Anda di halaman 1dari 7

.

Secara Hematogen
Jenjang metastatic dapat dibagi menjadi dua Iase yaitu Iase invasi matriks
ekstrasel serta penyebaran dan pergerakan sel tumor menuju sasaran melalui
pembuluh darah.
Invasi Matriks Ekstrasel
Jaringan manusia tersusun menjadi serangkaian kompartmen yang
dipisahkan satu sama lain oleh dua jenis matriks ekstrasel : membran basal dan
jaringan ikat intersisium. Tiap-tiap komponen ECM ini terdiri dari kolagen,
glikoprorein dan proteoglikan. Sel tumor harus berinteraksi dengan ECM di
beberapa tahapan jenjang metastatic.
Invasi ECM merupakan suatu proses aktiI yang diselesaikan dalam empat langkah :
1. Terlepasnya sel tumor satu sama lain.
2. Melekatnya se tumor ke komponen matriks
3. Penguraian ECM
4. Migrasi sel tumor
Langkah pertama dalam jenjang etastaik adalah mereganggnya sel tumor.
E-kaderin bekerja sebagai lem antarsel, dan bagian E-kadern yang berada di
sitoplasa berikatan dengan -katenin. Molekul E-kaderin yang berdekatan
mempertahankan agar sel tetap menyatu, sedangkan perlekatan homotipik
yang diperantarai oleh E-kaderin menyalurkan sinyal antipertumbuhan melalui
-katenin. -katenin bebas dapat menngaktiIjan transkripsi gen yang
mendorong pertumbuhan. Fungsi E-Kaderin sebagai suatu lem antrsel lenyap
hampir di semua kanker sel epitel.
Langkah kedua, melekatnya sel tumor ke berbagai protein ECM, seperti
laminin dan Iibronektin. Sel epitel normal memiliki reseptor untuk laminin
membran basal yang terpolarisasi di permukaan basalnya. Sebaliknya, sel
karsinoma memiliki lebih banyak reseptor dan reseptor ini tersebar di seluruh
membran sel.
Langkah ketiga adalah degradasi local membran basal dan jaringan ikat
intersisium. Sel tumor itu sendiri mengeluarkan enzim proteolitk atau
menginduksi sel pejamu (misalnya Iibroblas) untuk mengeluarkan protease.
Beberapa enzim penghancur matriks yang disebut metalloproteinase, temasuk
gelatinase, kolagenase dan stromelisin ikut berperan. Kolagenase tipe IV
adalah suatu gelatinase yang memecah kolagen tipe IV dan membran basal
vascular.
Langkah keempat yaitu pergerakan. Pergerakan mendorong sel tumor
berjalan menembus membran basal yang telah rusak dan matriks telah
mengalami lisis. Migrasi tampaknya diperantarai oleh berbagai sitokin yang
berasal dari sel tumor, misalnya Iaktor motilitas autokrin.

Penyebaran Vaskular dan Sasaran Sel Tumor
Saat berada di dalam sirkulasi, sel tumor rentan terhadap destruksi oleh
sel imunpejamu. Di dalam aliran daah, sebagian sel tumor membentuk
embikus dengan membentuk gumpalan dan melekat ke leukosit, terutama
trombist; sel tumor yang menggumpal tersebut akan sedikit banyak
memperoleh perlindungan dari serangan sel eIektor antitumor pejamu.
Ekstravasasi sel tumor bebas atau embolus sel memerlukan perlekatan endotel
vascular yang dikuti olehpergerakan melalui membran basal dengan
mekanisme yang serupa dengan yang berperan dalam invasi.



Atau ini titnggal pilih



Metastasis
Sel-sel ganas mempunyai kemampuan untuk mengadakan invasi baik secara local
maupun ke tempat yang jauh (metastasis). Ada dua siIat berbahaya dari tumor ganas yang
membedakannya dengan tumor jinak yaitu kemampuannya untuk menginvasi jaringan
normal dan kemampuannya untuk bermetastasis.
Metastasis merupakan kemempuan sel kanker dari tumor primer untuk menginIiltrasi
jaringan normal dan menyebar ke seluruh tubuh. Metastasis merupakan salah satu penyebab
terbesar kematian penderita kanker. Hal ini disebabkan karena metastasis sudah terjadi
sebelum tumor primer itu sendiri terdeteksi.
Proses metastasis ini terutama melalui aliran lymphe dan pembuluh darah, namun
demikian dapat juga melalui rongga dalam tubuh misalnya rongga abdomeyn dan melalui
cairan tubuh misalnya liquor cerebrospinalis. Kemampuan metastasis ini disebabkan karena
kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi ke dalam jaringan sekitarnya dan seterusnya
ke pembuluh darah atau pembuluh lymphe. Proses terjadinya metastasis terutama disebabkan
oleh perubahan siIat sel ganas. SiIat sel ganas itu antara lain perubahan biokimia permukaan
sel, pertambahan motilitas, kemampuan mengeluarkan zat litik, dapat membentuk pembuluh
darah baru (angiogenesis), berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan lainnya dan hilangnya
daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel normal diantaranya.
!atobiologi Metastasis
Konsep dasar dari langkah-langkah terjadinya metastasis yang dianut sekarang ini,
pertama adalah proses terlepasnya sel-sel tumor dari kelompoknya (detachment) dan
kemudian sel-sel ini akan melengket pada membrana basalis pembuluh darah, kemudian sel
ini akan mengeluarkan enzim yang menyebabkan lisisnya membrana basalis pembuluh darah.
Sel kanker tersebut kemudian masuk ke dalam pembuluh darah melalui deIek yang terjadi
tadi. Walaupun sel tersebut telah masuk pembuluh darah, dan beredar dalam aliran darah, hal
ini belum menjamin terjadinya metastasis yang berhasil, karena tidak jarang banyak sel
kanker dalam sirkulasi, namun tidak terjadi metastasis.
Agar sel tumor dapat menembus extra cellular matrix (ECM) yang berada di sekitar
sel tumor, maka sel tumor harus melekat pada ECM. Hal ini dimungkinkan karena sel tumor
mempunyai reseptor terhadap laminin dan Iibronektin yang merupakan komponen dari ECM.
Sel epithel normal mengexpresikan reseptor dengan aIIinitas tinggi terhadap laminin pada
membrana basalis, akan tetapi sel kanker mempunyai reseptor yang lebih banyak lagi yang
terdistribusi pada membran sel. Karena itu nampaknya derajat invasi tumor berkorelasi
dengan jumlah reseptor laminin pada membran sel. Selain reseptor laminin sel tumor juga
mengexpresikan integrin yang berIungsi sebagai reseptor untuk komponen lain pada ECM
yaitu Iibronektin, kollagen dan vitronektin. Sebagaimana halnya dengan reseptor laminin,
tampak terdapat juga korelasi antara expressi integrin alpha4beta1 (VLA-4) dengan
kemampuan metastasis sel melanoma, namun demikian nampaknya hal ini tidak bersiIat
umum, karena ada juga melanoma yang kurang mengandung melanin tetapi mampu
mengadakan metastasis, sehingga diduga mungkin terdapat jalur lain sel tumor untuk
melekatkan diri dengan ECM.
Setelah sel tumor melekat pada ECM, maka sel tumor harus menciptakan jalan untuk
migrasi. Sel-sel tumor harus menghancurkan ECM dengan mengeluarkan enzym proteolitik
dan merangsang sel Iibroblast dan sel-sel macrophage untuk memproduksi enzym protease,
yang sampai saat ini dikenal tiga enzym protease yaitu serine, cysteine dan metalloprotease.
Salah satu metalloprotease adalah kollagenase tipe IV yang mampu memotong kollagen tipe
IV pada membran basalis pembuluh darah dan sel epithelial.
Beberapa Carcinoma yang sangat invasiI ternyata mengandung kollagenase tipe IV
yang sangat tinggi, sedang adenoma atau carcinoma in situ mengandung kolagenase tipe IV
yang rendah. Walaupun sel-sel kanker mengeluarkan enzim untuk menghancurkan ECM, sel
stroma juga mengeluarkan antiprotease untuk menghancurkan enzim tersebut. berbagai
penelitian juga mengindikasikan bahwa sel kanker berusaha juga untuk menghambatdampak
dari anti protease yang dihasilkan sel stroma 1.11Dapat dibayangkan bahwa metastasis tidak
berlangsung dengan mudah, tetapi merupakan resultant dari perang yang dahsyat antara
antara sel kanker dan jaringan pertahanan tubuh, masing-masing mengeluarkan senjata
pamungkasnya, dan perangkat persentaan tersebut mengalami "evolusi" juga artinya masing-
masing pihak berusaha mempertahankan eksistensinya sehingga selalu saja terjadi modiIikasi
dari arsenal dari pihak sel kanker, demikian pula halnya dengan pertahanan tubuh yang
senantiasanya memperbaiki sistem pertahanan tubuh untuk mengimbangi kecanggihan sel
kanker.
Pada binatang percobaan nampak bahwa adanya inhibitor terhadap kollagenasi tipe IV
akan sangat menurunkan kejadian metastasis. Saat ini telah diisolasi Tissue Inhibitor
Metallopreteinase (TIMP). Hasil penelitian menunjukkan bahwa penyuntikkan TIMP dapat
menurunkan dengan mencolok kejadian metastasis. 9, 12-14Enzim dalam serum misalnya
Cathepsin-D dan plasminogen aktivator tipe urokinase juga berperan penting dalam degradasi
ECM, sehingga penderita dengan kadar tersebut yang tinggi dapat memberi probabilitas
kejadian metastasis yang lebih tinggi dari pada penderita dengan kadar rendah.
Setelah sel tumor menghancurkan ECM dan membran basal pembuluh darah, maka
tahap selanjutnya adalah bagaimana sel tumor masuk kedalam pembuluh darah, untuk
maksud ini diperlukan adanya proses gerakan (motilitas). Tampaknya sel tumor ini
mengeluarkan suatu zat yang disebut autocrine motility Iactor oleh karena memberi dampak
balik pada sel yang mengeluarkannya untuk mengadakan pergerakan. Setelah sel kanker
memasuki aliran darah, maka tidak serta merta sel-sel tersebut dapat mengadakan metastasis,
oleh karena begitu masuk aliran darah akan dihadapi sel sel pembunuh (Natural Killer Cell)
dan sistem kekebalan humoral dan selluler yang akan berusaha menghancurkan sel tersebut.
Untuk menghadapi serangan tersebut dalam sirkulasi, maka sel kanker berusaha untuk saling
berikatan, dengan mengadakan adhesi antara sesama sel kanker atau dengan platet. Agregasi
akan meningkatkan kemampuan hidup sel kanker, hal ini bisa dipahami karena sel kanker
berada di bagian sentral akan sulit dijangkau oleh sel immunokompetent. Platelet yang
melekat pada sel-sel kanker akan berIungsi sebagai pelindung dari serangan
immunokomptent sel. Di samping menghadapi serangan sel-sel immunokompetent sel, sel
kanker juga bisa juga hancur karena tekanan mekanik dari sel-sel darah merah yang mengalir
dalam sirkulasi. Sel kanker yang masih dapat bertahap hidup dalam sirkulasi akhirnya akan
memilih suatu tempat untuk pertumbuhannya. Hal ini dimungkinkan karena adanya interaksi
antara molekul endothel pembuluh darah dari jaringan yang akan merupakan tempat
metastasis. Sel kanker akan mengeluarkan molekul adhesi, yang mempunyai reseptor pada
endothel pembuluh darah. Salah satu molekul adhesi yang banyak dikenal adalah molekul
CD44. Dalam keadaan normal molekul ini diekspresikan sel limIosit T yang berguna untuk
menghancurkan enzim tersebut dan untuk migrasi limIosit T menuju tempat selektiI dalam
jaringan limIoid. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel kanker dengan kadar CD44
yang tinggi mempunyai kemampuan penyebaran yang tinggi. Setelah sel kanker melekat pada
sel endothel, maka terjadi lagi proses seperti pada waktu sel kanker memasuki aliran darah.





Skema Metastasis Tumor Ganas
Tumor ganas sebagai serangkaian penyakit dimana sel berhasil meloloskan diri dari
mekanisme control yang pada keadaan normal akan menghalangi pertumbuhannya.
Kerusakan genetic nonletal merupakan hal sentral dalam karsinogenesis. Kerusakan
(atau mutasi) genetic semacam ini mungkin didapat akibat pengaruh lingkungan, seperti zat
kimia, radiasi, atau virus, atau diwariskan dalam sel germinativum. Hipotesis genetic pada
tumor ganas mengisyaratkan bahwa massa tumor terjadi akibat ekspansi klonal satu sel
progenitor yang telah mengalami kerusakan genetic (yaitu tumor bersiIat monoklonal).
Tiga kelas gen regulatorik normal antara lain:
1. Protoonkogen, yang mendorong pertumbuhan.
2. Suppressor gen (gen penekan tumor), yang menghambat pertumbuhan.
3. Gen yang mengatur kematian sel/ aspoptosis, gen ini merupakan sasaran utama pada
kerusakan genetic.
Selain ketiga kelas gen tersebut, kategori keempat yaitu gen yang mengatur perbaikan
DNA ynag rusak, berkaitan dengan karsinogenesis. Gen yang memperbaiki DNA
mempengaruhi proliIerasi atau kelangsungan hidup sel secara tidak langsung dengan
mempengaruhi kemampuan organisme memperbaiki kerusakan nonletal dig en lain, termasuk
protoonkogen, suppressor gen, dang en yang mengendalikan apoptosis.