Anda di halaman 1dari 11

INSULIN

Oleh:

B. Zanuar Ichsan

INSULIN
Pankreas Kelenjar pankreas terdiri dari 2 tipe jaringan mayor yaitu acini dan pulau langerhans. Acini mensekresi getah digestif ke duodenum, sedang langerhans mensekresi insulin dan glukagon secara langsung ke aliran darah, sehingga mereka termasuk dalam kelenjar endokrin. Pankreas manusia memiliki 1-2 juta pulau langerhans, masing-masing diatur di sekeliling kapiler kecil dimana hormon disekresikan. Pulau langerhans dapat dibedakan dengan teknik pewarnaan diferensial menjadi 3 tipe yaitu tipe A, B dan D (kadang disebut alfa, beta, delta). Sel-sel B yang merupakan 60% dari sel-sel langerhans terletak di tengah pulau dan mensekresi insulin. Sel A mensekersi glukagon dan sel D mensekresi somatostatin. Tipe sel lainnya yang disebut dengan sel PP menskresikan substansi yang disebut dengan polipeptida pankreas. Peranan fisiologis polipeptida pankreas belum teridentifikasi dengan pasti.

Gbr 1. Pankreas

Insulin Insulin merupakan protein, yang pertama kali dikristalisasikan dan protein pertama yang dideterminasikan struktur primernya. Insulin masih merupakan satu-satunya terapi diabetes mellitus onset juvenil, yang merupakan penyakit karena kerusakan sel-sel B pankreas. Kimiawi. Terdiri dari 2 rantai yaitu rantai A yang terdiri dari 21 asam amino dan rantai B terdiri dari 30 asam amino, dihubungkan oleh 2 jambatan disulfida (A7-B7 dan A20B19). Jembatan disulfida lainnya menghubungkan 6-11 pada rantai A. Insulin manusia dan babi hanya berbeda pada satu residu (B30), dan insulin sapi berbeda dengan manusia pada A8 dan A10. Struktur primer molekul insulin diawetkan dengan relatif baik melalui evolusi. Insulin dapat berada sebagai sebuah monomer (berat molekul 6 kDa), yang merupakan pentuk predominan dalam sirkulasi. Ia dapat membentuk dimer dengan berat molekul 12 kDa, dan 3 dimer yang dapat beragregasi dengan adanya 2 atom zink membentuk hexamer dengan berat molekul 36 kDa.

Gbr 2. Struktur insulin babi

Biosintesis Insulin Insulin dibentuk dari prekursor yang disebut proinsulin (berat molekul 9 kDa). Proinsulin berasal dari prekursor yang lebih besar, preproinsulin, yang disintesis di retikulum endoplasma kasar. Proinsulin merupakan rantai kontinyu yang berawal dari N-terminal end dari rantai B dan berakhir di C-terminal dari rantai A. Di aparatus golgi dan granula

penyimpanan, suatu enzim pengubah memotong proinsulin untuk menghasilkan insulin.

Pankreas manusia dewasa mengandung sekitar 5 mg insulin cadangan. Pada manusia, gen yang mengkode insulin terletak di lengan pendek kromosom 11.

Sekresi insulin Sintesis dan sekresi insulin dirangsang oleh glukosa, yang menstimulasi sel B untuk mengambil kalsium ekstraseluler (Ca2+). Kation muncul untuk memacu mekanisme kontraktil, dimana mikrotubulus berperan dalam pergerakan granula yang mengandung insulin ke arah membran sel, dimana granula bergabung dan isi granula dilepaskan ke ruang ekstraseluler melalui eksositosis. Sekresi insulin sebagai respon terhadap peningkatan mendadak glukosa darah dalam mode bifasik : ada pelepasan segera dari insulin cadangan, berlangsung kurang dari 1 menit, diikuti oleh pelepasan yang terus menerus dari insulin cadangan dan yang baru disintesis, namun tidak semuanya membentuk pola pelepasan bifasik. Karbohidrat, sebagian besar asam amino dan sedikit lebih luas yaitu asam lemak dan keton, semuanya merangsang pelepasan insulin. Glukagon yang disintesis di sel A merangsang pelepasan insulin melalui aksi langsung pada sel B. Pelepasan insulin juga dipengaruhi oleh sistem syaraf dan neurotransmitter. Asetilkolin merangsang pelepasan

insulin sebagaimana adrenalin, bekerja pada reseptor beta. Sebaliknya stimulasi reseptor alfa menyebabkan hambatan pelepasan insulin. Stimulasi area hipotalamus yang berbeda pada binatang percobaan memiliki efek yang berbeda terhadap pelepasan insulin. Sebagai contoh, stimulasi listrik regio ventrolateral merangsang pelepasan insulin, sementara rangsangan listrik di regio ventromedial menghambat pelepasan sekresi insulin. Sekresi insulin basal juga dipengaruhi oleh neurotransmitter. Telah ditemukan bahwa obat yang menghambat reseptor alfa adrenergik dapat meningkatkan insulin basal, sementara obat yang menghambat reseptor beta akan menurunkan insulin basal.

Gbr 3. Kontrol sekresi insulin

Metabolisme Insulin Insulin bersirkulasi sebagai monomer, tidak terikat protein plasma. Difilter oleh glomerolus namun hampir seluruhnya direabsorbsi kembali di tubulus proksimal, dan didegradasi oleh ginjal. Hepar membuang sekitar setengah insulin portal hepatik yang melewatinya. Waktu paruh insulin dalam plasma sekitar 5 menit. Proinsulin, yang juga dilepas bersama insulin, memiliki waktu paruh yang lebih lama (sekitar 20 menit). Proinsulin tidak dipecah menjadi insulin di dalam plasma. Meskipun hepar dan ginjal merupakan tempat mayor degradasi insulin, sebenarnya semua jaringan tubuh dapat memecah hormon tersebut. Insulin dapat didegradasi ekstraseluler dan juga intraseluler, setelah terikat ke reseptornya dan diinternalisasi ke dalam sel. Mekanisme Aksi Insulin Aksi insulin dimediasi oleh reseptor spesifik yang terletak di membran plasma sel. Reseptor insulin terdiri dari 2 subunit alfa dan 2 subunit beta yang saling berhubungan kovalen melalui jembatan disulfida. Subunit alfa berada di ekstraseluler, dan memiliki insulin-binding sites. Subunit beta merentangkan membran dan mentranduksikan sinyal

intraseluler untuk pengikatan insulin ke subunit alfa. Ketika insulin terikat pada reseptornya, interaksi ini ditransmisikan ke domain intraseluler ke subunit beta. Subunit ini menjadi ter-

autofosforilasi, mengaktifkan protein fosfokinasenya sendiri, sehingga menghasilkan cascade reaksi fosforilasi dan defosforilasi intraseluler melalui aksi yangmana insulin diekspresikan. Hubungan antara reseptor insulin dan sisa cascade fosforilasi dapat berupa protein yang disebut substrat reseptor insulin (IRS-1). IRS-1 adalah protein intraseluler yang difosforilasi tirosin, dan ini mengubah kemampuan IRS-1 mengikat set protein sinyal lainnya yang mengandung domain sinyal, yaitu domain SH2. IRS-1 dianggap sebagai semacam protein penghubung untuk protein sinyal yang mengandung SH2. Aksi penting insulin berupa konversi glukosa menjadi glikogen dan reaksi ini dikontrol oleh enzim glikogen sintetase yang inaktif pada keadaan terfosforilasi, dan aktif dengan defosforilasi. Sebaliknya fosforilasi hepatik diaktivasi oleh fosforilasi. Fosforilasi hepatik mengaktifkan glikogenolisis. Insulin beraksi pada metabolisme glikogen melalui inhibisi fosforilasi kedua enzim ini, mungkin melalui mekanisme yang melibatkan domain SH2. Aksi reseptor dan transporter glukosa. Saat reseptor mengikat insulin, reseptor terautofosforilasi melalui Mg2+/reaksi ATP-dependent, dan kompleks tersebut merangsang uptake glukosa seluler (aksi fisiologis utama insulin). Glukosa dibawa masuk ke sel oleh transporter glukosa melali proses difusi terfasilitasi. Transporter tersebut mentransfer glukosa dan gula lainnya menyebrangi membran sel dan menurunkan gradien konsentrasi kimiawi. Transporter glukosa bervarisasi dalam struktur dan kebutuhan ionik dari jaringan ke jaringan.

Gbr 4. Struktur reseptor insulin

Gbr 5. Dinamika reseptor insulin

Setelah reseptor mengikat insulin, kompleks reseptor-hormon meninggalkan membran melalui endositosis dan memasuki sel. Setelah mengikat reseptor, kompleks tersebut membentuk kapsul dalam lubang terselubung, yang dibentuk melalui invaginasi dan fusi permukaan sel. Suatu aat lubang tersebut escara progresif terbuka dan membentuk endosom di dalam sel. Endosom melepaskan reseptor dan insulin, reseptor kemudian dikembalikan ulang ke membran sel sedangkan insulin didegradasi. Proses internalisasi reseptor dapat memberikan sarana meregulasi efek insulin dengan membatasi jumlah reseptor yang tersedia untuk mengikat hormon. Ini secara efektif men-downregulasi reseptor insulin.

Efek Insulin Saat glukosa memasuki sirkulasi, contohnya melalui makanan, insulin dilepas segera dari pulau langerhans pankreas . Insulin menyingkirkan glukosa dari sirkulasi dan mempromosikan konversinya menjadi glikogen dan lipid. Insulin mendukung konversinya menjadi glikogen dan lipid, serta uptake asam amino ke hepar dan otot lurik, dimana mereka akan diubah menjadi protein. Dengan demikian insulin merupakan hormon anabolik. Hepar. Hepar merupaan organ utama dimana glukoneogenesis dan ketogenesis terjadi. Produksi lipid dan protein juga terjadi di hepar. Ketika insulin terikat oleh reseptor insulin hepar, sejumlah enzim yang terlibat dalam pembentukan glikogen akan terstimulasi, meliputi enzim glikogen sintetase yang mengkatalisis pembentukan glikogen. Glikogen dalam hepar merupakan sumber utama karbohidrat cadangan. Glikogen juga disimpan dalam jumlah kecil di otot lurik dan sel lainnya yang memerlukan perubahan cadangan energi yang cepat. Di dalam sel glukosa juga diubah menjadi glukosa-6-fosfat (G6P), yang tidak mungkin meninggalkan sel, karena membran plasma impermiabel terhadap ester asam fosforik. Hal ini menimbulkan gradien konsentrasi dan lebih banyak glukosa yang masuk ke dalam sel.

Jaringan Lemak. Sekitar 90% glukosa cadangan disimpan dalam bentuk lipid. Maka dari itu jaringan adiposa merupakan bagian yang penting dari aksi insulin. Insulin dibutuhkan dalam aktivasi enzim lipoprotein lipase. Jika tidak ada insulin, lipoprotein terakumulasi dalam sirkulasi. Insulin juga berlawanan dengan aksi glukasgon yang mendukung produksi badan keton. Badan keton, aseton, asam asetoasetik dan asam beta-hidroksibutirik adalah sumber energi untuk otot dan otak, khususnya selama puasa. Mereka berasal dari lipid, dan diproduksi dalam keadaan kekurangan insulin. Badan keton menghambat oksidasi glukosa dan asam lemak yang berakibat penggunaan lebih kepada badan keton sebagai sumber energi. Saat tingkat produksinya melebihi penggunaannnya disebut sebagai ketoasidosis. Otot. Insulin merangsang uptake asam amino ke otot lurik , dan meningkatkan inkorporasi asam amino menjadi protein. Kedua aksi ini tidak berhubungan aksi insulin dalam proses transport glukosa ke dalam sel. Aksi insulin lainnya meliputi peranannya terhadap faktor pertumbuhan dalam kelejar mammae, yang menjadi sangat sensitif terhadap insulin saat hamil dan menyusui. Meskipun otak tidak membutuhkan inslulin, ada reseptor insulin di area otak tertentu, meliputi hipotalamus yang mengandung pusat kenyang. Insulin merangsang ATPase membran dlam limfosit dan uptake asam amino oleh timosit, meskipun signifikansi fisiologis dari hal tersebut belum diketahui pasti. Kekurangan insulin mengakibatkan keadaan yang sangat katabolik, kadang disebut sindrom insulopenik. Tanpa insulin, glukosa tidak di-uptake oleh jaringan dan berakibat pada keadaan hiperglikemia. Respon sel saat kekurangan sumber energi adalah berupa glikogenolisis, glukoneogenesis dan lipolisis yang menghasilkan glukosa sebagai energi. Hal ini akan memperburuk hiperglikemia dan menibulkan asidosis melalui peningkatan produksi bdana keton. Pemecahan protein tubuh dan lemak menghasilkan penurunan berat badan yang disebut wasting, dan asidosis mengakibatkan vasodilatasi dan hipotermia. Pasien menjadi hiperventilasi untuk menurunkan asidosis melalui pembentukan karbon dioksida. Keadaan anabolik yang menurun dan hiperglikemia menyebabkan kelelahan (fatigue).

Glukosa diekskresikan dalam urin, dalam bentuk diuresis yang dapat menimbulkan hilangnya garam dan cairan tubuh. Pasien menjadi dehidrasi, secara konstan haus dan minum sejumlah besar air (polidipsi). Pasien akhirnya akan jatuh koma, etologinya belum sepenuhnya diketahui, namun mungkin merupakan hasil kombinasi dari hiperketonemia, meliputi dehidrasi, hiperosmolaritas karena hiperglikemia dan permasalhan mikrosirkulasi serebral. Patofisiologi Pankreas Produksi insulin abnormal atau respon abnormal seluler terhadap insulin dapat mengakibatkan gejala-gejala tersebut di atas. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) (DM tipe I) sering muncul pada remaja (juvenil) dan dewasa di bawah usia 40 tahun, dan lebih prevalen dalam populasi kulit putih. Ada disposisi genetik IDDM, dan penyakit tersebut autoimun karena telah terdeteksi adanya autoantibodi terhadap pulau langerhans pankreas dalam sirkulasi pasien, dan penyakit tersebut berkaitan dengan profil antigen leukosit manusia (HLA). Teori lainnya menyatakan bahwa penyakit tersebut diakibatkan oleh infeksi virus yang menyebabkan perombakan sel B.

IDDM disebabkan oleh kerusakan sel B adn pasien tersebut sangat tergantung insulin dalam hidupnya. Non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) juga disebut DM tipe 2, merupakan diabetes onset dewasa. Merupakan bentuk diabetes yang paling sering ditemui, terjadi ada 85% pasien. Pasien datang dengan gejala defisiensi insulin, kadang bersamaan dengan penurunan responsivitas seluler terhadap hormon. Penyakit ini banyak timbul pada usia pertengahan, dan terkait genetik meskipun tidak berhubungan dengan profil HLA tertentu. Obesitas dan gaya hidup tertentu yang berkaitan dengan buruknya nutrisi merupakan faktor risiko munculnya NIDDM. Pasien diberikan nasihat diet yang baik, jika perlu berikan insulin dan atau sulfonilurea oral seperti glibenclamid yang memacu pelepasan insulin oleh pankreas. Obat ini tidak berguna untuk IDDM karena membutuhkan fungsi sel B pankreas. Hiperinsulinemia timbul akibat pemberian insulin berlebih, dapat menyebabkan hipoglikemia yang menghasilkan tanda-tanda lapar glukosa otak, meliputi konfusi, konvulsi dan koma. Tumor yang mensekresi insulin pankreas juga dapat menimbulkan gejala seperti ini.

Taken from : Greenstein, B. 2001. Endokrinology at a Glance. Blackwell science. Pp:76-80