BAB I

!AHULUA

1.1 LATAR BLAKA MASALAH
Sepsis merupakan suatu penyakit yang sangat berbahaya dan mempunyai
angka kematian yang tinggi. Banyak laporan yang menyebutkan bahwa angka
kematian pasien rawat inap di rumah sakit yang disebabkan oleh sepsis meningkat
dalam beberapa tahun terakhir. Hal ini diakibatkan oleh ketidakjelasan dasar
pengelolaan terapi dan terapi yang diberikan. Selain itu yang menjadi penyebab
utama adalah terlambatnya pengobatan yang diberikan. Hal ini dikarenakan pada
umumnya pasien yang datang sudah dalam kondisi sepsis akibat kurangnya
pengetahuan pasien mengenai sepsis.
InIeksi yang terjadi pada organ-organ tertentu dapat mejadi suatu induksi
untuk terjadinya sepsis bila tidak mendapat pengobatan yang akurat. Mengingat
keadaan sepsis ini akan dengan cepat berubah menjadi keadaan yang lebih
berbahaya yaitu kematian, maka pengetahuan mengenai sepsis menjadi sangat
diperlukan. Oleh karena itu, pada makalah ini akan dibahas hal-hal mengenai
sepsis yang meliputi deIinisi atau terminologi, epidemiologi, etiologi, patogenesis,
prognosis, dan patoIiologi.

1.2 RUMUSA MASALAH
Rumusan masalah dalam makalah ini adalah hal-hal mengenai sepsis yang
meliputi deIinisi atau terminologi, epidemiologi, etiologi, patogenesis, prognosis,
dan patoIiologi.

1.3 TU1UA
Tujuan dari permasalahan ini adalah untuk membahas hal-hal mengenai
sepsis yang meliputi deIinisi atau terminologi, epidemiologi, etiologi, patogenesis,
prognosis, dan patoIisiologi

1.4 MAAAT
iharapkan makalah ini dapat menambah pengetahuan pembaca mengenai
sepsis sehingga kasus kematian karena sepsis dapat berkurang.

BAB II
ISI
2.1 TRMILI
Sepsis adalah suatu sindroma radang sistemik yang ditandai dengan
gejala-gejala: demam atau hipotermi, menggigil, takipnea, takikardia, hipotensi,
nadi cepat dan lemah serta gangguan mental yang disebabkan oleh inIeksi
mikroorganisme (Rasional, 2002).
Sampai saat ini, sepsis masih merupakan salah satu penyakit inIeksi yang
mortalitas dan morbiditasnya tinggi. i Amerika Serikat, kurang lebih 750.000
orang menderita sepsis setiap tahunnya dan lebih dari 210.000 orang diantaranya
meninggal dunia. i Indonesia, penyakit ini juga banyak dijumpai pada penderita
rawat inap di rumah sakit dan secara keseluruhan lebih dari 25 penderita sepsis
meninggal (Rasional, 2002).
Sepsis bisa menakutkan karena dapat mengakibatkan komplikasi serius
yang mempengaruhi ginjal, paru-paru, otak, dan mendengar, dan bahkan dapat
menyebabkan kematian. Sepsis dapat mempengaruhi orang-orang dari segala usia,
tapi lebih sering terjadi pada (Rasional, 2002) :
* Bayi di bawah 3 bulan, sistem kekebalan tubuh yang belum berkembang cukup
untuk melawan inIeksi luar biasa
* Orang tua
* Orang dengan kondisi medis kronis
* Mereka yang sistem kekebalan tubuh terganggu dari kondisi seperti HIV

2.2 !IMILI
Insiden sepsis mempunyai kecenderungan yang terus meningkat. Sepsis
merupakan penyebab kematian terpenting pasien-pasien yang di rawat di ruang
intensiI. Laporan Central Disease Control (CC) di Amerika, insiden septicemia
meningkat dari 73,6 per 100.000 pasien pada tahun 1979 menjadi 175,9 per

100.000 pasien pada tahun 1987. Laporan terakhir tahun 1990 insiden septikemia
di Amerika 450.000 kasus pertahun dengan angka kematian lebih dari 100.000
orang (Aird, 2003).
i Amerika Serikat terdapat 300.000 500.000 kasus sepsis setiap tahun,
dan sepsis menimbulkan ~ 100.000 kematian per tahun. Insidens sepsis dan
kematian yang berhubungan dengan sepsis di Amerika Serikat meningkat secara
dramatik antara tahun 1979 dan 1987, dilaporkan kasus sepsis meningkat 159
menjadi 425.000 kasus per tahun dan kematian yang berhubungan dengan sepsis
meningkat 111, menjadi 107,525 per tahun. an kira-kira 200.000 pasien
menjadi shock septic setiap tahun. Shock terjadi pada kira-kira 40 pasien dengan
sindroma sepsis, dan 60 80 pasien dengan septic shock meninggal
(Braundwald E et.al., 2002).
i Eropa didapatkan 2-11 pasien yang dirawat di Intensive Care Unit
(ICU) menderita severe sepsis. Angka mortalitas dari syok sepsis berkisar 40.
Angka kematian sepsis di Amerika didapatkan lebih rendah, yaitu 9,3 pada
tahun 1995. Total biaya yang diperlukan per kasus berkisar 22.10 dolar.
Tingginya angka mortalitas membuat sepsis semakin diperdebatkan dalam hal
patogenesis dan terapi yang terus berkembang (Sessler CN et.al., 2003).

2.3 TILI
Penyebab bakteriemia yang paling sering (70 sampai 80) pada pasien
obstetrik adalah terjadinya endometritis setelah persalinan dengan seksio sesaria;
jadi tak mengherankan, mayoritas sepsis (80) pada pasien obstetrik terjadi pada
periode postpartum (Novan, 2011).
Persalinan dengan seksio sesaria berhubungan dengan tingginya insidensi
bakteriemia dibandingkan dengan persalinan pervaginam (3 vs0,1); jadi
persalinan dengan seksio sesaria adalah salah satu dari Iaktor yang menyebabkan
bakteriemia dan sepsis. Faktor risiko lain dimana Irekuensinya meningkat pada
pasien obsteri yang menggunakan obat-obat imunoprotektiI atau sitotoksik,
deIisiensi imun dan penyakit kronis (Novan, 2011).

Seperti pada populasi non obstetrik, gram-negatiI, kuman penghasil endotoksin,

basil aerobik (sebagian besar Enterobacteriaceae) adalah yang paling sering
ditemukan pada pasien obstetrik dengan bakteriemia atau sepsis. Mayoritas dari
mikroorganisme ini endogen dari Ilora vagina dan tidak didapat dari nosokomial.
Walaupun bakteri ini menyebabkan sampai 60-80 dari seluruh sepsis pada
kehamilan, organisme lain dapat menyebabkan sepsis; dan pada 20 dari kasus
obstetri penyebab sepsis adalah polimikroba. Walaupun jarang sepsis juga dapat
disebabkan oleh jamur, virus, parasit dan sampai 10 dari kasus inIeksi tidak
ditemukan penyebabnya (Novan, 2011).

2.4 !ATSIS
Latar Belakang Kekebalan Bawaan dan Adaptif
Respon host pada sepsis (SIRS) terdiri dari beragam mekanisme
imunologi. Walaupun dibahas secara rinci tentang patogenesis sepsis adalah di
luar lingkup tinjauan ini, telah ada kemajuan baru-baru ini substansial dalam
pemahaman kita tentang patogenesis penyakit ini. Kemajuan ini telah banyak
berIokus pada kontribusi dari sistem imun bawaan dan adaptiI terhadap sindrom
sepsis. Sistem imun bawaan ditemukan pada semua tanaman dan hewan dan
menyediakan pertahanan segera terhadap inIeksi, namun menanggapi patogen
dengan cara yang umum dan tidak memungkinkan untuk kekebalan memory
(Cinel I et.al., 2009).
Komponen lain dari imunitas bawaan termasuk melengkapi kaskade dan
sel Iagosit, seperti neutroIil dan makroIag yang dapat menelan dan
menghilangkan pathogens (Cinel I et.al., 2009).
Aktivasi dari sistem kekebalan tubuh bawaan dan generasi hasil
peradangan dalam aktivasi sistem imun adaptiI.kekebalan adaptiI hadir hanya
dalam vertebrata yang lebih tinggi dan melibatkan generasi respon imun yang
sangat spesiIik untuk patogen bersama memori imunologi untuk mencegah
berulang inIection (Ausubel, 2005).

aripada meninjau imunitas bawaan dan adaptiI secara keseluruhan,

bagian ini akan menyoroti aspek-aspek khusus dari sistem ini sebagai mereka
berhubungan dengan SIRS, sepsis, dan
sequelae inIeksi berat (sepsis berat) (Ausubel, 2005).
2:nitas Bawaan
Sebagai pemahaman kita dari sistem kekebalan tubuh bawaan telah
berkembang, telah menjadi jelas bahwa Iungsi kekebalan tubuh bawaan yang
rumit, canggih, dan pusat maniIestasi klinis sepsis. Sistem kekebalan tubuh
bawaan, yang mengatur respons awal tubuh terhadap mikroba patogen, dengan
cepat activated (Cinel I et.al., 2009).
Pola molekuler patogen terkait (PAMPs) diakui oleh sel-sel sistem
kekebalan (misalnya, neutroIil dan makroIag) yang menampilkan reseptor
pengenalan pola (PRRs) (Cinel I et.al., 2009).
PAMPs adalah polisakarida umum dan polynucleotides yang cukup
dilestarikan antara patogen termasuk lipopolisakarida (LPS), :nmethylated NA,
Ilagellin, dan peptidolglycan (ditemukan pada bakteri Gram-positiI) .24 Seperti
yang terlihat pada Gambar 1, sistem kekebalan tubuh bawaan bisa mengenali yang
luas berbagai PAMPs intraseluler dan ekstraseluler. Sebagai contoh, Tolllike
reseptor 4 (TLR4) mengakui LPS pada bakteri dan melalui kaskade sinyal
merekrut protein kinase, mengakibatkan aktivasi Iaktor transkripsi nuklir, nuklir
Iaktor kB (NF-kB). engan mekanisme ini, TLR4 mempromosikan ekspresi gen
coding untuk senyawa peradangan, termasuk sistem tumor necrosis Iactor-u
(Cinel I et.al., 2009).
Ini memungkinkan host mengenali patogen dan merespon dengan cepat
untuk patogen itu belum pernah ditemui. Banyak dari reseptor (TLRs) disajikan
pada sel Iagosit yang kemudian memulai prosesmenghasilkan respon imun adaptiI
oleh sel T dan B sel (Cinel I et.al., 2009).

Beberapa TLRs mampu mengenali molekul intraseluler. Terpisah dari

TLRs intraselular, sel-sel kekebalan tertentu (seperti monosit) telah PRRs (protein
intraseluler disebut domain oligomerisasi nukleotida-mengikat yang mengandung
1 dan 2, atau NO1 dan NO2) yang mengaktiIkan sistem kekebalan tubuh
melalui NF-kB ketika mereka mengikat patogen molekul yang telah ditelan oleh
sel Iagosit (Gambar 3) (Winning J et.al., 2006).
Kemajuan dalam pemahaman kita tentang kekebalan bawaan
menggambarkan bagaimana sistem kekebalan yang mampu menghasilkan respon
peradangan yang kuat (SIRS) untuk berbagai patogen intra dan ekstraseluler
memiliki sebelumnya tidak ditemui.
Gambar1. Model reseptor bawaan dan jalur sinyal. iagram menunjukkan tiga
jalur dari reseptor imun bawaan PAMPs. Beberapa PRRs intra dan ekstraseluler,
misalnya, TLR4 adalah LPS mengikat bakteri ekstraseluler (A); TLR7 adalah
yang mengakui sebagai RNA beruntai tunggal intraseluler, yang merupakan Iitur
umum dari genom virus (B); O 12 protein mengikat dan mengakui sebagai
bakteri intraseluler protein sepertipeptidoglycan (C). Melalui signaling cascades

ini merangsangreseptor NF-kB yang akhirnya mengarah ke respon imun,

termasuk peradangan dan pelepasan sitokin.

Gambar 3. Model kekebalan adaptiI. Bakteri (atau virus) yang dicerna oleh sel
Iagositosis seperti makroIag susu. Protein permukaan bakteri tertelan dan
diproses; peptide kecil kemudian ditampilkan melalui MHC pada permukaannya.
Setiap sel T memiliki reseptor yang sangan spesiIik untuk urutan yang berbeda
ketika sebuah sel T memiliki reseptor yang tepat untuk menyadari hal ini bagian
dari pathogen yang terkandung dalam situ MHC, mengikat, dandiaktiIkan , yang
memungkinkan untuk menghasilkan respin kekebalan. Aktivasi ini juga
mempromosikan kelangsungan hidup sel T dengan reseptor ini menyediakan
imunologi.
Adaptive Kekebalan dan !eraturan Tanggapan Sistem Kekebalan
Sistem kekebalan tubuh adaptiI ini dirancang untuk menghasilkan
tanggapan yang sangat spesiIik untuk patogen dan memberikan kekebalan
protektiI terhadap reinIeksi oleh organisme yang sama. Sel T (T limIosit)
menghasilkan array yang luas dari reseptor antigen dan imunitas diperantarai
engineer cell-mediated, yang reaksi hipersensitivitas tipe lambat adalah

prototipe. Pengakuan antigen asing (misalnya, Streptococcus pneumoniae

polisakarida kapsul) oleh sel T menguatkan respon host lokal dan merekrut sel
kekebalan tambahan untuk menghancurkan patogen .Seperti yang terlihat pada
Gambar 1, sel Iagosit menelan patogen, urutan peptida kemudian menyajikan
kecil terikat di kompleks histocompatability utama (MHC) pada permukaannya
untuk memungkinkan pengakuan tertentu dengan sangat reseptor T-sel tertentu
pada permukaan sel T. Setelah sel-sel T mengenali antigen yang cocok, mereka
diaktiIkan dan selanjutnya mempromosikan respon terhadap antigen tertentu
. limIosit B (B sel) memproduksi berbagai macam antibodi, dan pengakuan dari
antigen oleh antibodi reseptor atau mempromosikan kelangsungan hidup sel T
pencocokan dan sel B, sehingga menghasilkan memori imunologi. C4 T sel
dibagi luas dalam jenis T-helper 1 (Th1) dan T-helper tipe 1 (Th2) sel: sel Th1
dapat sitotoksik langsung terhadap sel inIeksi (C8) atau dapat menyebabkan
reaksi hipersensitivitas tertunda, sedangkan sel-sel tipe Th2 memainkan peran
penting dalam produksi antibodi, khususnya berkaitan dengan respon IgE
(American College oI Chest Physicians, 2005).
ProinIlamasi sinyal dengan mekanisme bawaan adalah komponen kunci
dari kekebalan, tetapi sistem kekebalan tubuh juga memiliki mekanisme untuk
menyeimbangkan dan mengandung kedua respon bawaan dan adaptiI. Modulasi
pematangan sel-sel kekebalan (seperti sel-sel dendritik) oleh sel T peraturan untuk
membatasi respon adaptiI baru ini telah described (Ausubel, 2005).
Meskipun signiIikansi hal ini belum ditentukan, telah diamati bahwa ada
peningkatan kadar ini T regulasi sel yang beredar di septik pasients (Monneret G
et.al., 2003).
Bukti yang mendukung tambahan dari perubahan yang ditandai dalam
regulasi sistem kekebalan tubuh dalam sepsis mencakup studi otopsi pasien yang
meninggal karena syok septik, peneliti studi tersebut menunjukkan apoptosis
(kematian sel terprogram) dari limIosit dan GI sel epitel, yang mirip dengan
temuan dibuat dalam model hewan sepsis (Hotchkiss RS et.al., 2003).

Secara khusus, ada bukti limIosit limpa yang signiIikan dan sel dendritik
apoptosis.28 Hilangnya detektor ini patogen sel eIektor kekebalan dan dianggap
merusak adaptiI respon kekebalan tubuh dan akhirnya memperburuk o:tcomes
(Le Tulzo Y et.al., 2002).
Pada tahap awal dari respon kekebalan terhadap patogen respon Th1
mendominasi, tetapi tampaknya ada pergeseran ke arah respon Th2, yang
tampaknya terjadi ketika makroIag dan sel dendritik menelan sepsis-induced
apoptosis sel kekebalan dan kemudian melepaskan sitokin
antiinIlamasi. Menariknya, ini pergeseran Th1-ke-Th2 tampak berakibat pada
immunoparesis. Selain itu, data dari penelitian hewan menunjukkan bahwa
disIungsi organ adalah hasil dari apoptosis (misalnya, depresi miokard
sepsisrelated dapat disebabkan oleh apoptosis myocyte) dan telah diperbaiki pada
model binatang dengan inhibitor kimia apoptosis (Neviere R et.al., 2001).
Karena apoptosis ini tampaknya dipicu oleh respon sistem kekebalan
tubuh, ini menunjukkan bahwa modulasi respons imun dapat mencegah disIungsi
organ, bahkan, investigasi pada hewan model juga menunjukkan bahwa
penghambatan apoptosis mungkinlethality penurunan dalam model sepsis cedera
paru akut dan ginjal akut injury (Kawasaki M et.al., 2000).
Lebih data terakhir telah menyarankan bahwa T penekanan sel-dimediasi
dari respon imun bawaan awal mungkin diperlukan untuk mencegah kerusakan
pada host dan untuk mengkoordinasikan respon adaptiI. Akhirnya, pencocokan
respon sistem kekebalan tubuh untuk tugas yang dibutuhkan pemberantasan dari
patogen asing merupakan kunci untuk mencegah inIeksi dan menghindari
kerusakan tuan rumah di pengaturan dari inIeksi yang parah (Kim K et.al.,
2007).
Sebagai pemahaman tentang kemajuan sistem kekebalan bawaan dan
adaptiI, kita akhirnya akan mendapatkan pemahaman yang lebih menyeluruh dari
respon kekebalan tubuh terhadap inIeksi. konsepsi kami saat ini tanggapan host
(SIRS) adalah berbasis klinis, namun secara khusus mengukur aktivasi komponen

dari sistem kekebalan tubuh akan memungkinkan peningkatan diagnosa sepsis

seperti terapi juga membuat sasaran mungkin (American College oI Chest
Physicians,2005).
ndotel dan Koagulasi Kontribusi untuk !eradangan
Respon inIlamasi adalah sebagian didorong oleh ekspresi molekul adhesi
leukosit pada permukaan endothelium. Molekul-molekul adhesi neutroIil
berIungsi untuk merekrut dan sel kekebalan lainnya ke lokasi inIlammation (Cinel
I et.al., 2009).
isIungsi sel endotel semakin diakui sebagai penting dalam oIsepsis
patogenesis dan perlindungan endotelium dapat menjadi bagian dari mekanisme
terapi adjunctive seperti insulin (Langouche L et.al., 2005)
Perubahan dalam sistem koagulasi diamati pada sepsis mencakup
peningkatan Iaktor jaringan (procoagulant dan proinIlamasi) dan penindasan
antikoagulan alami termasuk protein C.37, penurunan. alam sirkulasi protein C
teraktivasi (APC) yang dijelaskan dalam meningokokus sepsis. Tingkat
rendah APC diyakini untuk berkontribusi pada patoIisiologi sepsis melalui
proomosi trombosis (peningkatan Iungsi jaringan Iaktor) dan inIlamasi. Upaya
untuk menargetkan jalur ini akhirnya menyebabkan perkembangan APC sebagai
pengobatan sepsis (ellinger, 2003).
alam besar, uji coba secara acak, APC rekombinan ditunjukkan untuk
mengurangi angka kematian pada sepsis berat dan tingkat pengaruh sitokin yang
terkait dengan peradangan, seperti interleukin-6 (Bernard GR et.al., 2001).
Perubahan signiIikan dalam Iungsi mitokondria juga telah dijelaskan
dalam sepsis. Telah insepsis diamati bahwa ada penurunan konsumsi oksigen dan
peningkatan oksigen, jaringan tension. Temuan ini menunjukkan perubahan
penurunan nilai metabolisme sel dan oleh karena itu utilization (Brealey et.al.,
2004).

Mitokondria oksigen juga erat terlibat dalam kematian dan apoptosis sel,
menunjukkan tambahan yang menghubungkan dari jalur antara Penyelidikan
metabolisme dan inIlammation (Hotchkiss RS et.al., 2006).
Untuk menguatkan temuan di humansepsis telah menunjukkan bahwa
penurunan konsumsi oksigen dan disIungsi mitokondria yang berhubungan
dengan buruk o:tcomes (Brealey et.al., 2002).

2.5 !RSIS
Prognosis dapat diperkirakan dengan skor meds. Sekitar 20-35 pasien
dengan sepsis berat dan 40-60 pasien dengan syok septik meninggal dalam
waktu 30 hari. Lainnya mati dalam 6 bulan berikutnya. Akhir Kematian sering
disebabkan inIeksi kurang terkontrol, imunosupresi, komplikasi dari perawatan
intensiI, kegagalan organ multiple, atau penyakit yang mendasari pasien(Vietha,
2008).
Sistem stratiIikasi prognosis seperti APACHE II menunjukkan bahwa
anjak dalam usia pasien, kondisi yang mendasari, dan berbagai variabel Iisiologis
dapat menghasilkan perkiraan resiko kematian sepsis berat. ari kovariat
individu, tingkat keparahan dari penyakit yang mendasari paling kuat
mempengaruhi risiko kematian. Syok septik juga merupakan prediktor kuat
mortalitas jangka pendek dan jangka panjang. Tingkat Iatalitas kasus yang serupa
untuk sepsis berat budaya-budaya positiI dan negative (Vietha, 2008).

2.6 !ATISILIS
2.1. !atofisiologi Sepsis
Sepsis merupakan hasil interaksi yang kompleks antara organisme patogen
dan tubuh manusia sebagai pejamu. Tinjauan mengenai sepsis berhubungan

dengan patoIisiologi yang kompleks untuk mengilustrasikan gambaran klinis akan

suatu hipotensi yang berat dan aliran darah yang terbendung akibat terbentuknya
mikrotrombus di dalam sistem kapiler. Hal ini dapat menyebabkan disIungsi
organ yang kemudian dapat berkembang menjadi disIungsi dari beberapa organ
dan akhirnya kematian(Behrman R et.al., 2003).
Proses molekuler dan seluler dari pejamu sebagai respon terhadap sepsis
adalah berbeda-beda tergantung dari jenis organisme yang menginvasi (organisme
Gram-positiI, organisme Gram-negatiI, jamur, atau virus). Respon pejamu
terhadap organisme Gram-negatiI dimulai dengan dikeluarkannya
lipopolisakarida, yakni endotoksin dari dalam dinding sel bakteri Gram-negatiI,
yang dikeluarkan saat proses lisis. Organisme Gram-positiI, jamur dan virus
memulai respon pejamu dengan mengeluarkan eksotoksin dan komponen-
komponen antigen seluler(Behrman R et.al., 2003).
Kedua substansi tadi memicu terjadinya kaskade sepsis yakni dimulai
dengan pengeluaran mediator-mediator inIlamasi (Gambar 1). Mediator-mediator
inIlamasi adalah substansi yang dikeluarkan dari sel sebagai hasil dari aktivasi
makroIag. Hasilnya adalah aktiInya sistem koagulasi dan sistem komplemen.
Kerusakan utama akibat aktivasi ini terjadi pada endotel dan menyebabkan
migrasi leukosit serta pembentukan mikrotrombus. Akibat aktivasi endotelium,
terjadi peningkatan jumlah reseptor trombin pada permukaan sel untuk
melokalisasi koagulasi pada lesi tersebut. Lesi pada endotel berhubungan dengan
proses Iibrinolisis yang terganggu. Hal ini disebabkan karena berkurangnya
jumlah reseptor pada permukaan sel yang diperlukan untuk sintesis dan
pemunculan molekul antitrombotik(Behrman R et.al., 2003).
2.2. Wawasan Baru Tentang !atofisiologi Sepsis
Sebelumnya, sepsis secara utama hanya dipandang sebagai suatu
kekacauan sistem inIlamasi. Beberapa studi terakhir mengindikasikan bahwa
mekanisme sepsis juga mencakup aktivasi koagulasi dan terganggunya Iibrinolisis
yang menyebabkan terbentuknya protrombin sebagai hasil abnormalitas endotel
yang diinduksi oleh sepsis dan kemudian disIungsi organ (Hay Jr W et.al., 2003).

2.2.1. Respon Inflamasi
Pada orang dewasa t:mor necrosis factor alpha (TNF-u) merupakan
mediator sepsis yang terutama di samping beberapa sitokin dan sel-sel lain yang
juga terlibat. Mula-mula, makroIag teraktivasi dan memproduksi sejajaran
mediator-mediator proinIlamasi, termasuk TNF-u Interle:kin-1 (IL-1), IL-6, IL-
8, platelet activating factor (PAF) leukotrien dan thromboxane-A
2
. Mediator-
mediator proinIlamasi ini mengaktiIkan banyak jenis sel, menginisiasi kaskade
sepsis, dan menghasilkan kerusakan endotel (Rudolph A et.al., 2002).
Ketika terluka, sel-sel endotel dapat dilalui oleh granulosit dan unsur-
unsur plasma menuju jaringan yang mengalami inIlamasi, yang mana dapat
berujung pada kerusakan organ. InIlamasi sel-sel endotelial menyebabkan
vasodilatasi melalui aksi nitric oxide pada pembuluh darah otot polos. Hipotensi
yang berat dihasilkan dari produksi nitric oxide yang berlebihan, sehingga
melepaskan peptida-peptida vasoaktiI seperti bradikinin dan serotonin, dan
dengan kerusakan sel endotel ini, terjadilah ekstravasasi cairan ke jaringan
interstisial (Rudolph A et.al., 2002).
Aktivasi IL-8 dapat menyebabkan disIungsi paru-paru melalui aktivasi
netroIil yang berada di paru-paru. Kerusakan kapiler menyebabkan peningkatan
permeabilitas di paru-paru, serta dapat menyebabkan oedem paru non kardiogenik
(Rudolph A et.al., 2002).
Sitokin-sitokin proinIlamasi mengaktivasi sistem komplemen baik melalui
jalur klasik maupun jalur alternatiI. Sistem komplemen merupakan komponen
yang esensial pada imunitas bawaan. Namun demikian, aktivasi yang berlebihan,
seperti yang terjadi pada sepsis, dapat menyebabkan kerusakan endotel. C5a dan
produk dari aktivasi komplemen lainnya mengaktiIkan kemotaksis neutroIil,
Iagositosis dengan pelepasan enzim lisosom, sintesis leukotrien, meningkatkan
agregasi dan adhesi trombosit dan neutroIil, degranulasi, dan produksi radikal
oksigen yang toksik. Aktivasi sistem komplemen menghasilkan pelepasan
histamin dari mast cells dan meningkatkan permeabilitas kapiler yang

menyebabkan terkumpulnya cairan di dalam rongga ke-tiga yang dapat

ditemukan pada keadaan sepsis. Pada hewan percoobaan, C5a menginduksi
hipotensi, vasokonstriksi pulmonal, neutropenia, dan kebocoran vaskular
sehubungan dengan kerusakan kapiler (Rudolph A et.al., 2002).
ata-data yang menggambarkan mediator-mediator sepsis dan
antagonisnya pada orang dewasa tidak dapat diaplikasikan seluruhnya pada anak-
anak. Perkembangan mediator-mediator sepsis dan aktivitas agonis naturalnya
pada anak-anak masih belum jelas. Pada neonatus, didapatkan Iungsi sel-B yang
terganggu serta perubahan produksi sel-T. Neonatus, terutama bayi yang lahir
prematur memiliki sistem komplemen yang terganggu baik kuantitas maupun
kualitasnya (Rudolph A et.al., 2002).
Respon mediator yang utama pada orang dewasa lebih mudah dipahami
dibandingkan dengan pada anak-anak. Perbedaan presentasi pada neonatus dapat
lebih kepada kesatuan kuantitatiI (level darah bervariasi menurut usia) versus
perbedaan kualitatiI (respon Iisiologis terhadap aktivasi mediator). Orang dewasa
dan bayi menampakkan gejala-gejala yang mengindikasikan respon inIlamasi
sistemik yang menuju kepada koagulopati, hipotensi, perIusi jaringan periIer serta
organ yang inadekuat, dan akhirnya kegagalan organ serta kematian (Rudolph A
et.al., 2002).
engan memahami respon mediator inIlamasi, dapat dicari hubungan
antara gambaran klinis sepsis dengan patoIisiologi yang mendasarinya serta
penting untuk memahami mekanisme terapi untuk penatalaksanaan sepsis
(Rudolph A et.al., 2002).

2.2.2. Hubungan Inflamasi dan Koagulasi
InIlamasi dan koagulasi sangat berkaitan erat di dalam terjadinya sepsis.
Mediator-mediator inIlamasi membangkitkan ekspresi tiss:e factor dan
menginisiasi koagulasi melalui aktivasi jalur ekstrinsik, sementara pembentukan

trombin dari koagulasi yang teraktivasi menstimulasi aktiInya mediator-mediator

proinIlamasi(Behrman R et.al., 2003).
Pelepasan TNF-u, IL-1, and IL-6 menghasilkan monosit-monosit yang
aktiI untuk mengekspresikan tiss:e factor (TF) yang kemudian akan menstimulasi
kaskade koagulasi ekstrinsik dan produksi Iibrin. Tiss:e factor merupakan
reseptor dengan aIinitas tinggi serta koIaktor untuk Iaktor VIIa. Saat TF
diekspresikan kepada monosit, dia menempel pada Iactor VIIa untuk membentuk
kompleks aktiI yang mengubah Iactor-Iaktor X dan IX menjadi bentuk yang aktiI.
Munculnya tiss:e factor secara langsung mengaktivasi jalur koagulasi ekstrinsik,
dan melalui feedback loops, mengaktiIkan jalur intrinsik secara tidak langsung.
Kolagen dan kallikrein mengaktivasi koagulasi jalur intrinsik serta mengubah
protrombin menjadi trombin(Behrman R et.al., 2003).
Trombin memiliki eIek multiple pada inIlamasi dan juga membantu
memelihara keseimbangan antara koagulasi dan Iibrinolisis. Trombin memiliki
eIek proinIlamasi pada sel-sel endotel, makroIag, dan monosit, menyebabkan
pelepasan TF, platelet activating factor, dan TNF-u. Respon sitokin berkontribusi
pada aktivasi platelet dan agregasi. Trombin menstimulasi chemoattractant bagi
neutroIil dan monosit untuk memIasilitasi kemotaksis. Trombin yang berlebihan
akan menstimulasi terjadinya inIlamasi dengan meningkatkan produksi sel endotel
E-selectin dan P-selectin yang menghasilkan perlekatan neutroIil pada
endothelium. Proses ini berperan dalam pembentukan mikrotrombus. Trombin
juga menstimulasi degranulasi mast cell yang melepaskan bioamin yang
kemudian akan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan menyebabkan
terjadinya kebocoran kapiler(Behrman R et.al., 2003).
Tubuh memiliki mekanisme inhibisi bawaan serta antikoagulan endogen
untuk memelihara homeostasis. Protein C yang teraktivasi memiliki reaksi
antitrombosis yang dihasilkan dari inaktivasi Iaktor Va dan VIIIa. Secara tidak
langsung, produksi trombin juga mengurangi inIlamasi dan memperbaiki aktiIitas
Iibrinolisis. Protein C yang teraktivasi juga menurunkan ekspresi TF. Tiss:e
factor pathway inhibitor (TFPI) diproduksi oleh sel-sel endotel dan TF yang tidak

aktiI. TFPI juga dapat menginhibisi Iaktor-X secara langsung(Behrman R et.al.,

2003).
Seluruh mekanisme-mekanisme ini terganggu pada keadaan sepsis. TNF-u
menyebabkan terganggunya inhibisi pembentukan trombin: antitrombin III,
protein C, protein S, dan TFPI. Proses ini mengarah kepada generasi trombin yang
tidak teratur(Behrman R et.al., 2003).
Trombin mengaktivasi Iaktor V dan VII pada jalur ekstrinsik, serta Iaktor
IX pada jalur intrinsik. Hasil akhir dari dari aktiIasi tiap jalur adalah berhubungan
dan sama; protrombin memproduksi trombin, dan Iibrinogan diubah menjadi
Iibrin. Bila proses ini tidak diperiksa oleh antikoagulan natural, trombin akan
menyebabkan koagulasi yang tidak terkontrol yang mengarah kepada disIungsi
organ seperti yang terjadi pada keadaan sepsis berat(Behrman R et.al., 2003).
Walaupun bukan dalam keadaan sepsis, neonatus dan bayi-bayi prematur
memiliki predisposisi terhadap hiperkoagulasi. Kadar protein C dan protein S
dalam plasma neonatus tereduksi. Sebaliknya, kadar trombomodulin reseptor
endotel meningkat pada periode neonatal(Behrman R et.al., 2003).
Selama sepsis, hiperkoagulasi ini dapat bereksaserbasi dengan
meningkatkan jumlah Iactor-Iaktor inhibisi koagulasi (antithrombin |AT|, protein
C, protein S, reduced thrombomodulin, dan inhibisi Iibrinolisis oleh plasminogen
activator inhibitor-1 |PAI-1|) (Behrman R et.al., 2003).
2.2.3. ibrinolisis yang terganggu
Fibrinolisis (lisisnya bekuan/clot) merupakan respon homeostasis tubuh
untuk mengaktiIkan sistem koagulasi. Pembersihan Iibrin penting untuk
penyembuhan luka, angiogenesis, dan rekanalisasi pembuluh darah. Aktivator
Iibrinolisis meliputi aktivator plasminogen jaringan sel endotel tiss:e plasminogen
activator (t-PA) atau :rokinase plasminogen activator (u-PA). Tubuh juga
memiliki inhibitor alami terhadap Iibrinolisis, seperti PAI-1 dan thrombin-
activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI). Aktivator serta inhibitor diperlukan
untuk memelihara keseimbangan homeostasis(Hay Jr W et.al., 2003).

Sepsis mengganggu respon Iibrinolisis yang normal dan membuat tubuh

kurang mampu untuk menghilangkan mikrotrombus. TNF-u mensupresi
Iibrinolisis dengan meningkatkan level PAI-1 serta mencegah pembersihan Iibrin.
Pemecahan Iibrin menghasilkan produk degradasi Iibrin (Iibrin degradation
products) seperti -dimer yang sering. Melalui jalan ini, mediator-mediator
proinIlamasi (IL-6 dan TNF-u) bekerja secara sinergis untuk meningkatkan
jumlah Iibrin, yang dapat menyebabkan trombosis pada pembuluh darah
berukuran kecil dan sedang., serta potensial terhadap disIungsi organ. Secara
klinis, disIungsi organ dapat termaniIestasikan sebagai distress pernaIasan,
hipotensi, gagal ginjal, dan yang paling berat adalah progresi ke arah
kematian(Behrman R et.al., 2003).
Kadar trombin yang tinggi yang dihasilkan dari aktivasi koagulasi
menuntun kepada aktiInya TAFI. Meningkatnya jumlah TAFI merupakan
mekanisme penting dalam inhibisi system Iibrinolisis selama sepsis (Hay Jr W
et.al., 2003).
Protein C endogen yang teraktivasi memiliki siIat proIibrinolitik dengan
kemampuannya untuk menginhibisi PAI-1 dan membatasi pembentukan TAFI.
Pada keadaan sepsis, kerusakan endotelium mengurangi kemampuan tubuh untuk
mengubah protein C menjadi protein C yang teraktivasi. Sebagai akibatnya, pada
keadaan sepsis, kemampuan untuk memulihkan homeostasis melalui eIek
proIibrinolitik dari protein C terganggu (Hay Jr W et.al., 2003).
Respon koagulasi dan sistem Iibrinolisis yang sejenis dapat dilihat juga
pada bayi dengan inIeksi meningokokus. Hubungan antara protein C yang sangat
rendah dengan tingginya mortalitas menyokong hipotesis yang menyebutkan
bahwa mekanisme dari penyakit yang mendasari sepsis secara kualitatis adalah
sama, tanpa melihat kuantitas atau perbedaan Iaktor darah berdasarkan usia (Hay
Jr W et.al., 2003).

BAB III

3.1 KSIM!ULA
1. Sepsis adalah respon inIlamasi sitemik terhadap inIeksi. Pada inIeksi,
maniIestasi dari sepsis sama dengan yang dideIinisikan sebagai SIRS
2. Kejadian penting dalam patoIisiologi sepsis. Pertama adalah respon host
terhadap patogen. Kedua monosit dan sel-sel endothelial memegang peranan
kunci dalam memulai dan menjalankan responhost. Ketiga, sepsis berhubungan
dengan aktivasi dari kaskade inIlamasi dan koagulasi. Terakhir dengan usaha
bersama-sama untuk menangkis dan mengeliminasi patogen, respon host
dapatmenyebabkan kerusakan kolateral pada jaringan yang normal. Kegagalan ini
dapat disebabkan karena adanya supresi sistem imun
3. Penatalaksanaan sepsis adalah penatalaksanaan inisial,pengobatan masalah
dasar, dan strategi untuk mempertahankan Iungsi organ.

3.2 SARA
ilakukan pemahaman lebih dan penelusuran lebih lanjut tentang
terjadinya sepsis. iagnosis sepsis dibuat dengan ditemukannya dua atau lebih
maniIestasi respons inIlamasi sistemik dan ditemukannya kecurigaan terjadinya
inIeksi. Beberapa pemeriksaan penunjang seperti tes prokalsitonin, tes Limulus
dan glukan berguna untuk menunjang diagnosis dan menilai prognosis.

ATAR !USTAKA
Aird WC. 2003. Blood. The role of the endotheli:m in severe sepsis and m:ltiple
dysf:nction syndrome. 101:3765-3777
American College oI Chest Physicians/Society oI Critical Care Medicine.
American College oI Chest Physicians/Society oI Critical Care Medicine
Consensus ConIerence: Definitions for sepsis and organ fail:re and
g:idelines for the :se of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med
1992; 20:864-874Ausubel FM. Are innate imm:ne signaling pathways in
plants and animals conserved. Nat Immunol 2005; 6:973-979
Behrman R. E., Kliegman R.M., Jenson H.B. 2003. Nelson textbook of pediatrics.
17
th
ed. China: Saunders.
Braundwald E. Fauci AS, Kasper L, Hauser SL, Longo L, Jameson JL, eds.
2002. Sepsis and septic shock In : Harrison`s manual oI medicine.
McGraw-Hill. New York
Brealey , Brand M, Hargreaves I, et al. Association between mitochondrial
dysf:nction and severity and o:tcome of septic shock. Lancet 2002;
360:219-223
Brealey , Karyampudi S, Jacques TS, et al. Mitochondrial dysf:nction in a
longterm rodent model of sepsis and organ fail:re. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 2004; 286:R491-R497
Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. EIIicacy and saIety oI recombinant
human activated protein C Ior severe sepsis. N Engl J Med 2001;
344:699-709
Cinel I, Opal SM. Molecular biology oI inIlammation and sepsis: a primer. Crit
Care Med 2009; 37:291-304
ellinger RP. Inflammation and coag:lation. implications for the septic patient.
Clin InIect is 2003; 36:1259-1265

Guo R, Wang Y, Minto AW, et al. Ac:te renal fail:re in endotoxemia is

dependent on caspase activation. J Am Soc Nephrol 2004; 15:3093-3102
Hay Jr W.W., Hayward A. R., Levin M. J., Sondheimer J.M. 2003. A LANGE
medical book CURRENT pediatric diagnosis & treatment. 16
th
ed.
Boston: McGRAW-HILL.
Heidecke C, Hensler T, Weighardt H, et al. Selective defects of T-lymphocyte
f:nction in patients with lethal intraabdominal infection. Am J Surg
1999; 178:288-292
Horstman LL, Jy W, Jimenez JJ, et al. Endothelial microparticles as markers of
endothelial dysf:nction. Front Biosci 2004; 9:1118-1135
Hotchkiss RS, Nicholson W. Apoptosis and caspases reg:late death and
inflammation in sepsis. Nat Rev Immunol 2006; 6:813-82
Kawasaki M, Kuwano K, Hagimoto N, et al. Protection from lethal apoptosis in
lipopolysaccharide-ind:ced ac:te l:ng inf:ry in mice by a caspase
inhibitor. Am J Pathol 2000; 157:597-603
Kim K, Zhao J, Auh S, et al. Adaptive imm:ne cells temper initial innate
responses. Nat Med 2007; 13:1248-1252
Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers , et al. Intensive ins:lin therapy
protects the endotheli:m of critically ill patients. J Clin Invest 2005;
115:2277-2286
Le Tulzo Y, Pangault C, Gacouin A, et al. Early circ:lating lymphocyte apoptosis
in h:man septic shock is associated with poor o:tcome. Shock 2002;
18:487-494
Monneret G, ebard AL, Venet F, et al. Marked elevation of h:man circ:lating
CD4CD25 reg:latory T cells in sepsis-ind:ced imm:noparalysis. Crit
Care Med 2003; 31:2068-2071

Neviere R, Fauvel H Chopin C, et al. Caspase inhibition prevents cardiac

dysf:nction and heart apoptosis in a rat model of sepsis. Am J Respir
Crit Care Med 2001; 163:218-225
Novan. 2011. patofisiologi sepsis. http://www.scribd.com/doc/47712919/RI-
PatoIisiologi-Sepsis
Rasional. 2002. Sepsis.
http://piolk.ubaya.ac.id/datanb/piolk/rasional/20070322123634.pdI (27
Juni 2008).
Rudolph A.M., Kamei R.K., Overby K.J. 2002. R:dolphs f:ndamental of
pediatrics. 3
rd
ed. New York: McGRAW-HILL Medical Publishing
ivision.
Sessler CN. Chest. Steroid for septic shock. Back from the dead?(Con). 123:482S-
489S
Jietha. 2008.Askep Pada Sepsis Neonator:m.
http.//viethan:rse.wordpress.com/2008/12/01/askep-pada-sepsis-
neonator:m/
Winning J, Claus RA, Huse K, et al. Molec:lar biology on the ICU: Irom
understanding to treating sepsis. Minerva Anestesiol 2006; 72:255-267