Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa

Imunologia
1. Introduo ao Sistema Imunitrio
Resumo da aula terica: 12 de Fevereiro de 2008 A importncia do sistema imunitrio clara. Em pacientes com um sindroma chamado Severe Combined Immunodeficiency Disease SCID acontece que, devido a uma ausncia de linfcitos T e B, esta criana (normalmente ocorre em crianas), no est protegida contra infeces, e precisa de estar envolvida nestas estruturas. So muitas vezes designados meninos ou crianas da bolha: tm de estar guardados numa bolha, em meio estril, protegidos do meio externo. So estruturas que possuem luvas e passagens para fornecer tudo, e tudo o que entra tem de ser esterilizado porque a ausncia de um sistema imunitrio eficiente, faz com que esta criana no consiga resistir a qualquer tipo de infeco, que seria travada por um sistema imunitrio eficaz sem problema.

Portanto, a inutilidade do sistema imunitrio est fora de questo. Na realidade, um dos grandes avanos da imunologia foi tratar esta situao. possvel tratar esta criana desde que se encontre uma medula ssea compatvel. Ela recebe uma medula ssea de uma pessoa normal, um dador, por exemplo, um familiar, que tenha mais compatibilidade em termos de transplante de tecidos. E, recebendo medula ssea, por exemplo, de um irmo, que tem uma medula ssea normal, essa medula ssea coloniza o sistema imunitrio desta criana e ela passa a ter um sistema imunitrio saudvel do irmo. Isto muito fcil de fazer na situao muito rara de a pessoa ter um gmeo, porque os gmeos so uma situao privilegiada de haplocompatibilidade, ou de histocompatibilidade neste caso. Quem no tem gmeos, que a maior parte de ns, ser mais complicado, mas para isso faz-se genotipagem ao nvel familiar para saber qual ser o parente mais prximo de ns nesse aspecto.

A imunologia como uma cincia

A imunologia o estudo do sistema imunitrio. Hoje em dia, depara-se com alguns problemas ainda por resolver: Vacinas contra infeces crnicas Diagnstico e tratamento de doenas autoimunes Preveno e tratamento de alergia Imunoterapia eficaz contra o cancro Tolerncia a transplantes (clulas estaminais)

So estas as grandes reas em que a investigao tem de progredir para que consigamos melhores respostas, nomeadamente ao nvel da clnica.

Clulas Hematopoiticas

Do origem s clulas do nosso sangue, mas nem todas elas pertencem ao sistema imunitrio: eritrcitos e megacaricitos no tm funo imunitria. As restantes vo reagir a agentes infecciosos.

Linfcitos e especificidade
Dentro das clulas do sistema imunitrio, os linfcitos adquirem uma importncia especial graas sua especificidade: possuem receptores com uma conformao especfica que reconhece apenas uma molcula especfico para essa molcula, no reconhece outras. Um linfcito T especfico para um pptido de salmonela no consegue reconhecer mais nada a no ser o pptido de salmonela. O que especial acerca dos linfcitos so os seus receptores. Os receptores dos linfcitos T e dos linfcitos B designam-se molculas de regio varivel (variable region molecules VRM). Esta uma designao global para BCR receptor de clulas B e TCR receptor de clulas T.

O que que torna estas molculas, que so protenas, especiais? a poro representada a vermelho:

Estas molculas tm, como diz o seu nome, regies variveis. Todas as protenas que um neurnio expressa so iguais entre todos os neurnios num indivduo. Um neurnio pode expressar diferentes protenas, mas a partir do momento em que expressa um tipo de protena, esta vai ser igual de todos os outros que a expressam. Isto porque as protenas so produzidas a partir da transcrio e traduo do DNA dogma central da biologia. Ainda assim, o mRNA resultante de um gene pode sofrer splicing alternativo e dar origem a diferentes protenas. Mas, de qualquer forma, o gene est como uma sequncia de DNA sagrada, impossvel de modificar. Se tal acontecer, podem ocorrer mutaes causadoras de cancro, etc. As clulas tm por essa razo inmeros mecanismos de proteco do DNA. Assim, uma protena normal no tem regies variveis, j que so obtidas a partir de uma sequncia de DNA fixa, que no sofre modificaes em condies normais. Todas as suas regies so constantes em termos de sequncia de aminocidos, porque, se assim no fosse, j no seria a mesma protena nem teria a mesma funo. Esta situao no se aplica de todo s VRMs. Estas protenas tm a poro azul, que uma protena montona, com sequncia de uma metionina inicial, etc, mas em relao s pores vermelhas, cada VRM diferente. Ns conseguimos produzir anticorpos diferentes porque cada anticorpo vai ser diferente na zona vermelha. Eles vo ter as regies azuis sempre iguais - regies constantes - que so as regies que o fazem ser um anticorpo, so a base estrutural. Mas as pores vermelhas, as regies variveis, so os locais de ligao ao antignio, so os locais de reconhecimento daquilo para o qual estas molculas vo ser especficas. No caso deste anticorpo, ele vai possuir duas regies vermelhas que vo permitir a ligao a duas molculas de antignio tem ento dois locais de ligao. Portanto, uma molcula de VRM especial porque consegue ter regies variveis a sua especificidade para diferentes antignios deve-se s diferentes sequncias da regio varivel, o que se traduz em diferente afinidade, conformao, ligao. A nica forma de termos anticorpos contra todas as protenas diferentes que todos os anticorpos tenham, em geral, sequncias diferentes.

Surgimento das VRMs

O surgimento das VRMs na linha evolutiva tido como o Big Bang evolutivo do sistema imunitrio, h cerca de 400 milhes de anos atrs, exactamente na transio entre vertebrados sem mandbula e os peixes cartilaginosos como o tubaro, que so vertebrados com mandbula.

Linfcitos T e B
H dois grandes tipos de linfcitos, os B e os T. A grande diferena entre estes dois tipos de clulas est no facto de os linfcitos B estarem direccionados para a produo de anticorpos e os linfcitos T para o reconhecimento de clulas e as molculas que elas expressam. Os primeiros, os linfcitos B, esto na base da imunidade humoral, mediada pelos humores, os fluidos em circulao. Os segundos, os linfcitos T, esto na base da imunidade clula, contra clulas - o tipo celular que reconhece uma clula cancergena, uma clula infectada por um vrus, e a tenta destruir; o linfcito B a clula que vai secretar protenas que vo ficar em circulao os anticorpos que se vo ligar a outras protenas, tambm elas em circulao. Os linfcitos B tm uma interaco protena-protena enquanto os linfcitos T interagem clula a clula.

Com estes dois tipos de clulas, o sistema imunitrio, neste caso, linfocitrio, vai conseguir ver tanto as molculas que estejam fora das clulas, como os anticorpos, que andam caa, como as molculas que esto dentro das clulas, neste caso os linfcitos T que andam caa. Como que isto se processa?

Por um lado, os anticorpos que esto em circulao vo reconhecer a parte de fora das molculas em circulao (as protenas tm uma estrutura tridimensional em que existem domnios que no esto expostos e outros que esto superfcie da molcula estes sero reconhecidos pelos anticorpos) Por outro lado, os linfcitos T vo reconhecer sequncias no interior das protenas, que por sua vez esto no interior das clulas. Os linfcitos T reconhecem o que est dentro das clulas graas a um sistema das clulas que fragmenta as protenas, o proteossoma organelo celular que consiste num complexo, com vrias subunidades que cliva as protenas intracelulares, as da prpria clula e as estranhas, em pequenos pptidos que vo ser apresentados superfcie. Essas protenas podem ser protenas virais que ao serem fragmentadas e apresentadas aos linfcitos T vo sinalizar a infeco. Existe portanto um complexo que, ao apresentar os fragmentos peptdicos, vai permitir aos linfcitos T ver o que est no interior das clulas: o que apresentado superfcie das clulas a marca do que est dentro destas. Note-se que uma clula T apresenta sua superfcie tudo o que est dentro dela prpria mas tambm tudo o que nela entrou, vindo de fora, estranho. assim que ela distingue a clula infectada da normal.

Paradoxo de Landsteiner
Landsteiner foi um qumico do incio do sculo XX que ps o problema: a que que o sistema imunitrio capaz de reagir? Realizando experincias com coelhos, verificou que o organismo era capaz de produzir anticorpos contra todos os microrganismos que os infectavam O organismo capaz de produzir anticorpos contra qualquer molcula, at mesmo contra as suas prprias molculas. No entanto, as clulas auto-imunes so seleccionadas e suprimidas sob pena de, se tal no acontecer, se verificarem doenas auto-imunes. Landsteiner verificou ainda que os coelhos eram capazes de produzir anticorpos mesmo contra molculas artificiais, que o prprio criou em laboratrio e que no existiam na natureza.

Paradoxo de Landsteiner como que um organismo finito, limitado, consegue reconhecer qualquer molcula? Ao contrrio dos outros sistemas biolgicos, o domnio, a competncia molecular do sistema imunitrio universal/completo/open-ended. Em termos de potencial de produo de anticorpos, no h nenhum limite. H sempre uma resposta imunitria. Muitos de ns no conseguem fazer respostas imunitrias eficazes, tanto que sofremos doenas infecciosas. Contudo, isto no significa que no esteja a haver uma resposta imunitria esta ocorre sempre, mesmo que no seja completamente eficaz e hajam sintomas da infeco.

Vantagem evolutiva do Paradoxo de Landsteiner

Existe uma grande diferena nas possibilidades de variao gentica entre micrbios e vertebrados. Se a variabilidade fosse apenas introduzida pela reproduo, as bactrias, ao dividirem-se em ciclos de 20 minutos, teriam a capacidade de introduzir muito mais variabilidade do que o ser humano que se reproduz aproximadamente de 20 em 20 anos. Se a resposta imunitria fosse produzida perante o tempo 0, isto , propositadamente para o patognio no momento da infeco, esta no seria eficaz isto impossvel. Mesmo que o organismo j tenha sofrido uma infeco por um micrbio, o seu tempo de reproduo to reduzido que possivelmente j ter ocorrido uma mutao que torna ineficaz a resposta imune que j tinha sido produzida, como o caso das vacinas que deixam de funcionar. A nica forma de equilibrar esta luta prever, ou seja, ns conseguimos esculpir todas as possibilidades. No no momento da infeco que se produzem anticorpos e clulas especficos para o patognio estas j existem e esto prontas a actuar. Portanto, a estratgia tem de ser a transferncia para o tempo somtico e individual: dentro do tempo somtico de cada um de ns, precisamos de ter a capacidade de gerar variao e seleco, conseguirmos variar a sequncia dos nossos anticorpos e seleccionar as que forem mais teis para aquele momento. necessrio haver a maior diversidade possvel para que se possa seleccionar, como explica o Darwinismo, para se tornar o organismo mais apto para resistir infeco.

O grande trunfo da natureza que a diversidade no finalista essa a soluo para o desconhecido. Se no sabemos o que nos vai infectar amanh, no podemos determinar hoje o que nos ser mais til amanh. Portanto, no podemos ter nos nossos genes sequncias prprias para anticorpos contra antignios especficos. O sistema tem de ter uma diversidade no finalista, que no dirigida a nenhuma infeco, a nenhum antignio, a nenhum micrbio, mas sim, a tudo. H uma diversidade aleatria os processos moleculares pelos quais se consegue a especificidade, dada pela grande variedade de anticorpos, so aleatrios. Fazem-se as combinaes possveis e cada combinao ser especfica para uma coisa diferente.

Como que possvel obter diversidade a partir de um genoma finito?

No genoma humano existem cerca de 25.000 genes sequncias de DNA com promotores, enhancers, etc, que conseguem se transcritas e traduzidas para originar protenas. No entanto, para responder diversidade de antignios existentes na natureza, temos a capacidade de produzir mais de 1012 molculas de genes variveis, de anticorpos ou TCRs. Como ento possvel termos esta diversidade em apenas dois tipos de protenas quando o nmero de genes no ultrapassa 105? Nem o processo de splicing conseguiria assegurar tal nmero de protenas diferentes a partir apenas de 25.000 genes, dado que o gene mais spliced descrito origina, no mximo, aproximadamente 100 isoformas

Inconvenientes da variabilidade
Sendo a variabilidade aleatria, possvel produzir anticorpos e linfcitos contra agentes infecciosos, mas tambm contra clulas e protenas do prprio organismo. Isto pode dar origem a doenas autoimunes. necessrio distinguir o que pertence ao organismo do que estranho. Se h uma to grande diversidade, um to grande nmero de clulas diferentes e necessrias a uma resposta eficaz, onde que estas se vo encontrar armazenadas? Num estado basal no infectado, os linfcitos sobrevivem a um nvel mnimo, numa frequncia baixa. Mas, se reconhecerem um antignio, vo proliferar, multiplicar-se e diferenciar-se. Por exemplo, um linfcito B, aps diferenciao capaz de produzir cerca de 10.000 molculas por segundo, passando a designar-se plasmcito.