulasi
sistemik, obat didistribusikan ke seluruh jaringan dalam tubuh dan juga secara bersamaan yang
dihilangkan. Penghapusan obat dapat melanjutkan dengan ekskresi, biotransIormasi, atau
kombinasi keduanya.
Hubungan kurva tingkat-waktu obat dan berbagai parameter Iarmakologis obat ini
ditampilkan dalam. MEC dan MTC merupakan konsentrasi eIektiI minimum dan konsentrasi
toksik minimum obat, masing-masing. Untuk beberapa obat, seperti mereka yang bertindak pada
sistem saraI otonom, hal ini berguna untuk mengetahui konsentrasi obat yang hanya akan nyaris
tidak menghasilkan eIek Iarmakologis (misalnya, MEC). Dengan asumsi konsentrasi obat dalam
plasma berada dalam kesetimbangan dengan jaringan, MEC mencerminkan konsentrasi
minimum obat dibutuhkan pada reseptor untuk menghasilkan eIek Iarmakologis yang
diinginkan. Demikian pula, MTC mewakili konsentrasi obat yang dibutuhkan untuk hanya nyaris
menghasilkan eIek toksik. Waktu onset sesuai dengan waktu yang dibutuhkan untuk obat untuk
mencapai MEC. Intensitas eIek Iarmakologis sebanding dengan jumlah reseptor obat yang
diduduki, yang tercermin dalam pengamatan bahwa konsentrasi plasma obat yang lebih tinggi
menghasilkan respon Iarmakologis lebih besar, sampai maksimum. Durasi aksi obat adalah
perbedaan antara waktu onset dan waktu untuk obat menurun kembali ke MEC.
Gambar 1-2.

Generalized plasma tingkat-kali kurva setelah pemberian oral obat.
Sebaliknya, pharmacokineticist juga dapat menggambarkan tingkat plasma-kali kurva
dalam hal istilah Iarmakokinetik seperti tingkat plasma puncak, waktu untuk tingkat plasma
puncak, dan area di bawah kurva, atau AUC (). Waktu tingkat plasma puncak adalah waktu
konsentrasi obat maksimum dalam plasma dan merupakan penanda kasar rata-rata penyerapan
obat. Tingkat plasma puncak atau konsentrasi obat maksimum adalah berhubungan dengan dosis,
laju konstan untuk penyerapan, dan penghapusan obat konstan. AUC adalah terkait dengan
jumlah obat diserap secara sistemik. Ini dan parameter Iarmakokinetik lainnya dibahas dalam
bab berikutnya.
Gambar 1-3.

Tingkat plasma-waktu kurva yang menunjukkan waktu puncak dan konsentrasi. Bagian yang
diarsir merupakan AUC (area di bawah kurva).

Konsentrasi obat dalam 1aringan
Jaringan biopsi kadang-kadang dihapus untuk tujuan diagnostik, seperti veriIikasi
keganasan. Biasanya, hanya contoh kecil dari jaringan akan dihapus, membuat obat pengukuran
konsentrasi sulit. Obat konsentrasi di biopsi jaringan mungkin tidak mencerminkan konsentrasi
obat di jaringan lain maupun konsentrasi obat di semua bagian jaringan dari mana bahan biopsi
telah dihapus. Sebagai contoh, jika jaringan biopsi untuk diagnosis tumor dalam jaringan, aliran
darah ke sel-sel tumor mungkin tidak sama dengan aliran darah ke sel-sel lain dalam jaringan ini.
Bahkan, untuk banyak jaringan, aliran darah ke salah satu bagian dari jaringan tidak perlu sama
dengan aliran darah ke bagian lain dari jaringan yang sama. Pengukuran konsentrasi obat dalam
bahan jaringan biopsi dapat digunakan untuk memastikan apakah obat tersebut mencapai
jaringan dan mencapai konsentrasi yang tepat dalam jaringan.
Konsentrasi obat dalam Urine dan %inja
Pengukuran obat dalam urin adalah metode tidak langsung untuk memastikan ketersediaan
hayati suatu obat. Tingkat dan luasnya obat diekskresikan dalam urin mencerminkan tingkat dan
tingkat absorpsi obat sistemik. Penggunaan pengukuran ekskresi urin obat untuk menetapkan
parameter Iarmakokinetik berbagai dibahas dalam.
Pengukuran obat dalam tinja mungkin mencerminkan obat yang belum diserap setelah
dosis oral atau mungkin mencerminkan obat yang telah diusir oleh sekresi empedu setelah
penyerapan sistemik. Ekskresi obat tinja sering dilakukan dalam studi keseimbangan massa, di
mana peneliti berusaha untuk menjelaskan seluruh dosis yang diberikan kepada pasien. Untuk
studi keseimbangan massa, baik urin dan kotoran dikumpulkan dan isi obat mereka diukur.
Untuk beberapa bentuk sediaan padat oral yang tidak larut dalam saluran pencernaan, tetapi
perlahan melarutkan obat, koleksi Ieses dilakukan untuk memulihkan bentuk sediaan. Bentuk
sediaan larut ini kemudian diuji untuk obat sisa.

Konsentrasi obat dalam Saliva
Air liur konsentrasi obat telah ditinjau untuk banyak obat untuk pemantauan obat terapeutik
(). Karena hanya obat bebas berdiIusi ke dalam air liur, air liur tingkat obat cenderung bebas
narkoba daripada perkiraan konsentrasi plasma obat secara total. Air liur / plasma obat rasio
konsentrasi kurang dari 1 untuk banyak obat. Air liur / plasma obat rasio konsentrasi sebagian
besar dipengaruhi oleh pKa obat dan pH air liur. Obat asam lemah dan basa lemah obat dengan
pKa secara signiIikan berbeda dari pH 7,4 (pH plasma) umumnya memiliki korelasi yang lebih
baik ke tingkat obat dalam plasma. Konsentrasi obat air liur diambil setelah kesetimbangan
dengan konsentrasi obat plasma umumnya memberikan indikasi yang lebih stabil kadar obat
dalam tubuh. Penggunaan konsentrasi obat ludah sebagai indikator terapi harus digunakan
dengan hati-hati dan lebih baik sebagai indikator sekunder.

Obat Forensik Pengukuran
Ilmu pengetahuan Iorensik adalah aplikasi ilmu pengetahuan untuk cedera pribadi,
pembunuhan, dan proses hukum lainnya. Obat pengukuran dalam jaringan diperoleh di otopsi
atau di cairan tubuh lainnya seperti air liur, urin, dan darah mungkin berguna jika seorang
tersangka atau korban telah mengambil overdosis obat hukum, telah diracuni, atau telah
menggunakan narkoba seperti penyalahgunaan opiat (misalnya, heroin), kokain, atau mariyuana.
Munculnya obat sosial dalam darah, urin, air liur dan analisis obat jangka pendek menunjukkan
penyalahgunaan narkoba. Obat ini dapat dihilangkan dengan cepat, sehingga lebih sulit untuk
membuktikan bahwa subjek telah menggunakan obat penyalahgunaan. Analisis untuk
penyalahgunaan obat dalam sampel rambut dengan metode pengujian yang sangat sensitiI,
seperti kromatograIi gas ditambah dengan spektrometri massa, memberikan inIormasi mengenai
paparan obat terakhir. Sebuah studi menunjukkan bahwa sampel dengan rambut dari subyek
yang dikenal pencandu obat yang terkandung kokain dan 6-acetylmorphine, merupakan
metabolit dari pahlawan (diacetylmorphine).

Signifikansi Mengukur Konsentrasi Plasma Obat
Intensitas eIek Iarmakologis atau racun dari obat sering berhubungan dengan konsentrasi
obat pada situs reseptor, biasanya terletak di sel-sel jaringan. Karena sebagian besar sel-sel
jaringan yang kaya dengan cairan perIusi jaringan atau plasma, mengukur tingkat obat dalam
plasma adalah metode responsiI pemantauan jalannya terapi.
Secara klinis, variasi individu dalam Iarmakokinetik obat cukup umum. Pemantauan
konsentrasi obat dalam darah atau plasma mengetengahkan bahwa dosis yang dihitung benar-
benar memberikan tingkat plasma yang diperlukan untuk eIek terapeutik. Dengan beberapa obat,
ekspresi reseptor dan / atau sensitivitas pada individu bervariasi, sehingga pemantauan kadar
plasma diperlukan untuk membedakan pasien yang menerima terlalu banyak obat dari pasien
yang supersensitiI terhadap obat tersebut. Selain itu, Iungsi Iisiologis pasien mungkin akan
terpengaruh oleh penyakit, gizi, lingkungan, terapi obat bersamaan, dan Iaktor lainnya. Model
Iarmakokinetik memungkinkan interpretasi yang lebih akurat dari hubungan antara tingkat obat
dalam plasma dan respon Iarmakologis.
Dengan tidak adanya inIormasi Iarmakokinetik, kadar obat dalam plasma relatiI berguna
untuk penyesuaian dosis. Misalnya, sampel darah tunggal dari pasien diuji dan ditemukan
mengandung 10 mg / mL. Menurut literatur, konsentrasi aman maksimum dari obat ini adalah 15
mg / mL. Dalam rangka untuk menerapkan inIormasi ini dengan benar, penting untuk
mengetahui kapan sampel darah diambil, apa dosis obat itu diberikan, dan rute administrasi. Jika
inIormasi yang tepat tersedia, penggunaan persamaan Iarmakokinetik dan model mungkin
menggambarkan tingkat darah-kali kurva akurat.
Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma memungkinkan untuk penyesuaian dosis obat
agar individualize dan mengoptimalkan rejimen terapeutik obat. Dengan adanya perubahan
dalam Iungsi Iisiologis akibat penyakit, konsentrasi plasma pemantauan obat dapat memberikan
panduan untuk kemajuan keadaan penyakit dan memungkinkan peneliti untuk memodiIikasi
dosis obat yang sesuai. Secara klinis, menurut penilaian medis suara dan observasi yang paling
penting. Keputusan terapeutik tidak harus didasarkan semata-mata pada konsentrasi obat dalam
plasma.
Dalam banyak kasus, respon Iarmakodinamik terhadap obat mungkin lebih penting dari
sekedar untuk mengukur konsentrasi obat dalam plasma. Sebagai contoh, elektroIisiologi
jantung, termasuk elektrokardiogram (EKG), adalah penting untuk menilai pada pasien diobati
dengan obat seperti digoxin kardiotonik. Untuk obat antikoagulan, seperti dicumarol, waktu
prothrombin pembekuan dapat menunjukkan apakah dosis yang tepat dicapai. Kebanyakan
pasien diabetes mengkonsumsi insulin akan memantau darah mereka sendiri atau tingkat glukosa
urin.
Untuk obat yang bertindak ireversibel pada situs reseptor, konsentrasi obat dalam plasma
mungkin tidak secara akurat memprediksi respon Iarmakodinamik. Obat yang digunakan pada
kanker kemoterapi sering mengganggu dengan asam nukleat atau biosintesis protein untuk
menghancurkan sel tumor. Untuk obat ini, konsentrasi obat dalam plasma tidak berhubungan
langsung dengan respon Iarmakodinamik. Dalam hal ini, parameter patoIisiologis lainnya dan
eIek samping yang dimonitor pada pasien untuk mencegah toksisitas merugikan.

asar Model Farmakokinetik dan farmakokinetik
Obat berada dalam keadaan dinamis dalam tubuh karena mereka bergerak di antara
jaringan dan cairan, mengikat dengan plasma atau komponen selular, atau dimetabolisme. SiIat
biologis distribusi obat dan disposisi adalah kompleks, dan peristiwa obat sering terjadi
bersamaan. Namun Iaktor-Iaktor tersebut harus dipertimbangkan ketika merancang rejimen obat
terapi. Kompleksitas melekat dan tak terbatas peristiwa ini memerlukan penggunaan model
matematika dan statistik untuk memperkirakan dosis obat dan untuk memprediksi perjalanan
waktu khasiat obat untuk dosis yang diberikan.
Sebuah model adalah sebuah hipotesis menggunakan istilah matematika untuk
menggambarkan hubungan kuantitatiI singkat. Kemampuan prediksi dari model terletak pada
pilihan yang tepat dan pengembangan Iungsi matematika (s) yang parameterisasi Iaktor-Iaktor
penting yang mengatur proses kinetik. Parameter kunci dalam proses umumnya diperkirakan
oleh Iitting model untuk data eksperimen, dikenal sebagai variabel. Sebuah parameter
Iarmakokinetik adalah konstan untuk obat yang diperkirakan dari data eksperimen. Sebagai
contoh, parameter Iarmakokinetik diperkirakan seperti k tergantung pada metode pengambilan
sampel jaringan, waktu sampel, analisis obat, dan model prediktiI yang dipilih.
Sebuah Iungsi Iarmakokinetik menghubungkan variabel independen untuk variabel
dependen, seringkali melalui penggunaan parameter. Sebagai contoh, model Iarmakokinetik
dapat memprediksi konsentrasi obat dalam 1 jam hati setelah pemberian oral dosis 20 mg.
Variabel independen adalah waktu dan variabel dependen adalah konsentrasi obat dalam hati.
Berdasarkan set waktu-versus-obat data konsentrasi, persamaan model diturunkan untuk
memprediksi konsentrasi obat hati terhadap waktu. Dalam hal ini, konsentrasi obat tergantung
pada waktu setelah pemberian dosis, di mana waktu: hubungan konsentrasi dideIinisikan oleh
parameter Iarmakokinetik, k, laju eliminasi konstan.
Model matematika tersebut dapat dirancang untuk mensimulasikan proses menilai
penyerapan obat, distribusi, dan eliminasi untuk menggambarkan dan memprediksi konsentrasi
obat dalam tubuh sebagai Iungsi waktu. Model Iarmakokinetik digunakan untuk:
1. Memprediksi plasma, jaringan, dan tingkat urin obat dengan regimen dosis
2. Hitunglah regimen dosis optimum untuk setiap pasien secara individual
3. Perkirakan kemungkinan akumulasi obat dan / atau metabolit
4. Berkorelasi dengan aktivitas konsentrasi obat Iarmakologis atau toksikologi
5. Evaluasi perbedaan dalam menilai atau tingkat ketersediaan antara Iormulasi (bioekivalensi)
6. Jelaskan bagaimana perubahan dalam Iisiologi atau penyakit mempengaruhi penyerapan,
distribusi, atau penghapusan obat
7. Jelaskan interaksi obat
Menyederhanakan asumsi yang dibuat dalam model Iarmakokinetik untuk menggambarkan
suatu sistem biologis yang kompleks tentang pergerakan obat dalam tubuh. Sebagai contoh,
kebanyakan model Iarmakokinetik menganggap bahwa konsentrasi obat dalam plasma
mencerminkan konsentrasi obat secara global dalam tubuh.
Sebuah model dapat empiris, Iisiologis, atau compartmentally berbasis. Model yang hanya
interpolates data dan memungkinkan rumus empiris untuk memperkirakan tingkat obat dari
waktu ke waktu dibenarkan ketika inIormasi yang tersedia terbatas. Model empiris yang praktis
tapi tidak sangat berguna dalam menjelaskan mekanisme proses yang sebenarnya dimana obat ini
diserap, didistribusikan, dan dieliminasi dalam tubuh. Contoh model empiris yang digunakan
dalam Iarmakokinetik dijelaskan dalam.
Model Iisiologis didasarkan juga memiliki keterbatasan. Menggunakan contoh di atas, dan
terpisah dari kebutuhan untuk jaringan sampel dan memantau aliran darah ke hati in vivo,
peneliti perlu memahami pertanyaan-pertanyaan berikut. Apa artinya konsentrasi obat hati? Jika
konsentrasi obat dalam darah dalam jaringan ditentukan dan dikurangkan dari obat dalam
jaringan hati? Apa jenis sel merupakan perwakilan dari hati jika hati selektiI biopsi sampel
jaringan dapat dikumpulkan tanpa kontaminasi dari lingkungannya? Memang, tergantung pada
lokasi spasial dari jaringan hati dari hati pembuluh darah, jaringan konsentrasi obat dapat
berbeda tergantung pada jarak ke pembuluh darah atau bahkan pada jenis sel dalam hati. Selain
itu, perubahan dalam perIusi darah hati akan mengubah konsentrasi obat jaringan. Jika jaringan
hati heterogen dihomogenkan dan diuji, jaringan homogen hanya mewakili konsentrasi hipotetis
yang rata-rata dari semua sel dan darah dalam hati pada saat pengumpulan. Karena homogenisasi
jaringan yang tidak praktis untuk subyek manusia, konsentrasi obat dalam hati dapat
diperkirakan dengan mengetahui rasio ekstraksi hati untuk obat didasarkan pada pengetahuan
tentang komposisi Iisiologis dan biokimia organ tubuh.
Sejumlah besar model telah dikembangkan untuk memperkirakan inIormasi regional dan
global tentang disposisi obat dalam tubuh. Beberapa model Iarmakokinetik Iisiologis juga
dibahas dalam. Proses Iarmakokinetik individu dibahas dalam bab-bab terpisah di bawah topik
penyerapan obat, distribusi obat, eliminasi obat, dan interaksi obat Iarmakokinetik yang
melibatkan satu atau semua proses di atas. Secara teoritis, jumlah yang tidak terbatas model
dapat dibangun untuk menggambarkan proses kinetik dari penyerapan obat, distribusi, dan
eliminasi dalam tubuh, tergantung pada tingkat inIormasi rinci dipertimbangkan. Pertimbangan
praktis telah membatasi pertumbuhan model Iarmakokinetik baru.
Sebuah alat yang sangat sederhana dan berguna dalam Iarmakokinetik adalah
compartmentally berbasis model. Sebagai contoh, asumsikan obat diberikan dengan suntikan
intravena dan obat larut (mendistribusikan) cepat dalam cairan tubuh. Salah satu model
Iarmakokinetik yang dapat menggambarkan situasi ini adalah tangki yang berisi volume cairan
yang cepat disetimbangkan dengan obat. Konsentrasi obat dalam tangki setelah dosis diberikan
diatur oleh dua parameter: (1) volume cairan dari tangki yang akan encer obat, dan (2) laju
eliminasi obat per unit waktu. Meskipun model ini mungkin pandangan yang terlalu sederhana
tentang disposisi obat dalam tubuh manusia, siIat Iarmakokinetik obat sering kali dapat
digambarkan dengan menggunakan model tangki berisi cairan yang disebut model satu
kompartemen terbuka (lihat di bawah). Dalam kedua tangki dan model kompartemen tubuh satu,
sebagian kecil dari obat tersebut akan terus dieliminasi sebagai Iungsi dari waktu (). Dalam
Iarmakokinetik, parameter-parameter diasumsikan konstan untuk obat yang diberikan. Jika obat
konsentrasi dalam tangki ditentukan pada berbagai interval waktu setelah pemberian dosis
diketahui, maka volume cairan dalam tangki atau kompartemen (VD, volume distribusi) dan laju
eliminasi obat dapat diperkirakan.
Gambar 1-4.



Tangki dengan volume konstan cairan disetimbangkan dengan obat. Volume cairan adalah 1,0 L.
stopkontak Iluida adalah 10 mL / menit. Fraksi obat dihapus per unit waktu 10/1000, atau 0,01
min-1.
Dalam prakteknya, parameter Iarmakokinetik seperti k dan VD ditentukan eksperimental
dari satu set konsentrasi obat dikumpulkan selama berbagai waktu dan dikenal sebagai data.
Jumlah parameter yang diperlukan untuk menggambarkan model tergantung pada kompleksitas
proses dan pada rute pemberian obat. Secara umum, sebagai jumlah parameter yang diperlukan
untuk model data yang meningkat, estimasi akurat dari parameter ini menjadi semakin lebih
sulit. Dengan model Iarmakokinetik yang kompleks, program komputer yang digunakan untuk
memIasilitasi estimasi parameter. Namun, untuk parameter yang akan berlaku, jumlah titik data
harus selalu melebihi jumlah parameter dalam model.
Karena model didasarkan pada hipotesis dan asumsi menyederhanakan, tingkat tertentu
dari kehati-hatian diperlukan bila mengandalkan sepenuhnya pada model Iarmakokinetik untuk
memprediksi kerja obat. Untuk beberapa obat, konsentrasi obat dalam plasma yang tidak berguna
dalam memprediksi aktivitas obat. Untuk obat lain, perbedaan genetik individu, keadaan
penyakit, dan respon kompensasi tubuh dapat memodiIikasi respon obat. Jika model sederhana
tidak cocok untuk semua pengamatan eksperimental akurat, model baru yang lebih rumit dapat
diusulkan dan kemudian diuji. Karena data terbatas yang umumnya tersedia dalam situasi klinis
yang paling, data Iarmakokinetik harus diinterpretasikan sesuai dengan pengamatan klinis
daripada mengganti penilaian suara dengan dokter. Pengembangan model statistik
pharmacometric dapat membantu untuk meningkatkan prediksi tingkat obat antara pasien dalam
populasi (;). Namun, akan ada beberapa waktu sebelum metode ini menjadi diterima secara
umum.

Kompartemen Model
Jika konsentrasi obat yang mengikat jaringan dan dikenal, model Iarmakokinetik Iisiologis,
yang didasarkan pada jaringan aktual dan aliran darah masing-masing, menggambarkan data
yang realistis. Model Iarmakokinetik Iisiologis yang sering digunakan dalam menggambarkan
distribusi obat pada hewan, karena sampel jaringan dengan mudah tersedia untuk pengujian. Di
sisi lain, sampel jaringan yang seringkali tidak tersedia untuk subyek manusia, sehingga model
yang paling Iisiologis mengasumsikan set rata-rata aliran darah untuk mata pelajaran individu.
Sebaliknya, karena kompleksitas besar tubuh, kinetika obat dalam tubuh sering
disederhanakan untuk diwakili oleh satu atau lebih tangki, atau kompartemen, yang
berkomunikasi satu sama lain reversibel. Kompartemen bukanlah daerah Iisiologis atau anatomis
yang nyata tapi dianggap sebagai jaringan atau kelompok jaringan yang memiliki aliran darah
yang sama dan aIinitas obat. Dalam kompartemen masing-masing, obat ini dianggap terdistribusi
secara merata. Pencampuran obat dalam kompartemen adalah cepat dan homogen dan dianggap
baik diaduk, sehingga konsentrasi obat merupakan konsentrasi rata-rata, dan masing-masing
molekul obat memiliki probabilitas yang sama untuk meninggalkan kompartemen. Konstanta
laju digunakan untuk mewakili tingkat keseluruhan proses masuknya obat ke dalam dan keluar
dari kompartemen. Model ini merupakan sistem terbuka karena obat dapat dihilangkan dari
sistem. Model kompartemen didasarkan pada asumsi linear dengan menggunakan persamaan
diIerensial linear.

Model mamiliari
Sebuah model compartmental menyediakan cara sederhana pengelompokan semua
jaringan menjadi satu atau lebih kompartemen mana obat pindah ke dan dari kompartemen pusat
atau plasma. Model mamiliari adalah model kompartemen yang paling umum digunakan dalam
Iarmakokinetik. Model mamiliari adalah sistem terhubung kuat, karena seseorang dapat
memperkirakan jumlah obat dalam kompartemen sistem setelah obat dimasukkan ke dalam
kompartemen yang diberikan. Dalam model satu kompartemen, obat adalah baik ditambah dan
dihilangkan dari sebuah kompartemen pusat. Kompartemen pusat ditugaskan untuk mewakili
plasma dan perIusi jaringan yang sangat cepat menyeimbangkan dengan obat. Ketika dosis obat
intravena diberikan, obat masuk langsung ke dalam kompartemen pusat. Penghapusan obat
terjadi dari kompartemen sentral, karena organ-organ yang terlibat dalam eliminasi obat,
terutama ginjal dan hati, baik-perIusi jaringan.
Dalam model dua kompartemen, obat dapat bergerak di antara kompartemen pusat atau
plasma ke dan dari kompartemen jaringan. Meskipun kompartemen jaringan tidak mewakili
suatu jaringan tertentu, akun-akun neraca massa untuk obat hadir di semua jaringan. Dalam
model ini, jumlah total obat dalam tubuh hanyalah jumlah yang hadir obat dalam kompartemen
pusat ditambah hadir obat dalam kompartemen jaringan. Mengetahui parameter model dari salah
satu-atau dua-kompartemen, seseorang dapat memperkirakan jumlah obat yang tersisa di tubuh
dan jumlah obat yang dieliminasi dari tubuh setiap saat. Model compartmental sangat berguna
ketika sedikit inIormasi yang diketahui tentang jaringan.
Beberapa jenis model kompartemen dijelaskan dalam. Konstanta Tingkat Iarmakokinetik
yang diwakili oleh huruI k. Kompartemen 1 mewakili plasma atau kompartemen pusat, dan
kompartemen 2 mewakili kompartemen jaringan. Gambar model memiliki tiga Iungsi. Model (1)
memungkinkan pharmacokineticist untuk menulis persamaan diIerensial untuk menggambarkan
perubahan konsentrasi obat dalam kompartemen masing-masing, (2) memberikan representasi
visual dari tingkat proses, dan (3) menunjukkan berapa banyak konstanta Iarmakokinetik yang
diperlukan untuk menjelaskan proses memadai.


Gambar 1-5.


Berbagai model kompartemen.
Contoh
Dua parameter yang diperlukan untuk menjelaskan Model 1 (): volume kompartemen dan
laju konstan eliminasi, k. Dalam kasus model 4, parameter Iarmakokinetik terdiri dari volume
kompartemen 1 dan 2 dan tingkat konstanta-ka, k, k 12, dan 21-k untuk total enam parameter.
Dalam mempelajari model-model, penting untuk mengetahui apakah data konsentrasi
obat dapat sampel langsung dari setiap kompartemen. Untuk model 3 dan 4 (), data mengenai
kompartemen 2 tidak dapat diperoleh dengan mudah karena jaringan tidak mudah sampel dan
mungkin tidak homogen mengandung konsentrasi obat. Jika jumlah obat diserap dan dihilangkan
per satuan waktu diperoleh dengan sampling kompartemen 1, maka jumlah obat yang terkandung
dalam kompartemen jaringan 2 dapat diperkirakan secara matematis. Persamaan matematika
yang tepat untuk menggambarkan model ini dan mengevaluasi berbagai parameter
Iarmakokinetik yang diberikan dalam bab-bab berikutnya.

Model catenary
Dalam Iarmakokinetik, model mamiliari harus dibedakan dari jenis lain model
compartmental disebut model catenary. Model terdiri dari kompartemen catenary bergabung satu
sama lain seperti kompartemen kereta api (). Sebaliknya, model mamiliari terdiri dari satu atau
lebih kompartemen sekitar kompartemen pusat seperti satelit. Karena model catenary tidak
berlaku dengan cara yang paling Iungsional organ-organ dalam tubuh secara langsung terhubung
ke plasma, tidak digunakan sesering model mamiliari.
Gambar 1-6.

Contoh model caternary.

Fisiologis farmakokinetik Model (Model Aliran)
Model Iarmakokinetik Iisiologis, juga dikenal sebagai aliran darah atau model perIusi,
adalah model Iarmakokinetik berdasarkan data anatomi dan Iisiologis diketahui. Model
menggambarkan data kinetik, dengan pertimbangan bahwa aliran darah bertanggung jawab
untuk mendistribusikan obat untuk berbagai bagian tubuh. Penyerapan obat ke dalam organ
ditentukan oleh pengikatan obat dalam jaringan. Berbeda dengan volume jaringan diperkirakan
distribusi, volume jaringan yang sebenarnya digunakan. Karena ada banyak jaringan organ
dalam tubuh, masing-masing volume jaringan harus diperoleh dan konsentrasi obat yang
dijelaskan. Model ini berpotensi akan memprediksi konsentrasi obat jaringan yang realistis, yang
model dua kompartemen-gagal untuk melakukannya. Sayangnya, banyak inIormasi yang
diperlukan untuk cukup menggambarkan model Iarmakokinetik Iisiologis yang eksperimental
sulit untuk mendapatkan. Terlepas dari keterbatasan ini, model Iarmakokinetik Iisiologis tidak
memberikan wawasan yang lebih baik mengenai bagaimana Iaktor-Iaktor Iisiologis dapat
mengubah distribusi obat dari satu spesies hewan yang lain. Perbedaan utama lainnya dijelaskan
di bawah ini.
O Pertama, tidak ada pas data yang diperlukan dalam model perIusi. Obat konsentrasi
dalam berbagai jaringan yang diprediksi oleh ukuran organ jaringan, aliran darah, dan
jaringan obat eksperimen ditentukan rasio-darah (yaitu, partisi obat antara jaringan dan
darah).
O Kedua, aliran darah, ukuran jaringan, dan obat-jaringan darah rasio dapat bervariasi
karena kondisi patoIisiologis tertentu. Dengan demikian, dampak dari variasi pada
distribusi obat harus diperhitungkan dalam model Iarmakokinetik Iisiologis.
O Ketiga, dan yang paling penting dari semua, model Iarmakokinetik berbasis Iisiologi
dapat diterapkan untuk beberapa spesies, dan, untuk beberapa obat, data manusia dapat
diekstrapolasikan. Ekstrapolasi dari data hewan tidak mungkin dengan model
kompartemen, karena volume distribusi dalam model tersebut adalah sebuah konsep
matematika yang tidak berhubungan hanya untuk volume darah dan aliran darah. Sampai
saat ini, banyak obat (termasuk digoxin, lidokain, methotrexate, dan thiopental) telah
dijelaskan dengan model perIusi. Jaringan tingkat beberapa obat ini tidak dapat diprediksi
berhasil dengan model kompartemen, meskipun mereka umumnya menggambarkan
tingkat-tingkat darah dengan baik. Sebuah contoh dari model perIusi ditunjukkan dalam.
Gambar 1-7.

Farmakokinetik obat model perIusi. K tersebut merupakan konstanta kinetik: adalah
tingkat ke orde pertama konstanta untuk ekskresi obat kencing dan km adalah tingkat konstan
untuk eliminasi hati. Setiap kotak merupakan kompartemen jaringan. Organ utama pentingnya
dalam penyerapan obat-ered dipertimbangkan secara terpisah, sementara jaringan lain
dikelompokkan sebagai RET (cepat menyeimbangkan jaringan) dan SET (perlahan
menyeimbangkan jaringan). Ukuran atau massa dari masing-masing kompartemen jaringan
Iisiologis ditentukan bukan oleh estimasi matematika. Konsentrasi obat dalam jaringan
ditentukan oleh kemampuan jaringan untuk mengumpulkan obat serta oleh laju perIusi darah ke
jaringan, diwakili oleh Q.
Jumlah kompartemen jaringan dalam model perIusi bervariasi dengan obat. Biasanya,
jaringan atau organ yang tidak memiliki penetrasi obat dikeluarkan dari pertimbangan. Dengan
demikian, organ-organ seperti otak, tulang, dan bagian lain dari sistem saraI pusat sering
dikecualikan, sebagai obat yang paling memiliki sedikit penetrasi ke organ-organ ini. Untuk
menggambarkan masing-masing organ secara terpisah dengan persamaan diIerensial akan
membuat model matematis yang sangat kompleks dan sulit. Sebuah pendekatan yang lebih
sederhana tetapi juga yang baik adalah untuk mengelompokkan semua jaringan dengan siIat
perIusi darah yang sama ke dalam kompartemen tunggal.
Sebuah model perIusi telah berhasil digunakan untuk menggambarkan distribusi lidokain
dalam darah dan berbagai organ. Dalam kasus ini, organ-organ seperti paru-paru, hati, otak, dan
otot secara individual dijelaskan oleh persamaan diIerensial, sedangkan jaringan lain
dikelompokkan sebagai RET (cepat menyeimbangkan jaringan) dan SET (perlahan
menyeimbangkan jaringan), seperti yang ditunjukkan pada. menunjukkan bahwa konsentrasi
lidokain darah menurun biexponentially dan juga diprediksi oleh model Iisiologis didasarkan
pada aliran darah. Jaringan lidokain tingkat dalam, otot adiposa paru-paru, dan organ lainnya dan
ditampilkan dalam. Model ini menunjukkan bahwa jaringan adiposa terakumulasi obat perlahan
karena suplai darah rendah. Sebaliknya, jaringan pembuluh darah, seperti paru-paru,
menyeimbangkan cepat dengan darah dan mulai menurun secepat tingkat obat dalam darah mulai
jatuh. Model Iarmakokinetik Iisiologis menyediakan sarana realistis tingkat obat pemodelan
jaringan. Sayangnya, jaringan simulasi tingkat dalam tidak dapat diveriIikasi pada manusia
karena tingkat obat dalam jaringan tidak tersedia. Sebuah kritik terhadap model Iarmakokinetik
Iisiologis secara umum telah bahwa ada titik data kurang dari parameter yang satu mencoba
untuk cocok. Akibatnya, data proyeksi tidak baik dibatasi.




Gambar 1-8.

Diamati berarti () dan simulasi (-) arteri konsentrasi lidokain darah pada sukarelawan normal
menerima 1 mg / kg per inIus konstan menit untuk 3 menit.
(, Dengan izin; data dari Tucker GT, Boas RA:. Anesthesiology34: 538, 1971)
Gambar 1-9.

PerIusi model simulasi dari distribusi lidokain dalam berbagai jaringan dan eliminasi dari
manusia berikut inIus intravena selama 1 menit.
(Dari, dengan izin.)

Arti sebenarnya dari model Iisiologis adalah aplikasi berbasis potensi model ini dalam prediksi
dari data Iarmakokinetik manusia hewan (). Massa berbagai organ tubuh atau jaringan, tingkat
pengikatan protein, kapasitas obat metabolisme, dan aliran darah pada manusia dan spesies
lainnya sering diketahui atau dapat ditentukan. Jadi, parameter Iisiologis dan anatomis dapat
digunakan untuk memprediksi eIek obat pada manusia dari eIek pada hewan dalam kasus di
mana eksperimentasi manusia sulit atau dibatasi.
Pertanyaan yang Sering Diajukan
1. Mengapa konsentrasi obat plasma atau serum, daripada konsentrasi darah, digunakan untuk
memantau konsentrasi obat dalam tubuh?
2. Apa alasan untuk menggunakan model multicompartment bukan model Iisiologis?
3. Pada apa yang waktu harus konsentrasi plasma obat yang harus diambil dalam rangka terbaik
untuk memprediksi respons obat dan eIek samping?
Pertanyaan Belajar
1. Apa arti penting dari kurva waktu tingkat plasma? Bagaimana kurva berhubungan dengan
aktivitas Iarmakologis obat?
2. Apa tujuan dari model Iarmakokinetik?
3. Gambarlah diagram menggambarkan model tiga kompartemen dengan orde pertama
penyerapan dan eliminasi obat dari kompartemen 1.
4. Model Iarmakokinetik disajikan dalam merupakan obat yang dihilangkan dengan ekskresi
ginjal, ekskresi empedu, dan metabolisme obat. Distribusi metabolit digambarkan oleh model
satu-kompartemen terbuka. Pertanyaan-pertanyaan berikut berkaitan dengan.
a. Berapa banyak parameter yang diperlukan untuk menggambarkan model jika obat ini
disuntikkan intravena (yaitu, tingkat penyerapan obat dapat diabaikan)?
b. Yang kompartemen (s) dapat dicicipi?
c. Apa yang akan menjadi laju eliminasi keseluruhan konstan untuk eliminasi obat dari
kompartemen 1?
d. Menulis sebuah ekspresi yang menggambarkan laju perubahan konsentrasi obat dalam
kompartemen 1 (dC 1/dt).
Gambar 1-10.

Farmakokinetik obat model untuk dihilangkan dengan ekskresi ginjal dan empedu dan
metabolisme obat. Km tingkat konstan untuk metabolisme obat; ku laju konstan untuk
ekskresi urin metabolit; kb laju konstan untuk ekskresi empedu obat, dan ke tingkat konstan
untuk ekskresi obat kemih.
5. Berikan dua alasan untuk pengukuran konsentrasi obat dalam plasma, C p dengan asumsi (a) p
C berhubungan langsung dengan aktivitas Iarmakodinamik obat dan (b) p C tidak berhubungan
dengan aktivitas Iarmakodinamik obat.
6. Pertimbangkan dua kompartemen biologis dipisahkan oleh sebuah membran biologis. Obat A
ditemukan dalam kompartemen dalam kompartemen 1 dan 2 dalam konsentrasi c 1 dan c 2,
masing-masing.
a. Apa kondisi atau situasi yang mungkin akan mengakibatkan konsentrasi c 1~ c 2 pada kondisi
ekuilibrium?
b. Bagaimana Anda eksperimental menunjukkan kondisi yang diberikan di atas?
c. Dalam kondisi apa c 1 c 2 pada kondisi ekuilibrium?
d. Jumlah total Obat A di setiap kompartemen biologis adalah A 1 dan A 2, masing-masing.
Menggambarkan kondisi di mana A 1~ A 2, tapi c 1 c 2 pada kesetimbangan.
Sertakan dalam diskusi Anda, bagaimana siIat Iisikokimia obat A atau siIat biologis dari setiap
kompartemen dapat mempengaruhi kondisi ekuilibrium.
ReIerensi
Benowitz N, R Forsyth, Melmon K, Rowland M: kinetika disposisi Lidokain di monyet dan
manusia. Clin Pharmacol Ther15 :87-98, 1974
Cone EJ, Darwin WD, Wang WL: Terjadinya kokain, heroin dan metabolit dalam rambut
penyalahguna obat. Forensik Sci Int63 :55-68, 1993 |PMID: 8138234|
Leal M, Yacobi A, Batra VJ: Penggunaan prinsip-prinsip toxicokinetic dalam pengembangan
obat: Menjembatani studi praklinis dan klinis. Dalam Yacobi A, Skelly JP, Shah VP, Benet LZ
(eds), Integrasi Farmakokinetik, Iarmakodinamik dan Toxicokinetics dalam Pengembangan Obat
Rasional. New York, Tekan Pleno, 1993, pp 55-67
Sebuah palu, Mentre F, Steimer JL, Lokiec F: Pharmacometrics: Nonparametrik kemungkinan
maksimum estimasi untuk populasi Iarmakokinetik, dengan aplikasi untuk siklosporin. J Pharm
Biopharm16 :311-327, 1988 |PMID: 3065480|
Pippenger CE dan Massoud N: pemantauan obat terapeutik. Dalam Benet LZ, dkk (eds).
Farmakokinetik Dasar untuk Pengobatan Obat. New York, Raven, 1984, bab 21
Rodman JH dan Evans KAMI: Target paparan sistemik untuk terapi kanker pediatrik. Di
D'Argenio DZ (ed), Metode Lanjutan Analisis Sistem Iarmakokinetik dan Iarmakodinamik. New
York, Tekan Pleno, 1991, pp 177-183
Sawada Y, Hanano M, Y Sugiyama, Iga T: Prediksi disposisi dari sembilan obat asam lemah dan
enam dasar mingguan pada manusia dari parameter Iarmakokinetik pada tikus. J Pharmacokinet
Biopharm13 :477-492, 1985 |PMID: 3938813|
Sheiner LB dan Beal SL: individualisasi Bayesian Iarmakokinetik. Sederhana implementasi dan
perbandingan dengan metode nonBayesian. J Pharm Sci71 :1344-1348, 1982 |PMID: 7153881|
Sheiner LB dan Ludden TM: Populasi Iarmakokinetik / dinamika. Annu Rev Pharmacol
Toxicol32 :185-201, 1992 |PMID: 1605567|
BibliograIi

Benet LZ: pengobatan Umum model linier mamiliari dengan eliminasi dari kompartemen seperti
yang digunakan dalam Iarmakokinetik. J Pharm Sci61 :536-541, 1972 |PMID: 5014309|
BischoII K dan Brown R: Obat distribusi di mamalia. Chem Eng Med62 :33-45, 1966
BischoII K, R Dedrick, Zaharko D, Longstreth T: Metotreksat Iarmakokinetik. J Pharm Sci60
:1128-1133, 1971 |PMID: 5127083|
Chiou W: Penghitungan dari hati dan paru pertama-pass eIek dan implikasinya dalam studi
Iarmakokinetik, saya: Farmakokinetik kloroIorm dalam manusia. J Pharm Biopharm3 :193-201,
1975 |PMID: 1159623|
Colburn WA: Kontroversi III: Untuk model atau tidak untuk model. J Clin Pharmacol28 :879-
888, 1988
Sebuah Cowles, Borgstedt H, Gilles J: Jaringan bobot dan tingkat aliran darah dalam manusia
untuk prediksi serapan anestesi dan distribusi. Anesthesiology35 :523-526, 1971 |PMID:
5098704|
Dedrick R, Forrester D, Cannon T, et al: Farmakokinetik dari 1 --d-arabinoIurinosulcytosine
(ARA-C) deaminasi pada beberapa spesies. Biochem Pharmacol22 :2405-2417, 1972
Gerlowski LE dan Jain RK: pemodelan Iarmakokinetik berbasis Iisiologis: Prinsip dan aplikasi. J
Pharm Sci72 :1103-1127, 1983 |PMID: 6358460|
Gibaldi M: Biopharmaceutics dan Farmakokinetik Klinik, 3rd ed. Philadelphia, Lea & Febiger,
1984
Gibaldi M: Estimasi parameter Iarmakokinetik dari model dua kompartemen terbuka dari pasca-
inIus data yang konsentrasi plasma. J Pharm Sci58 :1133-1135, 1969 |PMID: 5346080|
Himmelstein KJ dan Lutz RJ: Sebuah tinjauan dari aplikasi pemodelan Iarmakokinetik berbasis
Iisiologis. J Pharm Biopharm7 :127-145, 1979
Lutz R dan Dedrick RL: Iarmakokinetik Iisiologis: Relevansi untuk penilaian risiko manusia.
Dalam Li AP (ed), Toksisitas Pengujian: Aplikasi Baru dan Aplikasi dalam Penilaian Risiko
Manusia. New York, Raven, 1985, pp 129-149
Lutz R, R Dedrick, Straw J, et al: Kinetika distribusi metotreksat di lymphosarcoma anjing
spontan. J Pharm Biopharm3 :77-97, 1975 |PMID: 1173821|
Metzler CM: Estimasi parameter Iarmakokinetik: pertimbangan statistik. Pharmacol Ther13
:543-556, 1981 |PMID: 7025040|
Montandon B, Roberts R, L Fischer: Komputer simulasi sulIobromophthalein kinetika dalam
tikus menggunakan aliran terbatas model dengan ekstrapolasi kepada manusia. J Pharm
Biopharm3 :277-290, 1975 |PMID: 1185525|
Rescigno A dan Beck JS: Penggunaan dan penyalahgunaan model. J Pharm Biopharm15 :327-
344, 1987 |PMID: 3668807|
Ritschel WA dan Banerjee PS: model Iarmakokinetik Iisiologis: Aplikasi, keterbatasan dan
pandangan. Meth Clin Exp Pharmacol8 :603-614, 1986 |PMID: 3537589|
Rowland M, Thomson P, Guichard A, Melmon K: kinetika Disposisi lidokain pada subjek
normal. Ann NY Acad Sci179 :383-398, 1971 |PMID: 5285383|
Rowland M dan Tozer T: Konsep Klinis Farmakokinetik-dan Aplikasi, 3rd ed. Philadelphia, Lea
& Febiger, 1995
Segre G: Farmakokinetik: representasi Compartmental. Pharm Ther17 :111-127, 1982 |PMID:
6764811|
Tozer TN: prinsip-prinsip yang relevan untuk studi Iarmakokinetik bioavailabilitas. Dalam
Blanchard J, Sawchuk RJ, Brodie BB (eds), Prinsip dan PerspektiI dalam Bioavailabilitas Obat.
New York, S Karger, 1979, pp 120-155
Wagner JG: Apakah Anda membutuhkan model Iarmakokinetik, dan, jika demikian, yang mana?
J Pharm Biopharm3 :457-478, 1975 |PMID: 1206481|
Welling P dan Tse F: Farmakokinetik. New York, Marcel Dekker, 1993
Winters ME: Farmakokinetik Klinik Dasar, 3rd ed. Vancouver, WA, Terapan Therapeutics, 1994