CLASIFICAREA ANTIDEPRESIVELOR I.

dup structur

Heterociclice 1. triciclice amitriptilin dezipramin imipramin clomipramin trimipramin nortriptilin doxepin dosulepin opipramol 2. tetraciclice maprotilin mianserin 3. diciclice nomifenzin 4. din diverse grupe viloxazin paraoxetin pipofezin tiapentin fluoxetin serolin trazodom fluvoxamin B. Inhibitorii MAO 1. ireversibili nialamid 2. reversibili moclobemid pirazidol tetrindol

dup caracterul aciunii

cu efect sedativ amitriptilin nortriptilin maprotilin mianserin opipramol pipofezin pirazidol

cu efect activator clezipramin doxulepin moclobemid nomifenzin fluoxetin nialamid

cu efect echilibrat imipromin dezimipramin clomipramin trimipramin fluvoxomin

cu efect anxiolitic trozadon opipromol

Mecanismul de aciune al antidepresivelor

Antidepresivele heterociclice Inhibiia recaptrii noradrenalinei serotoninei i/sau dopaminei prin mecanism membranar specific crete concentraia i disponibilul de mediatori pentru influenarea receptorilor de pe membrana postsinaptic accelararea transmisiei nervoase n structurile SNC Aciune M-colinolitic Aciune antihistaminic

IMAO inhib neselectiv monoaminooxidaza (MAO) tip A i B sau selectiv MAO-A micorarea inactivrii i creterii concentraiei monoaminelor (noradrenalinei, adrenaline, dopaminei, serotoninei, tiraminei).

Aciune serotoninolitic

Aciune adrenolitic

Aciune dopaminolitic

Efect antidepresiv

Efectele antidepresivelor Timoleptic capacitatea de a ridica, restabili dispoziia. Treptat dispar simptomele caracteristice tristeea, pesimismul, durerea moral, senzaiilede prisos, de autoacuzare, disperare, inhibiia psihomotorie, tulburrile de somn (ndeosebi trezirea precoce), ideile suicidale, diminuarea apetitului. 2) Timoretic (activator, stimulant) ameliorarea dispoziiei se asociaz cu activare psihomotorie, restabilirea motivaiei, iniiativei, nlturarea oboselei psihice i fizice. Uneori poate fi cauza de agitaie, insomnie. 3) Sedativ i anxiolitic (adjuvant) capacitatea de a nltura emoiile negative, gradul de reaciune la stimului exogen, spaimei, nelinitii (lipsete acest efect la IMAO); 4) Analgezic propriu i de potenare a preparatelor respective dup poten nu cedeaz neurolepticelor. 5) Anticolinergice uneori destul de semnificative, n deosebi din partea sistemului cardiovascular. 6) Vasodilatatoare cauzate preponderent de blocada alfa-adrenoreceptorilor i manifestate prin hipotensiune arterial, tahicardie. 7) Membranostabilizator de tip chinidinic cu deprimarea miocardului. 8) Orexigen efect adjuvant rezultat posibil, din efectul timoretic. 9) Antihistaminic. 10) Serotoninolitic. 11) Simpatomimetic efecte cardiovasculare caracteristice pentru IMAO.
1)

ANTIDEPRESIVELE 1) 2) 3) 4) 5) 6) -

Indicaiile depresii de diferit genez (endogene, reactive, climacterice etc). depresii la bolnavii cu maladii somatice. stri asteno-depresive. enureza nocturn funcional. tratamentul diferitor dereglri fizice i psihice (claustrofobia, parkinsonism, anorexie i bulimie, somnabulism etc). dureri cronice rebele cu elemente de depresie i/sau potenarea analgezicelor. Cocntraindicaiile i precauiile antidepresivelor glaucom retenie urinar adenom de prostat boli cardiace organice btrni instabilitatea presiunii arteriale hipotensiune arterial dereglri de conductibilitate

insuficien hepatic insuficien renal epilepsie I trimestru al graviditii.

Reaciile adverse 1) colinolitice (uscciune n gur, constipaie, hipomotilitate intestina, retenie urinar etc.) 2) cardio-vasculare (tahicardie, palpitaii, aritmii, hipotensiune arterial, hipertensiune arterial) 3) digestive (grea, vom, icter, hepatit, diaree, colici etc.) 4) hematologice (leucopenie, eozinofilie, trombocitopenie) 5) neurologice (sedaie, somnolen, slbiciune, oboseal, ataxie, tremor, excitaie, iritabilitate, insomnie etc.) 6) alergice (urticrie, dermatovasculit, etc.) diverse (fenomenul rebound, creterea masei corporale, dereglri endocrine i a funciilor sexuale etc.)

FARMACOCINETICA ANTIDEPRESIVELOR CICLICE Parametrul Absorbia Particularitile farmacocinetice Antidepresivele ciclice, ca substane lipofile, de regul, se absorb bine din tubul digestiv, ndeosebi intestinul subire. ns acest proces poate fi lent i incomplet la preparatele cu efect anticolinergic prin reducerea peristaltismului. Concentraia maxim se atinge peste 2-8 ore, dar poate fi i chiar peste 12 ore, dar care nu coreleaz cu efectul clinic. Efectul sedativ, de exemplu, se manifest peste cteva ore peste cteva zile, iar cel antidepresiv cteva sptmni (7-28 zile). Aprecierea ef. antidepresiv se efectuiaz nu mai devreme dect 4-6 sptmni. Antidepresivele ciclice se cupleaz cu proteinele plasmatice (859%) i tisulare. Vd este de 10-15 l/kg ce ne explic aflarea preponderent n esuturi. Preparatele pot concura cu alte remedii pentru proteinele plasmatice. Nivelul concentraiei plasmatice este comparativ important pentru apariia efectelor adverse. Cele terapeutice ascileaz ntre 50-300 ng/ml, iar cele toxice peste 1 g/ml, iar uneori de 2 ori mai mic. ns instabilitatea parametrilor farmacocinetici cauzate de particularitileor genetice individuale nu permit stabilirea unei corelaii strnse ntre nivelul plasmatic i efectul antidepresiv. Aceasta este adecvat doar pentru anticolinergic.

Distribuia

Metabolismul

Eliminarea

Deci i determinarea nivelului plasmatic nu este att de preios n vederea tratamentului i controlului dup supradozare. Antidepresivele ciclice se supun intens efect de metabolizare presistemic de ficat, prin ce se explic nivelul sczut al biodisponibilitii. Biotransformarea are loc n cteva etape: 1) mai nti are loc demitilarea lanului lateral cu formarea de metabolii monometilai activi (imipramin dezipramin; amitriptilin nortriptilin; doxepina nordoxepin). 2) apoi hidroxilarea inelului cu pierderea ntr-o anumit msur a activitii farmacologice. Acest proces reglat de activitatea enzimelor hepatice, precum i de factorii genetici. 3) conjugarea metaboliilor intermediari acidul glucuronic i excreia lor. Metaboliii activi pot avea proprieti farmacocinetice diferite fa de predicesorii si. Metabolismul antidepresivelor triciclice este sporit la copii i redus la pacieni peste 60 ani (din care cauz pot fi mai manifeste efectele anticolinergice, ndeosebi constipaie, retenie urinar). Este destul de important influena remediilor ce induc enzimele hepatice. Fumatul, alcoolul i barbituricele duc la nivele reduse n ser, pe cnd inhibitorii enzimatici (neurolepticele, anticoncepionale orale i ali steroizi), cresc nivelul lor i mresc T0,5 al antidepresivele i riscul reaciilor adverse. Inactivarea i eliminarea complet a antidepresivelor triciclice are loc timp de cteva zile. T0,5 al preparatelor iniiale variaz de la 20 la 160 ore, iar cel al metaboliilor N-demetilai este de minim 2 ore mai mare. De aceea majoritatea preparatelor se inactiveaz i elimin timp de o sptmn dup ntreruperea administrrii n afar de preparatele de lung durat a protriptilina i fluoxetinei n regimul normal de dozare. Durata comparativ mare a T0.5 i indicele terapeutic mare permit de a trece treptat de la administrarea fracional la o priz pe zi, deobicei seara. Antidepresivele ciclice se excret preponderent prin urin (70%) sub form de produse metabolice neactive i parial prin bil i intestin (30%). Nemodificat se elimin circa 55, ceea ce nu necesit corecia dozelor n insuficiena renal. Preparatele slab se dializeaz din cauza cuplrii intense cu proteinele i Vd mare. Se pot elimina i prin lapte matern, circa 1% din doza administrat de mam, dar nu e clar semnificaia clinic. n caz de ciroz hepatic se reduc clearanceul antidepresivelor cu riscul

de creterea efectului inhibitor asupra SNC. FARMACOCINETICA ANTIDEPRESIVELOR Preparatul Amitriptilin Imipramin Clomipramin Dezipramin Nortriptilin Protriptilin Doxepin Fluoxetin Maprotilin Mianserin Paroxetin Sertralin Fluvoxamin Biodisponibilitatea % 31-61 29-77 501 60-70 32-79 77-93 13-45 70 66-75 20 50 mic Cuplarea cu proteine 82-96 76-95 97-98 73-90 93-95 90-95 ? 94 98 90 95 98 80 Vd l/kg 5-10 15-30 12-17 22-59 21-57 19-57 9-33 12-47 15-28 Mare 88-31 20 mare Metabolit activ da da da ? da ? da da da da nu da da T0,5 ore 20-75 9-24 22-84 14-62 18-93 54-198 8-24 24-96 21-52 32 24 22-36 13-22

EFECTELE SECUNDARE ALE ANTIDEPRESIVELOR

Preparatul Sedare somnolena Excitaie Efecte atropinice Hipotensiune ortostatic Cardiotoxicitate Dereglri sexuale Creterea masei corporale

Amitriptilin Imipramin Dezipramin Clomipramin Nortriptilin Trimipramin Protriptilin Maprotilin Mianserin Fluoxetin Fluvoxamin Amoxapin Trezodon Sertralin Amfebupramon Moclobemid Doxepin Fenelzin

+++ ++ + + ++ +++ + ++ ++ ++ 0/+ ++ +++ 0/+ 0 0 +++ +

0 0/+ 0 0 0 0 ++ 0/+ 0 0 0/+ 0 0 0/+ ++ ++ 0 +

+++ ++ + + ++ +++ ++ ++ + ++ + + 0 0/+ 0 0 +++ +

+++ ++ + + + ++ + ++ 0 ++ 0 ++ ++ 0 0 + +++ +++

++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ 0 ++ 0 + ++ 0 + 0 ++ 0/-

++ ++ + + + +++

++++ +++ + ++ +++ ++ 0

+++ 0 +

0 + ++

Paroxetin Nialomid

0/+ ++

0/+ ++++

0 ++

+/+++

+ 0

Not: ++++ - frecvent; +++ - uneori; ++ - rar; +- f.rar; 0 nu provoac. INTOXICAIA ACUT CU ANTIDEPRESIVE Simptomele - fenomene de excitaie; - tulburri motorii extrapiramidale; - convulsii clinice; - aritmii i tulburri de conducere cardiac; - hipertensiune arterial; - paralezia intestinului i vezicii urinare i alte efecte colinolitice; - febr; - acidoza metabolic, hipokaliemie; - com cu deprimare respiratorie, chiar apnee, colaps hipotermic; Tratamentul neuroleptice diazepam i/v lidocain, propranolol, fenitoin fentolamin; ganglioplegite anticolesterazice (galantamin, neostegmin, ezerin) bicarbonat de sodiu, clorur de potasiu analeptice (niketamid etc.), msuri de reanimare.

Interaciunile antidepresivelor E necesar de manifestat precauia la asocierea antidepresivelor triciclice cu alte medicamente. I. Antidepresivele triciclice manifest antagonism cu diminuarea efectelor cu: 1) alfa i beta-adrenoblocantele; 2) anticoagulantele indirecte; 3) anticolinesterazicele; 4) colinomimeticele (creterea toxicitii); 5) hipnoticelor; 6) adrenomimeticele (crete toxicitatea); 7) anestezicele generale (crete toxicitatea); 8) salacilaii (crete toxicitatea); 9) alcoolul; 10) cloranfenicolul; 11) sulfamidele; 12) antihistaminicele, fenotiazinele (asociere incompatibil). II. Antidepresivele triciclice cresc efectul: 1) analgezicelor opioide; 2) antiaritmicelor; 3) anticoagulantelor indirecte; 4) alfa-1-adrenoblocantelor; 5) hipoglicemiantelor orale;

6) antiparkinsonienelor (cu levodopa pn la simptomatic psihotic); 7) sedativelor. III. Antidepresivele triciclice micoreaz efectul: 1) simpatoliticelor (guanetidinei); 2) clonidinei, guanfacinei, metildopei; 3) simpatomimeticelor indirecte. IV. IMAO manifest antagonism cu: 1) antiaritmicele (chinidina); 2) hormonii corticosuprarenalelor; 3) sedativele; 4) vasodilatatoarelor; 5) colinomimeticele; 6) antihipertensivele. V. IMAO poteneaz efectele: 1) adrenomimeticelor; 2) antihistaminelor; 3) anticoagulantelor indirecte; 4) anestezicelor locale; 5) glicozidelor cardiace; 6) tranchilizantelor; 7) psihostimulantelor; 8) alcoolului; 9) barbituricelor, tranchilizantelor; 10) antidiabeticelor orale; 11) diureticelor. VI. Prezint pericol asocierea IMAO cu: 1) antidepresivele triciclice; 2) ganglioplegicele; 3) M-colinoblocantele; 4) antidiabeticele orale i insulina; 5) adrenomimeticele, metilxantinele (cafeina); 6) miorelaxantele; 7) anestezicele locale; 8) analgezicele opioide; 9) neurolepticele; 10) salicilaii (crize hipertensive); 11) psihostimulatoarele. VII. Micoreaz efectele IMAO: 1) alfa- i beta-adrenoblocantele. n general IMAO rar se indic n asociaii, respectnd un interval de circa 14 zile ntre administrrile lor ndeosebi n cazul combinaiilor periculoase sau antagonism.

Clasificarea psihostimulantelor Fenilalchilamine amfetamin (fenamin) metamfetamin 2. Piperidine metilfenidat piridrol (pipradol) 3. Sidnonimine mesocarb (sidnocarb) 4. Metilxantine cafein cafein natriu benzoic 5. Dirivaii imidazolului etimizol NOOTROPELE H 1. Derivaii pirolidonei piracetam (nootropil) 2. Derivaii piridoxinei piriunol (piriditol) 3. Derivaii GABA acidul gama-aminobutiric oxibutiratul de natriu acidul hopantenic 4. Derivaii dimetilaminoetanalului meclofenoxat Alte grupe farmacologice vinpocetina cinarizina pentoxifilin orotatul de kaliu ANTIDEPRESIVE - I. Preparatele ce inhib recaptarea neuronal a monoaminelor . 1. Neselective Amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, pipofezina (azafen) 2. Selective A. Blochiaz recaptarea seritoninei Fluoxetina, trazodona B. Blochiaz recaptarea noradrenalinei . Maprotilina, amoxapina II. Inhibitorii MAO 1. Neselective (MAO-A i MAO-B) (MAO-A MAO-B) Nialamida, fenelzina, tranilcipromina (transamina) 2. Selective (MAO-A) Moclobemida, pirlindol (pirazidol) III. Din diverse grupe Feprozidina, cefedrin.
1.