Anda di halaman 1dari 32

BAB I PENDAHULUAN A.

LATAR BELAKANG Diuretika adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. Obat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan mempengaruhi ginjal secara tidak langsung termasuk dalam definisi ini, misalnya zat-zat yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin,teofilin), memperbesar volume darah (dekstran) atau merintangi sekresi hormon antidiuretik ADH (air,alkohol). Jika pada peningkatan ekskresi garamgaram maka diuretika ini dinamakan saluretika atau natriuretika (diuretika dalam arti sempit). Walaupun kerjanya pada ginjal, diuretika bukan obat ginjal, artinya senyawa ini tidak dapat memperbaiki atau menyembuhkan penyakit ginjal, demikian juga pada pasien insufisiensi ginjal jika diperlukan dialisis, tidak akan dapat ditangguhkan dengan penggunaan senyawa ini. Beberapa diuretika pada awal pemgobatan justru memperkecil ekskresi zat-zat penting urin (dengan mengurangi laju filtrasi glomerulus) sehingga akan memperburuk insufisiensi ginjal. Fungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan udema, yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga cairan ekstrasel kembali menjadi normal. Pembentukan Kemih Dan Fungsi Ginjal Fungsi utama ginjal adalah memelihara kemurnian darah dengan jalan mengeluarkan dari dalam darah semua zat asing dan sisa pertukaran zat. Untuk ini darah mengalami filtrasi, dimana semua komponennya melintasi saringan ginjal kecuali zat putih telur dan sel-sel darah. Setiap ginjal mengandung lebih kurang 1 juta filter kecil ini (glomeruli) dan setiap 50 menit seluruh darah tubuh (kurang lebih 5 liter) sudah dimurnikan dengan melewati saringan tersebut. Fungsi penting lainnya adalah meregulasi kadar garam dan cairan tubuh. Ginjal merupakan organ terpenting pada pengaturan homeostasis, yakni keseimbangan dinamis antara cairan intrasel dan ekstrasel, serta pemeliharaan volume total dan susunan cairan ekstrasel. Hal ini terutama tergantung dari jumlah

[Type text]

ion Na+, yang untuk sebagian besar terdapat di luar sel, di cairan antar sel dan di plasma darah. Kadar Na+ di cairan ekstrasel diregulasi oleh sekresi ADH di neurohipofisis. Proses diuresis dimulai dengan mengalirnya darah ke dalam glomeruli (gumpalan kapiler), yang terletak di bagian luar ginjal (cortex). Dinding glomeruli inilah yang bekerja sebagai saringan halus yang secara pasif dapat dilintasi air, garam dan glukosa. Ultrafitrat yang diperoleh dari filtrasi dan mengandung banyak air serta elektrolit ditampung di wadah, yang mengelilingi setiap glomerulus seperti corong (kapsul bowman) da kemudian disalurkan ke pipa kecil. Tubuli ini terdiri dari bagian proksimal dan distal, yang letaknya masingmasing dekat dan jauh dari glomerulus; kedua bagian ini dihubungi oleh sebuah lengkungan (Henles loop). Di sini terjadi penarikan kembali secara aktif dari air dan komponen yang sangat penting bagi tubuh seperti glukosa dan garam-garam, antara lain ion Na+. zat-zat ini dikembalikan pada darah melalui kailer yang mengelilingi tubuli. Sisanya yang tak berguna sepeti sampah perombakan metabolisme protein (ureum) untuk sebagian besar tidak diserap kembali. Akhirnya filtratdari semua tubuli ditampung di suatu saluran pengumpul (ductus colligens), di mana terutama berlangsug penyeraan air kembali. Filtrat akhir disalurkan ke kandung kemih dan ditimbun disini sebagai urin. Dengan demikia ultrafiltrat yang setiap harinya dihasilkan rata-rata 180 liter oleh seorang dewasa, dipekatkan sampai hanya lebih kurang 1 liter air kemih. Sisanya, lebih dari 99% direabsopsi dan dikembalikan pada darah. Dengan demikian suatu obat yang Cuma sedikit mengurangi reabsorpsi tubule, misalnya dengan 1%, mampu melipatgandakan volume kemih menjadi kurang lebih 2,6 liter. B. TUJUAN Tujuan dari penyusunan makalah ini agar mahasiswa dapat mengetahui penjelasan secara rinci mengenai obat diuretik dan hubungan antara struktur dan aktifitas obat diuretik tersebut.

[Type text]

BAB II ISI A. MEKANISME KERJA DIURETIKA Kebanyakan diuretika bekerja dengan mengurangi reabsorpsi natrium, sehingga pengeluarannya lewat kemih diperbanyak. Obat-obat ini bekerja khusus terhadap tubuli tetapi juga di tempat lain, yakni di:
1. Tubuli proksimal. Ultrafiltrat mengandung sejumlah besar garam yang di

sini direabsorpsi secara aktif untuk kurang lebih 70% antara lain ion Na+ dan air, begitu pula dengan glukosa dan ureum. Karena reabsorpsi berlangsung secara proporsional, maka susunan filtrat tidak berubah dan tetap isotonis terhadap plasma. Diuretika osmotis (manotol,sorbitol) bekerja di sini dengan merintangi reabsorpsi air dan juga natrium.
2. Lengkungan henle. Di bagian menaik dari Henles loop ini kurang lebih

25% dari semua ion Cl- yang telah difiltrasi direabsorsi secara aktif, disusul dengan reabsorpsi pasif dari Na+ dan K+ tetapi tanpa air, hingga filtrat menjadi hipotonis. Diuretika loop seperti furosemida, bumetanida dan etakrinat bekerja terutama di sini dengan merintangi transpor Cl- dan demikian reabsorpsi Na+. Pengeluaran K+ dan air juga diperbanyak.
3. Tubuli distal. Di bagian pertama segmen ini, Na+ direabsorpsi secara aktif

pula tanpa air hingga filtrat menjadi lebih cair dan lebih hipotonis. Senyawa thiazida dan klortalidon bekerja di empat ini denganmemperbanyak ekskresi Na+ dan Cl- sebesar 5-10%. Di bagian kedua segmen ini, ion Na+ ditukarkan dengan ion K+ atau NH4+. Proses ini dikendalikan oleh hormon anak ginjal aldosteron. Antagonis aldosteron (spirolakton)dan zat penghemat kalium (amilorida, triamteren) bertitik kerja di sini dengan mengakibatkan ekskresi Na+ kurang dari 5% dan retensi K+.
4. Saluran pengumpul. Hormon antidiuretik ADH (vasopresin) dari hipofisis

bertitik kerja di sini dengan jalan mempengaruhi permeabilitas bagi air dari sel-sel saluran ini.

[Type text]

B. MASALAH YANG TIMBUL PADA PEMBERIAN DIURETIK 1. Hipokalemia Sekitar 50% kalium yang difiltrasi oleh glomerulus akan direabsorbsi di tubulus proksimal dan sebagian besar dari sisanya direabsorbsi di ascending limb loop dari Henle. Hanya 10% yang mencapai tubulus konvolutus distal. Kalium ada yang disekresi di pars recta tubulus distal. Terjadinya hipokalemia pada pemberian diuretik disebabkan oleh:

Peningkatan aliran urin dan natrium di tubulus distal, meningkatkan sekresi kalium di tubulus distal. Peningkatan kadar bikarbonat (muatan negatip meningkat) dalam tubulus distal akibat hambatan reabsorbsi di tubulus proksimal oleh penghambat karbonik anhidrase akan meningkatkan sekresi kalium di tubulus distal.

Diuretik osmotik akan menghambat reabsorbsi kalium di tubulus proksimal. Diuretik loop juga menghambat reabsorbsi kalium di thick ascending limb.

Hipokalemia akibat pemberian diuretik dapat menyebabkan:


1. Gangguan toleransi glukosa. Hipokalemia menghambat pengeluaran

insulin endogen.

[Type text]

2. Hepatik ensefalopati. Pemberian diuretik harus hati-hati pada keadaan

hati yang dekompensasi.


3. Artimia. Bila penderita sedang mendapat digitalis, hipokalemia dapat

merangsang terjadinya aritmia. Penambahan kalium hanya diberikan bila: a. Kadar kalium darah kurang dari 3 meq/1.
b. Dekompensasi hati yang mendapat diuretik (bukan Spironolakton).

c. Penderita yang mendapat digitalis. 2. Hiperkalemia Pemberian diuretik jenis potassium-sparing akan meningkatkan- kadar kalum darah. Ada 3 jenis diuretik ini yaitu Spironolakton,. Amiloride, Triamterene. Kerja Spironolakton bergantung pada tinggi rendahnya kadar Aldosteron. Amiloride dan Triamterene tidak tergantung pada Aldosteron. Seluruhnya menghambat sekresi kalium di tubulus distal. Kita harus berhatihati atau sebaiknya diuretik jenis ini tidak diberikan pada keadaan gagal ginjal, diabetes mellitus, dehidrasi berat atau diberikan bersama preparat yang mengandung kalium tinggi. 3. Hiponatremia Tanda-tanda hiponatremia akibat diuretika ialah kadar natrium urin > 20 mq/L, kenaikan ringan ureum dan kreatinin, hipokalemia dan terdapat alkalosis metabolik. Hiponatremia dapat memberikan gejala-gejala bahkan kematian. Cepatnya penurunan kadar natrium (kurang dari 12 jam), kadar natrium < 110 meq/L, terdapat gejala susunan saraf pusat, merupakan pertanda buruk akibat hponatremia. Keadaan ini harus ditanggulangi secepatnya.
4. Deplesi Cairan

Pengurangan cairan ekstraseluler merupakan tujuan utama dalam pemakaian diuretik. Keadaan ini sangat menguntungkan pada edema paru akibat payah jantung.

[Type text]

Pada keadaan sindrom nefrotik, terutama dengan hipoalbuminemi yang berat, pemberian diuretik dapat menimbulkan syok atau gangguan fungsi ginjal. Tidak dianjurkan penurunan berat badan lebih dari 1 kg sehari. 5. Gangguan Keseimbangan Asam Basa Alkalosis metabolik terjadi akibat:

Pengurangan cairan ekstraseluler akan meningkatkan kadar HCO3 dalam darah. Peningkatan ekskresi ion-H meningkatkan pembentukan HCO3. Deplesi asam hidroklorida. Diuretik yang dapat menyebabkan alkalosis metabolik adalah tiasid

dan diuretik loop. Alkalosis metabolik yang terjadi, biasanya disertai pengurangan ekskresi klorida. Dipikirkan kemungkinan oleh sebab lain seperti muntahmuntah, kehilangan asam lambung akibat pemasangan sonde lambung. Asidosis metabolik terjadi akibat:

Sekresi ion H dihambat. Reabsorbsi HCO3 dihambat. Diuretik penghambat karbonik anhidrase dapat menyebabkan asidosis

metabolik akibat dua proses di atas. Diuretik potassiumsparing menghambat sekresi ionH sehingga dapat menyebabkan asidosis metabolik. Asidosis metabolik yang diakibatkan diuretik biasanya tidak disertai peninggian anion gap (Na (HCO3 + Cl) < 16 mcq/L). 6. Gangguan Metabolik a. Hiperglikemi Diuretik dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa (hiperglikemi). Hipokalemia akibat pemberian diuretik dibuktikan sebagai penyebab gangguan toleransi ini (respon insulin terhadap glukosa pada fase I dan fase II terganggu). Diuretik potassiumsparing tidak menyebabkan gangguan toleransi glukosa.

[Type text]

b. Hiperlipidemia Trigliserida, kolesterol, Cholesterol HDL, Cholesterol VLDL akan meningkat dan Cholesterol HDL akan berkurang pada pemberian diuretik jangka lama (> 4 minggu). Antagonis Aldosteron akan menghambat ACTH, mengganggu hormon androgen (anti androgen). Mengakibatkan terjadinya ginekomastia atau gangguan menstruasi. c. Hiperurikemia Penggunaan diuretik dapat menyebabkan peningkatan kadar asam urat. Karena terjadi pengurangan volume plasma maka filtrasi melalui glomerulus berkurang dan absorbsi oleh tubulus meningkat. Dipengaruhi juga oleh ada atau tidaknya hiponatremi. Bila natrium dikoreksi, kliren asam urat akan diperbaiki. d. Hiperkalsemia Pemberian diuretik tiasid akan meninggikan kadar kalsium darah. Ekskresi kalsium melalui urin akan berkurang. Peninggian kalsium darah ini disebutkan juga mempunyai hubungan dengan keadaan hiperparatiroid. Dari penelitian epidemiologi di Stockholm dilaporkan bahwa 70% dari orang yang hiperkalsemi setelah mendapat diuretik, menderita adenoma paratiroid e. Hipokalsemia Diuretik loop menyebabkan hipokalsemi akibat peningkatan ekskresi kalsium melalui urin.
7. Toksisitas

Diuretik dapat menyebabkan nefritis intersiil akut melalui reaksi hipersensitifitas. Dapat menginduksi terjadinya artritis goutdan pengeluaran batu asam urat pada penderita dengan riwayat gout. Hipokalemi kronik akibat penggunaan diuretik dapat menimbulkan nefropati hipokalemi. Diuretik loop terutama furosemid dapat menyebabkan ototoksisiti. Lebih nyata lagi bila ada gagal ginjal. Gabungan dengan

[Type text]

aminoglikosida pendengaran.

dapat

menyebabkan

gangguan

menetap

pada

C. PENGGOLONGAN DIURETIKA Ada tiga faktor utama yang mempengaruhi respon diuretik ini. Pertama, tempat kerja diuretik di ginjal. Diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium sedikit, akan memberi efek yang lebih kecil bila dibandingkan dengan diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium banyak. Kedua, status fisiologi dari organ. Misalnya dekompensasi jantung, sirosis hati, gagal ginjal. Dalam keadaan ini akan memberikan respon yang berbeda terhadap diuretik. Ketiga, interaksi antara obat dengan reseptor. Berdasarkan cara bekerja, ada beberapa jenis diuretik yang diketahui pada saat ini. Antara lain :
1. Diuretik osmotik dan Aquaretics. Obat-obat ini hanya direabsorpsi sedikit

oleh tubuli, hingga rabsorpsi air juga terbatas. Efeknya adalah diuresis osmotik dengan ekskresi air kuat dan relatif sedikit ekskresi Na+. Contoh : manitol, glukosa, sorbitol, sukrosa, dan urea.
2. Penghambat karbonik anhidrase ginjal. Diuretik jenis ini merintangi

enzim karbonanhidrase di tubuli proksimal, sehingga disamping karbonat, juga Na+ dan K+ diekskresikan lebih banyak, bersamaan dengan air. Khasiat diuretiknya hanya lemah, setelah beberapa hari terjadi tachyfylaxie, maka perlu digunakan secara selang seling (intermittens). Contoh : asetazolamida.
3. Diuretik derifat tiasid. Efeknya lebih lemah dan lebih lambat, tetapi

bertahan lebih lama (6-48 jam) dan terutama digunakan pada terapi pemeliharaan hipertensi dan kelemahan jantung (decompensatio cordis). Obat-obat ini memiliki kurva dosis-efek datar, artinya bila dosis optimal dinaikkan lagi efeknya tidak bertambah (diuresis, penurunan tekanan darah). Contoh : hidroclorotiazid, talidon, indapamida dan klopamida.
4. Diuretik loop. Obat-obat ini berkhasiat kuat dan pesat tetapi agak singkat

(4-6 jam). Banyak digunakan pada keadaan akut, misalnya pada udema otak dan paru-paru. Memperlihatkan kurva dosis-efek curam, artinya bila

[Type text]

dosis dinaikkan efeknya senantiasa bertambah. Contoh : furosemida, bumetanida dan etakrinat.
5. Diuretik hemat kalium (Potassium Sparing Diuretic). Efek obat ini hanya

lemah dan khusus digunakan terkombinasi dengan diuretika lainnya guna menghemat ekskresi kalium. Aldosteron menstimulasi reabsorpsi Na+ dan ekskresi K+ ; proses ini dihambat secara kompetitif oleh obat-obat ini. Amilorida dan triamteren dalam keadaan normal hanya lemah efek ekskresinya mengenai Na+ dan K+. Tetapi pada penggunaan diuretika loop tiazid terjadi ekskresi kalium dengan kuat, maka dengan pemberian bersama penghemat ekskresi kalium ini menghambat ekskresi K+ dengan kuat pula. Mungkin juga ekskresi dari magnesium dihambat.
6. Diuretik merkuri organik. 7. Diuretik pembentukan asam. Diuretika pembentuk asam adalah senyawa

anorganik yang dapat menyebabkan urin bersifat asam dan mempunyai efek diuretik. Senyawa golongan ini efek diuretiknya lemah dan menimbulkan asidosis hiperkloremik sistemik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain iritasi lambung, penurunan nafsu makan, mual, asidosis dan ketidaknormalan fungsi ginjal. Contoh : amonium klorida, amonium nitrat dan kalsium klorida. D. HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS OBAT DIURETIK
1. Diuresis osmosis.

Diuretika osmotik adalah senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi urin dengan mekanisme kerja berdasarkan perbedaan tekanan osmosa. Diuretika osmotik mempunyai bobot molekul rendah, dalam tubuh tidak mengalami metabolisme, secara pasif disaring melalui kapsula bowman ginjal, dan tidak diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis. Bila diberikan dalam dosis besar atau larutan pekat akan menarik air dan elektrolit ke tubulus renalis yang disebabkan oleh adanya perbedaan tekanan osmosa sehingga terjadi diuresis. Diuretik osmotik adalah natriuretik, dapat meningkatkan ekskresi natrium dan air. Efek samping diuretik osmotik antara lain adalah gangguan keseimbangan elektrolit, dehidrasi, mata kabur, nyeri kepala dan takikardia.

[Type text]

2. Penghambat karbonik anhidrase ginjal. Senyawa penghambat karbonik anhidrase adalah saluretik, digunakan secara luas untuk pengobatan sembab yang ringan dan moderat, sebelum ditemukan diuretika turunan tiazida. Efek samping yang ditimbulkan golongan ini antara lain adalah gangguan saluran cerna, menurunnya nafsu makan, parestesia, asidosis sistemik, alkalinasi urin, dan hipokalemi. Adanya efek asidosis sistemik dan alkalinasi urin dapat mengubah secara bermakna perbandingan bentuk terioisasi dan yang tak terionisasi dari obat-obat lain dalm cairan tubuh, sehingga mempengaruhi pengangkutan, penyimpanan, metabolisme, ekskresi dan aktifitas obat-obat tersebut. Penggunaan diuretika penghambat karbonik anhidrase terbatas karena cepat menimbulkan toleransi. Sekarang diuretik pnghambat karbonik anhidrase lebih banyak dugunakan sebagai obat penunjang pada pengobatan glaukoma, dikombinasi dengan miotik, seperti pilokarpin, karena dapat menekan pembentukan aqueous humour dan menurunkan tekanan dalam mata. Mekanisme kerja Karbonik anhidrase adalah metaloenzim yang berperan dalam permbentukan asam karbonat, sebagai hasil reaksi antara air dan gas asam arang. Asam karbonat yang terbentuk kemudian terdisosiasi menjadi H+ dan HCO3-. Ion H+ inilah yang digunakan sebagai pengganti ion-ion Na+ dan K+ yang diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis. Mekanisme di atas digambarkan secara skematik sebagai berikut :

Bila kerja enzim dihambat maka produksi asam karbonat akan menurun, sehingga jumlah ion H+ sebagai pengganti ion Na+ yang tertiggal, bersama-sama dengan HCO3- dan air, akan meningkatkan volume urin, yang kemudian dikeluarkan dan menyebabkan efek diuresis.

[Type text]

Beberapa hipotesis telah dikemukakan untuk menjelaskan mekanisme pada tingkat molekul.
a. Karena struktur gugus sulomil mirip dengan asam karbonat, diuretika yang

mengandung gugus sulonil seperti turunan sulfonamida dan tiazida, dapat menghambat enzim karbonik anhidrase dan antagonis ini bukan tipe kompetitif. Hipotesis pembentuka kompleks dan penghambatan enzim karbonik anhidrase dapat dilihat pada gambar berikut :

Pembentukan kompleks dan penghambatan enzim karbonik anhidrase ada sisi aktif melalui ikatan hidrogen. b. Yonezawa dan kawan-kawan mengemukakan bahwa adanya atom nitrogen pada gugus sulfonamida yang bersifat sangat nukleofil dapat bereaksi dengan karbonik anhidrase dan menghambat kerja enzim.

Hubungan struktur-aktivitas
1. Yang berperan terhadap aktivitas diuretik penghambat karbonik anhidrase

adalah gugus sulfamil bebas. Mono dan disubstitusi pada gugus sulfamil akan menghilangkan aktivitas diuretik karena pengikatan obat-reseptor menjadi lemah. 2. Pemasukan gugus metil pada asetazolamid (metazolamid) dapat meningkatkan aktivitas obat dan memperpanjang masa kerja obat. Hal ini disebabkan karena metazolamid mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, absorpsi kembali pada tubulus menjadi lebih baik dan afinitas

[Type text]

terhadap enzim lebih besar. Metazolamid mempunyai aktivitas diuretik 5 kali lebih besar dibanding asetazolamid.

3. Modifikasi yang lain dari strutur asetazolamid secara umum akan menurunkan aktivitas. Deasetilasi akan menurunkan aktivitas dan memperpanjang gugus alkil pada rantai asetil akan meningkatkan toksisitas. Contoh :
a. Asetazolamid (diamox, glaupax), diabsorpsi secara cepat dalam

saluran cerna, diekskresikan melalui urin dalam bentuk tak berubah 70%. Kadar plasma tertinggiobat dicapai dalam 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro 5 jam. Asetazolamid juga digunakan untuk pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan epilepsi petit mal, dikombinasi dengan obat anti kejang, seperti phenitoin. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma : 250 mg 2-4 dd.
b. Metazolamid,

dianjurkan

sebagai

penunjang

pada

pengobatan

glaukoma kronik. Penurunan tekanan intraokuler terjadi 4 jam setelah pemberian oral, dengan efek puncak dalam 6-8 jam, dan masa kerja 10-18 jam. Dosis untuk pengobatan glaukoma : 50-100 mg 2-3 dd. c. Etokzolamid, mempunyai aktivitas diuretik dua kali lebih besar dibanding asetazolamid, digunakan untuk pengobatan glaukoma dan mengontrol serangan epilepsi. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 2 jam setelah pemberian oral, dengan masa kerja 8-12 jam. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma : 150-250 mg 2-4 dd.
d. Diklorfenamid, aktivitas diuretiknya sama dengan metazolamid,

digunakan untuk pengobatan glaukoma dan mengontrol serangan

[Type text]

epilepsi. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma : 25100 mg 2-4 dd.

3. Diuretik derifat tiasid. Diuretika turunan tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi kembali ion-ion Na+, Cl- dan air. Turunan ini juga meningkatkan ekskresi ion K+, Mg++ dan HCO3- dan menurunkan ekskresi asam urat. Diuretik turunan tiazid terutama digunakan untuk pengobatan sembab pada keadaan dekompensasi jantung dan sebagai penunjang pada pengobatan hipertensi karena dapat mengurangi volume darah dan secara lengsung menyebabkan relaksasi otot polos arteriola. Turunan ini dalam sediaan sering dikombinasi dengan obat-obat antihipertensi, seperti resepin dan hidralazin, untuk pengobatan hipertensi karena menimbulkan efek potensiasi. Diuretika turunan tiazid menimbulkan efek samping hipokalemi, gangguan keseimbangan elektrolit dan menimbulkan penyakit pirai yang akut. Mekanisme kerja Diuretika turunan tiazid mengandung gugus sulfamil sehingga dapat menghambat enzim karbonik anhidrase. Juga diketahui bahwa efek saluretiknya terjadi karena adanya pemblok proses pengangkutan aktif ion klorida dan absorpsi kembali ion yang menyertainya pada loop of henle, dengan mekanisme yang belum jelas, kemungkinan karena peran dari prostaglandin. Turunan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase di tubulus distal tetapi efeknya relatif lemah. Hubungan struktur dan aktifitas Studi hubungan struktur-aktivitas diuretik turunan tiazid menunjukkan bahwa aktivitas diuretik meningkat bila senyawa mempunyai gambaran struktur sebagai berikut:

[Type text]

1. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO2 atau CO2- Gugus SO2

mempunyai aktivitas yang lebih besar.


2. Pada posisi 2 ada substituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus

metil.
3. Pada posisi 3 ada substituen lipofil, seperti alkil terhalogenasi (CH2Cl,

CH2SCH2CF3), CH2-C6H5 dan CH2SCH2-C6H5.


4. Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4 dapat

meningkatkan aktivitas diuretik 10 kali. 5. Substitusi langsung pada posisi 4,5 atau 8 dengan gugus alkil akan menurunkan aktifitas diuretik.
6. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat penting, seperti Cl

dan CF3. Hilangnya gugus tersebut membuat senyawa kehilangan aktivitas. Penggantian gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak sehingga memperpanjang masa kerja obat. 7. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi. Turunan mono dan disubstitusi dari gugus sulfamil tidak mempunyai aktivitas diuretik.
8. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus

elektronegatif lain, membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretika seperti tiazid (tiazide-like diuretics) seperti pada turunan salisilanilid (xipamid), turunan benzhidrazid (klopamid dan indopamid), dan turunan ptalimidin (klortalidon). Hubungan struktur-aktivitas diuretik turunan tiazid dapat dilihat pada tabel berikut:

[Type text]

[Type text]

Dari tabel diatas terlihat bahwa tidak ada korelasi yang bermakna antara potensi naturetik oral dengan aktivitas penghambatan karbonik anhidrase, yang dapat dilihat dari dosis penggunaan. Contoh :
1. Hidroklortiazid (H.C.T), merupakan obat pilihan untuk mengontrol

sembab jantung dan sembab yang berhubungan dengan penggunaan kortikosteroid atau hormon estrogen. Hidroklortiazid juga digunakan untuk mengontrol hipertensi ringan, kadang-kadang dikombinasi dengan obat-obat antihipertensi, seperti reserpin dan hidralazin (Ser-Ap-Es) atau -bloker, seperti asebutolol (Sectrazid). Awal kerja obat terjadi 2 jam setelah pemberian secara oral, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 4 jam, dengan masa kerja 10 jam. Ketersediaanhayatinya 65% dan dapat meningkat menjadi 75% bila diberikan bersama-sama makanan. Dosis diuretik : 25-200 mg 1-2 dd, untuk mengontrol hipertensi : 25-50 mg 1-2 dd.

[Type text]

2. Bendroflumetiazid (naturetin), mempunyai aktivitas diuretik yang lebih

tinggi dan masa kerja yang lebuh panjang ( 18 jam) dibanding hidroklortiazid. Bendroflumetiazid digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Dosis untuk mengontrol sembab : 5 mg 1 dd, mengontrol hipertensi : 5 mg 1-4 dd. 3. Xipamid (diurexan), merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang cukup kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang moderat dan berat serta untuk mengatasi sembab yang berhubungan dengan penyakit jantung, ginjal, hati dan rematik. Masa kerja antihipertensinya 24 jam, dan efek diuretiknya 12 jam. Dosis : 10-40 mg/hari.
4. Indapamid (natrilix), merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang

kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang ringan dan moderat. Indapamid dapatmenurunkan kontraksi pembuluh darah sel otot polos karena mempengaruhi pertukaran ion antar membran, terutama Ca, dan merangsang sintesis prostaglandin PGE, sehingga terjadi vasodilatasi dan efek hipotensi. Absorpsi indapamiddalam saluran cerna cepat dan sempurna, kadar darah tertinggi dicapai 1-2 jam setelah pemberian oral, dan 79% obat terikat oleh plasma protein. Waktu paro eliminasinya 15-18 jam. Dosis : 2,5 mg/hari. 5. Klopamid, merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang ringan dan moderat. Absorpsi klopamid dalam saluran cerna cepat dan sempurna, 40-50%, obat terikat oleh plasma protein dengan waktu paro eliminasi 6 jam. Dosis : 5 mg/hari.
6. Klortalidon (hygroton), merupakan diuretik kuat dengan masa kerja

panjang (48-72 jam). Klortalido juga dipergunakan untuk hipertensi ringan, kadang-kadang dikombinasi dengan -bloker, seperti atenolol(tenoretik) dan oksprenolol (transitensin). Absorpsi klortalidon relatif lambat dan tidak sempuna, waktu paro absorpsi 2-6 jam, kadar darah maksimal dicapai setelah 2-4 jam. Klortalidon terikat secara kuat dalam sel darah merah sehingga mempuyai wktu paro plasma cukup panjang 35-60 jam. Dosis oral untuk diuretik : 50-100 mg, 3 kali per

[Type text]

minggu, sesudah makan pagi. Dosis untuk mengotrol hipertensi : 25 mg, 1 kali sehari. 4. Diuretik loop Diuretika loop merupakan senyawa saluretik yang sangat kuat, aktivitasnya jauh lebih besar dibanding turunan tiazid dan senyawa saluretik lain. Turunan ini dapat memblok pengangkutan aktif NaCl pada loop of henle sehingga menurunkan absorpsi kembali NaCl dan meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari 25%. Mekanisme kerja Model kerja diuretik loop pada tingkat molekul belum diketahui secara pasti, tetapi ada tiga hipotesis yang kemungkinan dapat digunakan untuk menjelaskan model kerja tesebut, yaitu:
1. Penghambatan enzim Na+-K+ ATPase

2. Penghambatan atau pemindahan siklik-AMP 3. Penghambatan glikolisis. Diuretik loop menimbulkan efek samping yang cukup serius, seperti hiperurisemi, hiperglikemi, hipotensi, hipokalemi, hipokloremik alkalosis, kelainan hematologis dan dehidrasi. Biasanya digunakan untuk pengobatan sembab paru yang akut, sembab karena kelainan jantung, ginjal atau hati, sembab karena keracunan kehamilan, sembab otak dan untuk pengobatan hipertensi ringan. Untuk pengobatan hipertensi yang cukupan dan berat biasanya dikombinasi dengan obat antihipertensi seperti L--metildopa. Struktur kimia obat ini bervariasi dan secara umum dapat dibagi menjadi dua kelompok, yaitu turunan asam fenoksiasetat dan turunan sulfonamida. 1. Turunan asam fenoksiasetat Contoh : asam etakrinat. Asam etakrinat menimbulkan aktivitas diuretik karena dapat berinteraksi dengan gugus sulfhidril enzim yang bertanggung jawab pada proses

[Type text]

absorpsi kembali Na+ di tubulus renalis. Yang berperan pada interaksi tersebut adalah gugus - ikatan rangkap tidak jenuh. Mekanisme reaksi asam etakrinat dengan gugus sulfhidril enzim dijelaskan sebagai berikut :

Asam etakrinat mempunyai awal kerja yang cepat 30 menit setelah pemerian oral dan efeknya berakhir setelah 6-8 jam. Dosis : 50-100 mg 23 dd. Aktifitas relatif beberapa turunan asam etakrinat dapat dilihat pada tabel berikut:

Pada turunan fenoksiasetat aktivitas optimal dicapai bila : a. Gugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1 cincin benzen b. Gugus akriloil sulfhidril yang reaktif terletak pada posisi para dari gugus asam oksiasetat.
c. Gugus aktivasi (CH3 atau Cl) terletak pada posisi 3 atau posisi 2 dan 3.

[Type text]

d. Substituen alkil dari 2 sampai 4 panjang atom C terletak pada posisi a dari karbonil pada gugus akriloil. e. Atom-atom H terletak pada posisi ujung C=C- dari gugus akriloil Hubungan struktur dan aktivitas :
a. Reduksi gugus ,-keton tidak jenuh akan menghilangkan aktivitas,

karena senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus SH enzim. b. Substitusi H pada atom C dengan gugus alkil akan menurunkan aktivitas.
c. Adanya gugus etil pada C membuat senyawa mempunyai aktivitas

maksimal. Makin besar jmlah atom C, aktivitasnya makin menurun.


d. Substitusi pada cincin aromatik. Adanya gugus Cl pada posisi orto

cincin aromatik, dapat meningkatkan aktivitas lebih besar dibanding substitusi pada posisi meta, karena efek induktif gugus penarik elektron tersebutdapat menunjang serangan nukleofil terhadap gugus SH. Disubstitusi gugus Cl atau metil pada posisi orto dan meta akan lebih meningkatkan aktivitas. e. Adanya gugus pendorong alaktron kuat pada cincin aromatik, seperti gugus amino atau alkoksi, akan menurunkan aktivitas secara drastis. f. Adanya gugus oksiasetat pada posisi para dapat meningkatkan aktivitas, letak gugus pada posisi orto atau meta akan menurunkan aktivitas. 2. Turunan sulfonamida Turunan ini dibagi menjadi dua golongan yaitu turunan asam 5-sulfamoil2-aminobenzoat dan 5- sulfamoil-3-aminobenzoat. Contoh turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat : furosemid dan azosemid Contoh turunan asam 5- sulfamoil-3-aminobenzoat : bumetanid dan piretanid.

[Type text]

Hubungan struktur dan aktivitas a. Substituen pada posisi 1 harus bersifat asam, gugus karboksilat mempunyai aktivitas diuretik optimum. b. Gugus sulfamoil pada posisi 5 merupakan gugus fungsi untuk aktivitas diuretik yang optimum.
c. Gugus aktivasi pada posisi 4 bersifat penarik elektron, seperti gugus Cl

dan CF3., dapat pula diganti dengan gugus fenoksi (C6H5-O-), alkoksi, anilino (C6H5-NH-), benzil, benzoil, atau C6H5-S-, disertai penurunan aktivitas. d. Pada turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat, substituen pada gugus 2 amino relatif terbatas, hanya dengan gugus furfuril, benzil dan tienilmetil yang menunjukkan aktivitas diuretik optimal. e. Pada turunan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat, substituen pada gugus 3 amino relatif lebih banyak tanpa mempengaruhi aktivitas diuretik optimal. Contoh :

Furosemid (lasix, farsix, salurix, impugan), merupakan diuretika saluretik yang kuat, aktivitasnya 8-10 kali diuretika tiazid. Awal kerja obat terjadi dalam 0,5-1 jam setelah pemberian oral, dengan masa kerja yang relatif pendek 6-8 jam. Absorpsi furosemid dalam saluran cerna cepat, ketersediaanhayatinya 60-69% pada subyek normal, dan 91-99% obat terikat oleh plasma protein. Kadar darah maksimal dicapai dalam 0,5-2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro biologis 2 jam. Furosemid digunakan untuk pengobatan hipertensi ringan dan moderat, karena dapat menurunkan tekanan darah. Dosis : 20-80 mg/hari.

[Type text]

Bumetanid (burinex), merupakan diuretika yang kuat dengan masa kerja pendek ( 4 jam). Bumetanid terutama untuk pengobatan sembab yang berhubungan dengan penyakit jantung, hati dan ginjal. Pemindahan gugus amin dari posisi 2 ke posisi 3, dapat meningkatkan aktivitas diuretik sampai 50 kali, tetapi senyaa mempunyai masa kerja yang pendek. Bumetanid diabsorpsi dalam saluran cerna cepat dan sempurna, 98% terikat oleh plasma protein. Efek maksimum dicapai 2 jam setelah pemberian oral, waktu paro biologis 1 jam. Selain sebagai diuretik, bumetanid juga mempunyai efek antihipertensi. Dosis : 1-2 mg/hari.

5. Diuretik hemat kalium Diuretik hemat kalium adalah senyawa yang mempunyai aktivitas natriuretik rigan dan dapat menurunkan sekresi ion H+ dan K+. senyawatersebut bekerja pada tubulus distal dengan cara memblok pertukaran ion Na+ dengan ion H+ dan K+, menyebabkan retensi ion K+ dan meningkatkan sekresi ion Na+ dan air. Aktivitas diuretiknya relatif lemah, biasanya diberikan bersama-sama dengan diuretik turunan tiazid. Kombinasi ini menguntungkan karena dapat mengurangi sekresi ion K+ sehingga menurunkan terjadinya hipokalemi dan menimbulkan efek aditif. Obat golongan ini menimbulkan efek samping hiperkalemi, dapat memperberat penyakit diabetes dan pirai, sertadapat menyebabkan gangguan pada saluran cerna. Mekanisme kerja Diuretik hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul, dengan mengubah kekuatan pasif yang mengontrol pergerakan ion-ion, memblok absorpsi kembali ion Na+ dan ekskresi ion K+ sehingga meningkatkan sekresi ion Na+ dan Cl- dalam urin. Diuretik hemat kalium dibagi menjadi dua kelompok, yaitu diuretika dengan efek langsung dan antagonis aldosteron. 1. Diuretik dengan efek langsung Contoh : amilorid dan triamteren.

[Type text]

a. Amilorid HCl (puritrid), selain bekerja melalui mekanisme kerja di

atas juga dapat permeabilitas membran terhadap on Na+ dan menyebabkan retensi ion K+ dan H+. amilorid digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Awal kerja amilorid terjadi 2-3 jam setelah pemberian secara oral, kadar serum tinggi dicapai dalam 3-4 jam, waktu paro 6 jam dan mempunyai masa kerja yang cukup panjang 24 jam. Penggunaan obat ini dapat dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan diuretik turunan tiazid. Dosis oral untuk diuretik : 5 mg 1-2 dd, untuk mengontrol hipertensi : 5 mg 1 dd.
b. Triamteren, adalah diuretik turunan pteridin, absorpsi dalam saluran

cerna cepat tetapi tidak sempurna. Ketersediaanhayatinya 30-70%, pada cairan tubuh 45-75% terikat oleh protein plasma. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1-2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro biologis 2-4 jam. Dosis diuretik : 150-300 mg/hari.

2. Antagonis aldosteron Aldosteron, adalah mineralokortikoid yang dikeluarkan oleh korteks adrenalis. Merupakan senyawa yang sangat aktif untuk menahan elektrolit, dapat meningkatkan absorpsi kembali ion Na+ dan Cl- serta ekskresi ion K+ dalam saluran pegumpul.

[Type text]

Senyawa yang mempunyai struktur mirip dengan aldosteron, seperti spironolakton, bekerja sebagai antagonis melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor pada saluran pengumpul, dimana terjadi pertukaran ion Na+ dan K+. penghambatan tersebut menyebabkan peningkatan ekskresi ion Na+ dan Cl- serta retensi ion K+. Contoh : Spironolakton (aldactone, idrolatton), diabsorpsi dengan baik dalam saluran cerna, 98% terikat oleh protein plasma. Spironolakton cepat dimetabolisme oleh hati menjadi kanrenon yaitu bentuk yang bertanggung jawab terhadap 80% aktivitas diuretiknya. Waktu paronya cukup lama, antara 10-35 jam. Aktivitasnya meningkat bila diberikn bersama-sama dengan diuretika turunan tiazid atau diuretika loop. Dosis : 50-100 mg/hari. 6. Diuretik merkuri organik. Diuretik merkuri organik adalah saluretik karena dapat menghambat absorpsi kembali ion-ion Na+, Cl- dan air. Absorpsi pada saluran cerna rendah dan menimbulkan iritasi lambung sehingga pada umumnya diberikan secara parenteral. Dibanding obat diuretik lain, penggunaan diuretik merkuri organik mempunyai beberapa keuntungan, antara lain tidak menimbulkan hipokalemi, tidak mengubah keseimbangan elektrolit, dan tidak mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan asam urat. Efek iritasi setempat besar dan menimbulkan nekrosis jaringan. Diuretika merkuri organik menimbulkan reaksi sistemik yang berat sehingga sekarang jarang digunakan sebagai obat diuretik. Diuretika merkuri organik mengandung ion merkuri, yang dapat berinteraksi dengan gugus SH enzim ginjal (Na, K-dependent ATP-ase) yang berperan pada produksi energi yang diperlukan untuk absorpsi kembali elektrolit dalam membran tubulus, sehingga enzim menjadi tidak aktif. Akibatnya absorpsi kembali ion-ion Na+ dan Cl- di tubulus menurun, kemudian dikeluarkan bersama-sama dengan sejumlah ekivalen air sehingga terjadi efek diuresis.

[Type text]

Mekanisme reaksi diuretik merkuri organik dengan gugus SH enzim dijelaskan sebagai berikut:

Keterangan: GH dapat berupa gugus nukleofil, seperti OH, COOH, NH2, SH atau cincin imidazol. Hubungan struktur-aktifitas Diuretika merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari 3 atom C dan satu atom Hg pada salah satu ujung rantai yang mengikat gugus hidrofil, X.

R = gugus aromatik, heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai propil melalui gugs karbamoil. Gugus R sangat menentukanvdistribusi dan kecepatan ekskresi diuretika. R = biasanya gugus metil, dapat pula gugus etil, secara umum pengaruh gugus terhadap sifat senyawa adalah kecil. X = substituen yang bersifat hidrofil. Biasanya X adalah gugus teofilin, yang dapat menurunkan toksisitas obat, mengurangi efek iritasi setempat, meningkatkan kecepatan absorpsi, dan uga mempunyai efek diuretik (terjadi potensiasi). Bila X adalah gugus tiol, seperti asam merkaptoasetat, atau tiosorbitol, dapat mengurangi toksisitas terhadap jantung dan efek iritasi setempat.

[Type text]

7. Diuretik pembentukan asam. Mekanisme terjadinya efek diuresis oleh diuretik golongan ini adalah pembentukan garam dan kemudian diekskresikan bersama-sama dengan sejumlah ekivalen air dan terjadi diuresis.

Penggunaan amonium klorida dalam sediaan tunggal kurang efektif karena setelah 1-2 hari, tubuh (ginjal) mengadakan kompensasi dengan memproduksi amonia, yang akan menetralkan kelebihan asam, membentuk NH4+, yang segera berinteraksi dengan ion Cl- membentuk NH4Cl dan

[Type text]

kemudian diekskresikan, sehingga efek diuretiknya akan menurun secara drastis. Oleh karena itu di klinik biasanya digunakan bersama-sama dengan diuretik lain, seperti turunan merkuri organik. Dosis oral untuk diuretik : 1-1,5 g 4 dd. NH4Cl lebih sering digunakan sebagai ekspektoran dalam campuran obat batuk, karena dapat meningkatkan sekresi cairan saluran nafas sehingga mudah dikeluarkan.

[Type text]

BAB III PENUTUP Diuretika adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. Obat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan mempengaruhi ginjal secara tidak langsung tidak termasuk dalam defenisi ini, misalnya, zat-zat yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin, teofilin),memperbesar volume darah (dekstran), atau merintangi sekresi hormon anti diuretik ADH. Obat-obatan yang menyebabkan suatu keadaan meningkatnya aliran urine disebut Diuretik. Obat-obat ini merupakan penghambat transpor ion yang menurunkan reabsorbsi Na+ dan ion lain seperti Cl+ memasuki urine dalam jumlah lebih banyak dibandingkan dalam keadaan normal bersama-sama air, yang mengangkut secara pasif untuk mempertahankan keseimbangan osmotic. Perubahan Osmotik dimana dalam tubulus menjadi menjadi meningkat karena Natrium lebih banyak dalam urine, dan mengikat air lebih banyak didalam tubulus ginjal. Dan produksi urine menjadi lebih banyak. Dengan demikian diuretic meningkatkan volume urine dan sering mengubah PH-nya serta komposisi ion didalam urine dan darah. Ada beberapa jenis Diuretik, yang sudah dikenal dan sering digunakan dalam pengobatan klien dengan masalah gangguan cairan dan elektrolit. Jenisjenis tersebut adalah diuretik osmotik, diuretik penghambat karbonik anhidrase ginjal, diuretik derifat tiasid, diuretik loop, diuretik hemat kalium, diuretik merkuri organik dan diuretik pembentukan asam. Ada tiga faktor utama yang mempengaruhi respon diuretik ini. Pertama, tempat kerja diuretik di ginjal. Diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium sedikit, akan memberi efek yang lebih kecil bila dibandingkan dengan diure-tik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium banyak. Kedua, status fisiologi dari organ. Misalnya dekompensasi jantung, sirosis hati, gagal ginjal. Dalam keadaan ini akan memberikan respon yang berbeda terhadap diuretik. Ketiga, interaksi antara obat dengan reseptor. Sebagaimana umumnya diketahui, diuretik digunakan untuk merangsang terjadinya diuresis.

[Type text]

DAFTAR PUSTAKA Soekardjo, Bambang dan Siswando. 2008. KIMIA MEDISINAL 2 cetakan kedua. Surabaya: Airlangga University Press Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika Obat Buku Ajar edisi kelima. Bandung: Penerbit ITB Tjay, Tan Hoan dan Kirana Larasati. 2007. Obat-Obat Penting Edisi Ke Enam Cetakan Pertama. Jakarta: PT Elex Media Komputindo Tim Editor. 2007. FARMAKOLOGI DAN TERAPI Edisi 5. Jakarta: Gaya Baru http://pharmafemme.blogspot.com/2009/06/25/diuretik.html http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/09_MasalahPenggunaanDiuretika.html

[Type text]

MAKALAH DIURETIK
Diajukan untuk memenuhi tugas mata kuliah kimia medisinal Dosen Pengampu : Sikni Retno K, S.Farm., Apt.

Disusun oleh :
1. Dian Hapsari Putri 2. I Wayan Eka Mertanaya 3. Merry Ramdhani 4. Ferdhy Ari Santoso 5. Ade Sukma Hamdani

(050701010) (050701016) (050701028) (050601017) (050501001) (050501016)

6. Olivia Ananda

PROGRAM STUDI FARMASI STIKES NGUDI WALUYO UNGARAN 2009

[Type text]

KATA PENGANTAR
Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas segala limpahan Rahmat dan Hidayah Nya, yang akhirnya kami dapat menyelesaikan makalah yang berjudul diuretik ini. Makalah ini kami susun demi melengkapi tugas kimia medisinal, program studi farmasi STIKES Ngudi Waluyo. Dalam makalah ini berisi tentang diuretik, jenis-jenis obat diuretika dan hubungan struktur-aktivitas diuretik tersebut, sehingga kami semua memiliki pedoman dan dasar dalam pengobatan. Sebagai farmasis kita dituntut untuk lebih tanggap dalam segala hal. Salah satunya dengan memperbanyak ilmu dalam bidang pengetahuan sehingga farmasis dapat lebih tepat dalam pemberian saran dan obat sesuai dengan kebutuhannya. Harapan kami, semoga makalah yang sederhana ini dapat bermanfaat bagi kita semua dan kami sadar bahwa makalah ini masih banyak kekurangan sehingga kami masih membutuhkan kritik dan saran dari para pembaca

Ungaran, 06 Desember 2009 Penyusun

[Type text]

DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ......................................................................................... KATA PENGANTAR ....................................................................................... DAFTAR ISI ..................................................................................................... BAB I PENDAHULUAN LATAR BELAKANG.................................................................................. TUJUAN....................................................................................................... BAB II ISI
A. MEKANISME KERJA DIURETIK ...................................................... B. MASALAH YANG TIMBUL PADA PEMBERIAN DIURETIK........ C. PENGGOLONGAN DIURETIKA........................................................ D. HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR DAN AKTIVITAS OBAT

i ii iii

DIURETIK............................................................................................. BAB III PENUTUP............................................................................................ DAFTAR PUSTAKA

[Type text]