KARSINOMA OVARIUM I.

PENDAHULUAN Kanker ovarium merupakan penyebab kematian utama pada kasus keganasan ginekologi, dan sehingga tahun 2007 kanker ovarium merupakan kanker kelima tersering yang menyebabkan kematian wanita di Amerika Serikat setelah kanker paru-paru, kolorektal, payudara, dan pankreas. Pada umumnya kanker ovarium ditemukan pada stadium lanjut. Tumor membesar dan menyebar ke organ sekitarnya tanpa keluhan. Itulah sebabnya tumor ini dikenal sebagai penyakit yang tumbuh diam-diam namun mematikan (silent killer). 1,2,3,4 Walaupun perjalanan penyakitnya agresif namun dapat diobati dengan penatalaksanaan yang tepat. Dan walaupun pembedahan memegang peran penting dalam mendiagnosis dan sebagai penatalaksanaan awal, reseksi komplit organ reproduksi jarang diperlukan pada wanita wanita yang ingin mempertahankan fungsi reproduksinya. Namun begitu peran surgical staging dan operasi sitoreduksi tumor tidak dapat diabaikan. Informasi yang didapat dari patologi-pembedahan dapat membantu klinisi dalam penatalaksanaan terapi adjuvan.1,3 II. EPIDEMIOLOGI Karsinoma ovarium mempunyai mortalitas yang paling tinggi pada wanita di usia produktif berbanding kanker lain. Insiden di Amerika Serikat adalah 6-7/100,000, dan kebanyakan negara, kelansungan hidup selama 5 tahun secara keseluruhan adalah sebanyak 30%. Kecenderungan terjadi karsinoma ovarium meningkat seiring usia dengan usia rata-rata pada saat diagnosis adalah 63 tahun. Terdapat variasi geografis bagi karsinoma ovarium yang mana sering terjadi di Eropa utara dan di Amerika Serikat dan lebih jarang di Afrika dan Jepang.2,3,4,5,6,7

III.

PATOFISIOLOGI Penyebab karsinoma ovarium secara tepat belum diketahui. Terdapat teori

chronic uninterrupted ovulation

yang berhubungan resiko terjadinya karsinoma

ovarium. Karsinoma ovarium terbentuk hasil dari transformasi maligna jaringan ovarium akibat chronic uninterrupted ovulation. Ovulasi mengganggu epitelial dari ovarium dan mengaktifkan cellular repair mechanism. Ketika proses ovulasi berulang untuk waktu yang lama tanpa interupsi, mekanisme ini memberi peluang untuk somatic gene deletions serta terjadi mutasi selama proses perbaikan sel. Sehingga nuliparitas, menarke awal dan menopause lambat merupakan faktor yang meningkat resiko terhadap karsinoma ovarium.1,8,9 Oleh karena itu, faktor yang berhubungan incessant ovulation atau terjadi supresi ovulasi secara berterusan, dapat mengurangkan aktivasi dari mekanisme perbaikan sel epitelial. Maka, menurunkan peluang untuk terjadi deletasi gen dan mutasi. Sehingga penggunaan oral kontrasepsi, pemberian air susu ibu, multiparitas dan chronic anovulation mengurangkan resiko terhadap karsinoma ovarium dengan menginterupsi atau mengsupresi terjadinya ovulasi.1,8,9,10 IV. a. FAKTOR RESIKO Nuliparitas Nuliparitas berhubungan dengan ovulasi yang berulang dalam jangka waktu lama dan wanita nulipara mempunyai resiko dua kali lipat mendapat karsinoma ovarium. Namun, pada wanita yang mendapatkan terapi untuk infertilitas dengan kelahiran hidup tidak meningkatkan resiko terhadap karsinoma ovarium. Pada umumnya, resiko berkurang pada setiap kelahiran hidup dan mendatar pada wanita dengan paritas lima kali. Kehamilan pula mempunyai efek proteksi terhadap sel ovarium premaligna.7,8 b. Menarke awal dan menopause lambat Menarke awal dan menopause lambat juga dikaitkan dengan peningkatan resiko terhadap karsinoma ovarium. Sebaliknya, menyusui memiliki efek protektif

yaitu dengan memperpanjang waktu amenore. Penggunaan kontrasepsi oral kombinasi selama lima tahun atau lebih mengurangi resiko terhadap karsinoma ovarium sebesar 50 persen, yang mana durasi perlindungan berlansung hingga 25 tahun setelah penggunaan terakhir.3,6,8,10 c. Ras

Wanita kulit putih memiliki insiden tertinggi pada kasus karsinoma ovarium antara semua kelompok ras dan etnik. Dibandingkan dengan perempuan kulit hitam dan Hispanik, resiko ini meningkat sebesar 30 hingga 40 persen. Meskipun alasan yang tepat tidak diketahui, perbedaan ras dalam paritas dan tingkat operasi ginekologi dapat menjelaskan beberapa perbedaan.7 d. Ligasi Tuba dan histerektomi

Ligasi tuba dan histerektomi telah dikaitkan dengan 67% dan 30% pengurangan berkembangnya karsinoma ovarium. Ini karena tindakan ini menggangu suplai darah ovarium dan/atau menurunkan migrasi karsinogen dari saluran genitalia bawah sampai ke ovarium.9,10 Sebarang bentuk prosedur ginekologi yang menghalangi iritasi dari mencapai ovarium melewati saluran genitalia menimbulkan efek perlindungan yang sama. Oleh karena itu, wanita yang secara teratur menggunakan bedak perineum memiliki resiko tinggi walaupun masih diragukan.3,7,8,10 e. Riwayat keluarga

Riwayat keluarga dengan karsinoma ovarium dalam tingkat pertama, yaitu seorang ibu, anak, atau saudara, mempunyai tiga kali lipat resiko seumur hidup menderita karsinoma ovarium. Resiko lebih meningkat dengan dua atau lebih kerabat tingkat pertama yang menderita. Idetifikasi pasien beresiko tinggi dengan anggota keluarga menderita kanker ovarium, payudara, atau kolon saat ini adalah strategi pencegahan terbaik. Kurang dari 10% kasus merupakan karsinoma ovarium herediter. HBOC (hereditary breast ovarian cancer) merupakan kelainan herediter yang paling banyak ditemukan dan merupakan 85-90% karsinoma ovarium herediter. Sebagian besar

tumor berhubungan dengan mutasi lokus BRCA 1. Gen lain yang berperan dalam kerentanan tehadap kanker ovarium dan payudara adalah BRCA2. Wanita dengan mutasi gen BRCA1 dan riwayat keluarga dengan kanker mempunyai resiko sebesar 90% untuk mendapat kanker payudara dan 65% untuk mendapat karsinoma ovarium.6,7,9 f. Geografis Wanita yang tinggal di Amerika Utara, Eropa Utara, atau negara perindustrian Barat misalnya, Israel, memiliki resiko lebih tinggi menderita karsinoma ovarium. Secara global, kejadian sangat bervariasi, namun negara-negara berkembang dan Jepang memiliki tingkat terendah. Kebiasaan makanan di setiap daerah mungkin mempengaruhi, misalnya, konsumsi makanan rendah lemak namun tinggi serat, karoten dan vitamin tampak protektif terhadap karsinoma ovarium.3,7 g. Umur Pertambahan usia berhubungan lansung dengan peningkatan resiko terhadap karsinoma ovarium, khususnya diatas 50 tahun. Penelitian menunjukkan pasien berusia 65 tahun ke atas didiagnosa pada stadium lanjut. Prognosis dan kelansungan hidup juga lebih jelek dibanding pasien berusia kurang 65 tahun.2,4,8 Tabel 1: Faktor-faktor Resiko Karsinoma Ovarium Epitelial10 Meningkatkan Umur Diet Riwayat keluarga Infertilitas Nuliparitas Obat ovulasi Menurunkan Menyusui Kontrasepsi oral Kehamilan Ligasi tuba dan histerektomi

V. a.

DIAGNOSIS Gejala Klinis Karsinoma ovarium umumnya digambarkan sebagai silent killer tanpa gejala-

gejala ovarium yang khas, lebih dari 70% penderita kanker ovarium ditemukan pada stadium lanjut. Mayoritas penderita kanker ovarium tipe epitelial tidak menunjukkan gejala sampai periode waktu tertentu. Pada stadium awal kanker ovarium ini muncul dengan gejala-gejala tidak khas. Bila penderita dalam usia perimenopause, keluhan adalah haid yang tidak teratur. Bila massa tumor telah menekan kandung kemih atau rektum, keluhan sering berkemih dan konstipasi akan muncul. Kadang-kadang gejala seperti distensi perut sebelah bawah, rasa tertekan, dan nyeri dapat pula ditemukan.6,7,9,10 Pada stadium lanjut ini gejala-gejala yang ditemukan umumnya berkaitan dengan adanya asites, metastasis ke omentum, atau metastasis ke usus.6,7,10 b. Pemeriksaan Fisis Tanda paling penting adanya kanker ovarium adalah ditemukannya massa tumor di pelvis. Bila tumor tersebut padat, bentuknya irregular dan terfiksir ke dinding panggul, keganasan perlu dicurigai. Bila di bagian atas abdomen ditemukan juga massa dan disertai asites, keganasan hampir dapat dipastikan. Cairan asites ini diyakini hasil dari peningkatan produksi cairan karcinomatous atau penurunan clearance oleh obstrusi saluran limfatik. Pada stadium lanjut, pemeriksaan abdomen bagian
4

atas

biasanya

menunjukkan massa menandakan penggumpalan di omentum.

Auskultasi dada juga penting karena pasien dengan efusi pleura ganas mungkin tidak ada gejala yang jelas. Selain itu, palpasi pada kelenjar limfe perifer harus dilakukan untuk memastikan ada atau tidak metastasis.6,7,10

Gambar 1 : Distensi abdomen dari massa1

c.

Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan darah rutin lengkap dan metabolik menunjukkan beberapa fitur

khas. Sebagai contoh, 20 hingga 25 persen pasien hadir dengan thrombositosis (jumlah platelet >400x109/L. Hal ini diyakini karena sel-sel karsinoma ovarium melepaskan sitokon yang meningkatkan tingkat produksi trombosit. Selain itu, hiponatremia, biasanya berkisar antara 125 dan 130 mEq/L.3,6,10 Pemeriksaan serum CA-125 adalah biomaker untuk karsinoma ovarium. CA125 adalah glikoprotein yang tidak diproduksi oleh epitelial ovarium normal tetapi dapat diproduksi oleh tumor ovarium jinak dan ganas. Tumor maker ini disentesis dalam sel epitelial ovarium yang terkena dan sering disekresikan ke dalam kista. Namun secara hipotesis, jaringan arsitektur abnormal berhubungan dengan karsinoma dapat memungkinkan pelepasan antigen ini ke dalam sirkulasi pembuluh darah. Kadar >35U/mL adalah abnormal. Hampir 50% pada karsinoma ovarium stadium awal dan >85% pada stadium lanjut ditemukan peningkatan kadar CA-125 3,6,10 Dalam 90% wanita dengan karsinoma nonmusinous, kadar CA-125 tinggi. Namun preoparatif, tidak boleh digunakan sendiri dalam penanganan massa adneksa. Setengah dari karsinoma ovarium stadium I memiliki kadar CA-125 normal (negatif palsu). Sebaliknya, nilai tinggi (positif palsu) dapat dikaitkan dengan penyakit radang panggul, endometriosis, leiomyoma, kehamilan dan bahkan mentruasi.2.3

Pada wanita pascamenopause dengan massa pelvis, pengukuran CA-125 dapat membantu dalam memprediksi kemungkinan adanya keganasan. Pada tumor musinous, serum maker tumor, Cancer Antigen 19-9 (CA 19-9) dan Carcinoembryonic Antigen (CEA) indikator yang lebih baik dibandingkan CA-125.8 Gambar 2: Penyebab Peningkatan Kadar CA-12511

d.

Sonografi Untuk membedakan tumor jinak dan karsinoma ovarium tahap awal, sonografi

transvaginal adalah pemeriksaan yang paling bermanfaat. Tumor ganas adalah bilateral, multiloculated, padat atau echogenik, besar (>5 cm), dan memiliki septa tebal dengan daerah nodularitas. Fitur lain termasuk proyeksi papiler atau neovaskularisasi pada pemeriksaan Doppler. Meskipun beberapa presumtif model telah dijelaskan dalam upaya untuk membedakan massa jinak dari karsinoma ovarium preoperatif, tidak ada dilaksanakan secara universal.8,10

Pada pasien dengan stadium lanjut, sonografi kurang membantu karena sangat sulit untuk membedakan massa yang besar yang mencakupi uterus, adneksa dan struktur sekitarnya. Asites, jika ada akan mudah terdeteksi.3,4,10 e. Radiografi Pada setiap pasien dicurigai karsinoma ovarium harus di roentgen dada untuk mendeteksi efusi pleura atau metastasis ke paru.8 f. CT Scan Keuntungan utama CT scan dalam menentukan penatalaksanaan wanita dengan karsinoma ovarium stadium lanjut. Preoperatif, dapat mendeteksi metastasis ke hepar, retroperitoneum, omentum atau di tempat lain di abdomen dan ini dapat memberi panduan bagi operasi sitoreduksi. Namun, CT scan tidak terlalu dapat diandalkan dalam mendeteksi penyakit intraperitoneal dengan diameter lebih kecil dari 1 sampai 2 cm. Akibatnya, hampir selalu lokasi tumor tidak terdeteksi oleh CT scan diidentifikasi intraoperatif. Selain itu, keakuratan CT scan sangat minim dalam membedakan massa ovarium jinak dan ganas. Dalam hal ini, transvaginal sonografi lebih bermanfaat.7,8 Gambar 3: Deposit solid di omentum11

g.

Paracentesis Pasien dengan massa pelvis dan asites dapat dianggap untuk mengidap

karsinoma ovarium sampai terbukti sebaliknya. Jadi beberapa pasien dilakukan

paracentesis diagnostik untuk panduan pengobatan. Selain itu, prosedur ini biasanya dihindari karena hasil sitologi yang nonspesifik. Namun, paracentesis diindikasikan pada pasien dengan asites dan tidak adanya massa pelvis.1 VI. KLASIFIKASI TUMOR OVARIUM Karsinoma ovarium merupakan 60% neoplasma ovarium dan merupakan 8090% keganasan ovarium. Neoplasma ovarium lain berasal dari germ cell atau stromal cell. Tabel 3 : Klasifikasi Tumor Ovarium Menurut WHO
Surface epitelial tumours Serosa tumours: benign, borderline and malignant Mucinous tumours: benign, borderline and malignant Endometrioid tumours: benign, borderline and malignant Clear cell tumours: benign, borderline and malignant Transitional cell tumours (Brenner tumours): benign, borderline and malignant Mixed and unclassified tumours Germ cell tumours Teratoma o benign polyphasic o benign monophasic such as struma ovarii o malignant element in a polyphasic teratoma o immature teratoma, in which all elements are malignant Dysgerminoma Yolk sac tumour Choriocarcinoma Gonadoblastoma Sex cord stromal tumours Granulosa cell tumours Thecoma Sertoli-Leydig cell tumours Sex cord tumour with annular tubules Steroid cell tumours other than above Miscellaneous tumours Wilms tumour Lymphoma Small cell tumour with hypercalcaemia

Selain stadium histologi terutama pada tahap awal penyakit, grading merupakan faktor menentukan prognosis yang penting dan penatalaksanaan. Secara umumnya, tumor diklasifikasikan sebagai lesi grade 1(berdiferensiasi baik), grade 2 (berdiferensiasi moderat), dan grade 3(diferensiasi buruk).1
9

Gambar 4: Klasifikasi Tumor Ovarium7

Karsinoma Ovarium Epitelial Karsinoma ovarium epitelial berasal dari sel-sel mesothelial ovarium dan termasuk beberapa tipe sel: serosa, mucinous, endometrioid, clear cell, transisional sel, dan tidak berdiferensiasi. Tipe epitelial mencakup lebih dari 60% tumor ovarium dan lebih dari 90% dari karsinoma ovarium.2,10 Tabel 4: Frekuensi Menurut Tipe Karsinoma Ovarium Epitelial2 Type Serous Mucinous Endometrioid Clear Cell Brenner All Ovarian Neoplasms (%) 20-50 15-25 5 <5 2-3 Ovarian Cancer (%) 35-40 6-10 15-25 5 Rare

a.

Tipe Serosa Tipe serosa adalah tipe karsinoma ovarium dengan frekuensi tertinggi, yaitu

40% dari keseluruhan karsinoma ovarium. Mikroskopis, sel-sel menyerupai epitelial di tuba fallopi pada tumor berdiferensiasi baik atau sel anaplastik dengan atipia nuklir
10

yang berat pada tumor berdiferensiasi jelek. Dalam tumor berdiferensiasi baik, struktur papiler jelas terbentuk dalam daerah kistik, dan psammoma body sering ditemukan. Pada evaluasi frozen section, psammoma body adalah patognomonik dari karsinoma ovarium tipe serosa. Tumor ini sering mengandung berbagai tipe sel lain sebagai komponen minor (<10%) yang dapat menyebabkan masalah diagnostik tapi tidak mempengaruhi hasil.1,2,4,10 Gambar 5: Sel Cystadenoma Serosa2

b.

Tipe Endometrioid Sekitar 15 sampai 20 persen dari karsinoma ovarium epitelial adalah tipe

adenocarcinoma endometrioid, tipe karsinoma ovarium kedua yang paling sering. Endometrioid karsinoma sering terjadi pada wanita di usia 40an dan 50an. Namun, hasil frekuensi yang lebih rendah terutama karena tumor endometrioid dan serosa berdiferensiasi jelek tidak dapat dibedakan dengan mudah, dan kasus-kasus seperti ini biasanya diklasifikasi sebagai serosa. Akibatnya, tumor endometrioid berdiferensiasi baik secara proposional lebih umum, yang dapat menjelaskan prognosis tumor ini yang secara keseluruhan adalah baik.2,4,10,11 Pada 15 sampai 20% kasus, ada endometrial adenokarsinoma secara bersamaan. Sehingga metastasis dari satu situs ke situs yang lain sulit untuk dibedakan.4,10,11

11

Gambar 5 : Karsinoma Endometrioid2

c.

Tumor Musinus Lima sampai sepuluh persen dari karsinoma ovarium epitelial adalah tipe

adenocarcinoma musinus. Tipe musinus mengandungi sel epitelial terisi dengan musin, dan jinak. Sel ini mirip dengan sel di endoserviks dan sel intestinal.4,10,11 Gambar 6: Musinus Cystadenoma2

d.

Clear Cell Adenocarcinoma

Terdiri dari 5 sampai 10 persen dari karsinoma ovarium epitelial dan sering terjadi pada wanita di usia 40 hingga 70 tahun dan sangat agresif. Clear cell adenokarsinoma adalah yang paling sering dihubungkan dengan endometriosis pelvis. Tampilan tumor ini mirip dengan clear cell carcinomas yang berkembang

12

secara sporadis di uterus, vagina dan serviks. Secara mikroskopis, ada clear cell atau sel jernih dan Hobnail cell. Sel jernih jelas terlihat sel dengan glikogen yang terbanyak dan Hobnail cell pula memiliki nuklei yang menonjol jauh ke dalam kistik lumen luar dari batas jelas sitoplasma sel itu. 2,4,10,11 Gambar 7: Clear Cell Adenocarcinoma dengan clear cytoplasm2

Gambar 8: Clear Cell Adenocarcinoma dengan sel Horbail dan nuklei yang menonjol2

e.

Transitional Cell Tumor Malignant Brenner Tumor Tipe karsinoma ovarium ini jarang, dengan karakteristik koeksisten karsinoma

sel transisional berdiferensiasi buruk dan diselingi nukleus dari tumor jinak atau borderline tumor Brenner. Mikroskopis, komponen karsinoma sel transisional mirip

13

dengan karsinoma dari vesica urinarius. Karakteristik tumor Brenner adalah padat, luar biasa banyak, fibrous stroma dengan ditutupi oleh epitelial transisional. 4,10,11 Gambar 9:Tumor Brenner2

f.

Transitional Cell Carcinoma Lima persen dari karsinoma ovarium yang ditandai secara histologis dengan

tidak adanya komponen Brenner. Prognosis pasien dengan karsinoma sel transisional adalah lebih buruk dibandingkan dengan tumor Brenner ganas namun lebih baik dibandingkan dengan tipe histologis lain dari karsinoma ovarium epitelial. Secara mikroskopis, transitioonal cell carcinoma mirip dengan karsinoma traktus urinarius primer. 4,10,11 g. Karsinoma Campuran Ketika lebih dari 10% karsinoma ovarium menunjukkan tipe sel kedua, ini diklasifikasikan sebagai karsinoma campuran. Kombinasi yang sering adalah campuran clear cell-endometrioid atau serosa-endometrioid adenokarsinoma. 4,10,11 h. Karsinoma Tidak Berdiferensiasi Mikroskopis, sel-sel tersusun dalam grup yang solid atau sheet dengan berbagai figur mitotic dan sitologi atipia. Secara keseluruhan, karsinoma ovarium

14

yang tidak berdiferensiasi mempunyai prognosis yang jelek dibandingkan dengan tipe histologi yang lain. 2,4, i. Karsinoma Peritoneal Primer Hingga 15% karsinoma ovarium epitelialial sebenarnya de novo dari lapisan pelvis dan abdomen. Pada beberapa kasus, terutama di kalangan karier mutasi BRCA, transformasi independen maligna terjadi di peritoneum secara multipel. Dari klinis dan histologis, tumor ini hampir tidak bisa dibedakan dari karsinoma ovarium epitelial. Namun, karsinoma peritoneum primer berkembang dalam beberapa tahun setelah menjalani BSO. Jika ovarium masih ada, beberapa kriteria yang diperlukan untuk membuat diagnosis. Tipe yang paling sering adalah serosa papiler. Staging, penatalaksanaan dan prognosis karsinoma peritoneal primer adalah sama seperti karsinoma ovarium epitelial. 4,10,11 j. Karsinoma Tuba Fallopi Meskipun jarang dibanding karsinoma ovarium epitelialial, karsinoma tuba fallopi mempunyai kemiripan secara klinis, seperti faktor resiko, jenis histologis, surgical staging, pola penyebaran, penatalaksanaan dan prognosis. Untuk dipetimbangkan sebagai karsinoma primer tuba fallopi, tumor harus secara makroskopik berada dalam tuba atau ujung dari fimbria. Selain itu, uterus dan ovarium tidak boleh mengandung karsinoma, atau jika ada harus jelas berbeda dari lesi tuba fallopi. 4,10,11 k. Tumor Sekunder Tumor maligna yang bermetastasis ke ovarium sering bilateral (75%) dan solid. Tumor ini disebut tumor Krukenberg, yang mempunyai gambaran mikroskopik khas berupa sel sel yang menyerupai cincin signet ditengah tengah stroma. Tumor primernya biasanya berasal dari lambung, payudara, colon, endometrium, lymphoma.
4,10,11

15

Gambar 10: Tumor Krukenberg2

VII.

PENYEBARAN KANKER OVARIUM

Kanker ovarium dapat menyebar dengan cara sebagai berikut : a. Penyebaran transcoelomic Penyebaran dimulai apabila tumor telah menginvasi kapsul secara eksfoliasi. Pertama, sel-sel ganas dirilis ke dalam rongga peritoneum ketika tumor menembus melalui permukaan kapsul ovarium. Dengan mengikuti sirkulasi normal cairan peritoneal, implantasi dapat terjadi dan berkembang di mana saja di abdomen. Karakteristik unik dari karsinoma ovarium adalah metastasis biasanya tidak menyusup ke dalam organ visceral tetapi berupa perlengketan di permukaan. Oleh karena itu, debulking agresif dapat dilakukan dengan morbiditas yang wajar. . 4,3,10 Gambar 11: Penyebaran Intraperitoneal2

16

b. Penyebaran limfatik Penyebaran kanker ovarium dapat juga melalui pembuluh getah bening yang berasal dari ovarium. Melalui pembuluh getah bening yang mengikuti pembuluh darah di ligamentum infundibulo pelvikum, sel-sel kanker dapat menyebar mencapai KGB disekitar aorta dan KGB interkavoaortik sampai setinggi arteri atau vena renalis. Melalui pembuluh getah bening yang mengikuti pembuluh darah diligamentum latum dan parametrium, sel-sel kanker dapat pula mencapai KGB di dinding panggul seperti KGB iliaca eksterna, KGB obturatoria, dan KGB disekitar pembuluh darah hipogastrika. . 2,3,4 Gambar 12: Metastasis Ke Kelenjar Getah Bening2

c. Penyebaran hematogen Penyebaran hematogen kanker ovarium jarang terjadi. Bila terjadi, penyebaran tersebut dapat ditemukan di parenkim paru,hepar, otak atau ginjal pada 2-3% kasus. Sel-sel maligna dapat menyebar melalui pembuluh darah yang menyuplai ovarium sepanjang ligamentum infundibulopelvic yang berakhir di kelenjar getah bening para-aorta sampai ke tingkat pembuluh darah ginjal. 2,3,4 d. Transdiafragma Cairan asites yang mengandung sel-sel tumor ganas dapat menembus diafragma sebelah kanan sehingga mencapai rongga pleura. Implantasi sel-sel tumor ganas

17

di rongga pleura akan menimbulkan efusi pleura. Penemuan sel tumor ganas pada cairan pleura merupakan salah satu criteria menetapkan penderita kanker ovarium berada di stadium IV. 2,3,4 Perkembangan lansung dari karsinoma ovarium yang semakin membesar dapat menyebabkan pertemuan tumor dengan peritoneum pelvis dan struktur yang berdekatan termasuk uterus, retrosigmoid kolon dan tuba fallopi. Biasanya, ini dikaitkan dengan indurasi atau pengerasan yang signifikan pada jaringan sekitarnya. 4,3,10

VIII. STADIUM KANKER OVARIUM Stadium kanker ovarium disusun menurut keadaan yang ditemukan pada operasi eksplorasi. Stadium tersebut menurut International Federation of Gynecologist and Obstenricians (FIGO) sebagai berikut:3,7,10 Stadium I: Pertumbuhan terbatas pada ovarium Stadium IA : pertumbuhan terbatas pada satu ovarium, kapsul tumor utuh, tidak ada pertumbuhan di permukaan ovarium, tidak ada sel tumor cairan asites ataupun pada bilasan cairan di rongga peritonium Stadium IB: pertumbuhan terbatas pada kedua ovarium, tidak ada pertumbuhan di permukaan ovarium, tidak ada sel tumor cairan asites ataupun pada bilasan cairan di rongga peritonium Stadium IC : tumor terbatas pada satu atau dua dengan salah satu factor dari kapsul tumor pecah, pertumbuhan tumor pada permukaan kapsul, ditemukan sel tumor ganas pada cairan asite maupun bilasan rongga peritoneum. Stadium II: Pertumbuhan pada satu atau kedua ovarium dengan perluasan ke panggul Stadium IIA : perluasan dan/atau metastasis ke uterus dan/atau tuba Stadium IIB : perluasan ke jaringan pelvis lainnya

18

Stadium IIC : tumor stadium IIa dan IIb tetapi dengan tumor pada permukaan satu atau kedua ovarium, kapsul pecah, atau dengan asites yang mengandung sel ganas atau bilasan peritoneum positif. Stadium III: Tumor mengenai satu atau kedua ovarium dengan implant di peritoneum di luar pelvis dan/atau KGB retroperitoneal atau inguinal positif. Metastasis permukaan liver masuk stadium III. Tumor terbatas dalam pelvis kecil, tetapi secara histologik terbukti meluas ke usus besar atau omentum. Stadium IIIA : tumor terbatas di pelvis kecil dengan kelenjar getah bening negatif tetapi secara histologik dan dikonfirmasi secara mikroskopik adanya pertumbuhan di permukaan peritoneum abdominal. Stadium IIIB: tumor mengenai satu atau kedua ovarium dengan perlengketan di permukaan peritoneum dan terbukti secara mikroskopik, diameter tidak melebihi 2 cm, dan kelenjar getah bening negatif. Stadium IIIC : perlengketan di abdomen >2 cm dan/atau kelenjar getah bening retroperitoneal atau inguinal positif. Stadium IV: Pertumbuhan mengenai satu atau kedua ovarium dengan metastasis jauh. Bila efusi pleura dan hasil sitologinya positif dimasukkan dalam stadium IV. Begitu juga metastasis parenkim hati.

IX. 1.

PENATALAKSANAAN KARSINOMA OVARIUM STADIUM AWAL

a.

Surgical staging Ketika karsinoma ovarium terbatas pada ovarium, operasi pengangkatan dan

staging harus dilakukan. Sepertiga pasien yang tampak memiliki kanker yang terbatas pada ovarium sering memerlukan kemoterapi pasca operasi setelah di staging pembedahan. Pada stadium IA atau IB, grade 1 atau 2 karsinoma ovarium epitelial tidak diperlukan pengobatan lanjut pasca operasi.1,9,12

19

Insisi midline abdominal harus adekuat bagi mengidentifikasi dan reseksi dilakukan pada bagian yang mungkin telah terlewatkan pada pemeriksaan fisik atau foto rontgen. Operasi dimulai dengan aspirasi cairan asites bebas atau bilas rongga peritoneal, diikuti visualisasi dan palpasi semua permukaan peritoneum. Omentum infrakolik harus diangkat atau setidaknya dibiopsi. Selanjutnya extrafascial(simple) histerektomi dan Bilateral salpingo-oophorectomy (BSO) dilakukan. Dengan tidak adanya metastasis extraovarium secara kasar, biopsi peritoneum dilakukan, serta biopsi atau kikisan dari diafragma kanan. Akhirnya, limfadenektomi pelvis dan infrarenal para-aorta dilakukan. 1,9,12 Laparoskopi staging sangat bermanfaat sebagai penatalaksanaan utama pada wanita dengan stadium I karsinoma ovarium.2,12 Sekitar 10% dari karsinoma ovarium epitelial berkembang pada wanita berusia kurang dari 40 tahun, sehingga pembedahan fertility-sparing merupakan pilihan pada pasien dengan karsinoma yang terbatas pada satu ovarium. Pada stadium 1, tidakan unilateral adnektomi mempunyai kelansungan hidup jangka panjang yang sangat baik. Pada beberapa kasus, kemoterapi pasca operasi diperlukan, dan pasien biasanya dapat mempertahankan kemampuan untuk hamil sehingga aterm.1,6

b.

Kemoterapi Adjuvan Pasien dengan stadium IA atau IB, grade 3 karsinoma ovarium epitelial dan

semua pasien dengan stadium IC dan II harus dilakukan 3 sampai 6 siklus kemoterapi karboplatin dan paclitaxel. Pada percubaan fase III Gynecologic Oncology Group( GOG ), wanita dengan stadium awal secara acak diberikan kombinasi ini untuk 3 atau 6 siklus. Secara keseluruhan, 3 siklus menghasilkan tingkat kekambuhan sebanding 6 siklus,namun dengan kurang toksisitas.7,9,10 Meskipun dengan kemoterapi, lebih dari 20 persen dari wanita dengan stadium awal kambuh dalam waktu 5 tahun, menunjukkan perlunya strategi pengobatan yang lebih baik. Sebagai tanggapan, GOG saat ini melakukan fase III

20

percobaan secara acak dari tiga siklus kemoterapi adjuvan karboplatin dan paclitaxel diikuti dengan observasi atau paclitaxel mingguan selama 24 minggu.1,12,13,14 Tabel 5: Pengelolaan Lanjutan Karsinoma Ovarium9
Pathologic staging Stadium IA atau IB Grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 1,2, 3 Terapi Observasi Observasi atau paclitaxel/carboplatin 3-6 siklus Paclitaxel/carboplatin 3-6 siklus Paclitaxel/carboplatin 3-6 siklus

Stadium IC Stadium II Stadium III, IV

Paclitaxel/carboplatin 3-6 siklus Paclitaxel/carboplatin atau paclitaxel/cisplatin 6 siklus atau Whole abdominal radiotherapy untuk kelainan mikroskopis pada penderita tertentu stadium III atau Kemoterapi intraperitoneal dapat dipertimbangkan pada penderita stadium III dengan low-volume optimally debulked

2.

KARSINOMA OVARIUM STADIUM LANJUT Dua pertiga pasien karsinoma ovarium akan menderita stadium III-IV.

Dengan demikian, terapi multimodalitas sangat penting untuk mencapai hasil yang baik. Idealnya, pertama dilakukan pembedahan sitoreduksi untuk mengangkat tumor makroskopis yaitu debulking tumor yang optimal. Ini diikuti dengan 6 siklus kemoterapi berbasis platinum. Namun beberapa pasien tidak akan menjadi kandidat yang tepat untuk operasi primer karena kondisi kesehatan mereka atau tumor yang tidak dapat diangkat.3,4,9,11 a. Pembedahan Sitoreduksi Primer Sejak laporan Griffths pada tahun 1975 menyaran dilakukan debulking dan sejumlah penelitian retrospektif telah mendukung manfaat kelansungan hidup pada wanita dengan karsinoma ovarium stadium lanjut, jika kurang dari 2 cm dapat diangkat dengan sitoreduksi. Secara khusus, 2 cm residu menggambarkan pembedahan di mana tidak ada sisa dari beberapa daerah tumor yang lebih besar dari
21

2 cm. Jangka waktu hidup lebih lama dilaporkan jika tidak ada residu setelah operasi. Untuk pasien dianggap optimal debulked, yaitu residu tumor berukuran kurang dari 1 cm.3,15 Ada beberapa sebab mengapa reseksi dari perlengketan karsinoma ovarium diyakini dapat memperpanjang kelansungan hidup. Diantara: a. b. Operasi akan mengangkat mayoritas sel tumor yang kemoresistan. Pengangkatan massa nekrotik akan meningkatkan transport obat untuk sisa sel yang bervaskularisasi baik. c. Sisa tumor yang melengket lebih cepat berkembang dan karena itu lebih sensitif terhadap pemberian kemoterapi. d. Dapat mengurangi jumlah sel-sel maligna sehingga memerlukan siklus kemoterapi yang lebih sedikit sehingga mengurangi kemoresistan. e. Pengangkatan tumor yang besar berpotensi memperbaiki sistem imun tubuh pasien. 3,15 Sitoreduksi dilakukan dengan melakukan insisi vertical untuk memberikan akses ke seluruh abdomen. Pasien dengan stadium lanjut tidak memerlukan pembilasan peritoneal atau penilaian sitologi asites, tetapi sering beberapa liter asites perlu dievakuasi untuk memperbaiki lapangan operasi. Selanjutnya, abdomen dieksplorasi dengan cermat untuk segera menentukan apakah layak dilakukan debulking optimal atau tidak. 1,15 Omentektomi infrakolik dapat dilakukan. Frozen section kemudian diperoleh untuk mengkonfirmasi diagnosis suspek karsinoma ovarium epitelial. Berikutnya dinilai daerah pelvis. Sering, histerektomi abdominal total dan BSO memadai. Namun ketika konfluen atau menginvasi rectosigmoid, reseksi en blok, reseksi anterior rendah, atau modified exenteration pelvis posterior mungkin dilakukan. 3,15

22

Pasien dengan nodul tumor abdominal kurang dari 2 cm (stadium IIIB yang jelas) harus dilakukan biopsi nodus pelvic bilateral dan para-aorta limfadenektomi. Pada pasien dengan stadium IV dan dengan nodul tumor abdominal minimal 2 cm (sudah stadium IIIC) tidak perlu diseksi nodal. 1,3 Untuk mencapai sitoreduksi yang optimal, berbagai prosedur lain perlu dilakukan, termasuk splenektomi, reseksi atau stripping diafragma dan reseksi usus halus dan besar. Untuk tujuan diagnostik dan lokasi metastasis yang sering, appendektomi juga dilakukan. 2,15 b. Kemoterapi Karsinoma ovarium stadium lanjut dianggap sensitif terhadap agen sititoksik. Kemajuan dalam penemuan agen aktif meningkatkan durasi kelansungan hidup pasien selama dua dekade terakhir. Meskipun itu, angka kesembuhan adalah kurang dari 20 persen pasien.15,16 Kemoterapi Intravena (IV) Kemoterapi berbasis platinum adalah pengobatan sistemik karsinoma ovarium. Pada dua uji coba kelompok besar (GOG protocol 158 dan AGO protocol OVAR-3), kombinasi karboplatin dan paclitaxel lebih mudah dilakukan, sama bermanfaat, dan kurang toksik. Sebagai hasilnya, rejimen intravena paling banyak digunakan di Amerika Serikat adalah enam siklus karboplatin dan pactitaxel. Jika siklus tambahan diperlukan untuk mencapai remisi klinis, ini menunjukkan kemoresisten dan biasanya mengarah ke kekambuhan awal. Di Eropa, agen tunggal karboplatin sering diguna berdasarkan pada dua percobaan besar fase III oleh International Collaborative Ovarian Neoplasma (ICON) yang tidak mendeteksi manfaat kelansungan hidup pada kemoterapi kombinasi. 13,14,16, Meskipun kombinasi karboplatin dan paclitaxel diragukan lagi efektif, penambahan agen sitotoksik ketiga telah dipostulasi untuk meningkatkan hasil.
23

Analisis awal dari percobaan tahap III baru-baru gagal untuk menunjukkan superioritas apapun dibandingkan dengan kelompok kontrol. 17,18 Intrperitoneal Kemoterapi (IP) Pada Januari 2006, National Cancer Institute mendorong penggunaan intraperitoneal kemoterapi. Hal ini bertepatan dengan hasil uji coba fase III GOG (protocol 172) pada pasien karsinoma ovarium dengan optimal debulking secara acak dilanjutkan dengan pemberian kemoterapi intravena atau kombinasi IV/IP paclitaxel dan kisplatin. Durasi median kelansungan hidup secara keseluruhan adalah 66 bulan pada kelompok IV/IP dibanding dengan 50 bulan dalam kelompok pemberian intravena. Meskipun hal ini secara dramatis meningkatkan kelansungan hidup, banyak dokter masih menganggap kemoterapi IP menjadi terapi eksperimental. 9,13,19 Keuntungan teoritis kemoterapi IP amat dramatis. Secara umum, karsinoma ovarium epitelial menyebar di rongga peritoneum, maka pada pasien pascaoperasi dengan residu minimal, dosis kemoterapi yang lebih tinggi dapat dicapai dengan administrasi lansung ke rongga peritoneum. 3,15,19 Tabel 6: Regimen Pemberian Kemoterapi Intraperitoneal1 Hari 1 Hari 2 Hari 8 Paclitaxel 135mg/m2 IV dalam 24 jam Cisplatin 100mg/m2 IP Paclitaxel 60mg/m2 IP

Jelas, tidak setiap wanita dengan karsinoma ovarium lanjut adalah kandidat yang tepat untuk kemoterapi IP. Pasien stadium IV dan mereka dengan volume residu yang besar kurang untuk manfaat. Selain itu, toksisitas umumnya lebih tinggi dengan terapi IP, dan kelebihan kelansungan hidup masih kontroversial. Apapun, konsesus

24

saat ini adalah bahwa terapi IP harus dipertimbangkan untuk volume rendah pada optimal debulking stadium III. 9,13,15 Gambar 13 : Kateter Intraperitoneal2

3.

PENATALAKSANAAN PASIEN DALAM REMISI Pada sebagian besar wanita dengan karsinoma ovarium stadium lanjut,

kombinasi operasi dan kemoterapi berbasis platinum akan menghasilkan remisi klinis (pemeriksaan fisis normal, kadar CA 125, dan CT scan). Namun, 80% akan kambuh dan akhirnya mati dari perkembangan penyakit. Kadar CA 125 yang rendah mengurangkan kekambuhan dan kelansungan hidup yang lebih lama. Karena

kebanyakan pasien mencapai remisi akan memiliki residu, gambaran klinis yang samar, resistan terhadap obat, beberapa pilihan yang tepat dapat dipertimbangkan. Sayangnya, tidak ada bukti kuat bahwa ada intervensi yang bermanfaat.1,2 4. OPERASI KEDUA Gold standard untuk mengidentifikasi residu adalah second-look

laparatomy atau laparatomi kedua. Secara umum, indikasi utamanya adalah untuk menilai kelengkapan respon pengobatan dan untuk reseksi residu.11,14,15 Langkah-langkah operasi kedua

25

a. Pertama, cairan asites atau bilasan sitologi harus harus dikumpulkan. b. Kedua, semua permukaan peritoneum harus diperiksa secara visual, temasuk pemeriksaan diafragma untuk membantu pengangkatan setiap nodul

mencurigakan, adhesi atau tumor. c. Ketiga, dengan tidak adanya residu kasar, biopsi rutin dilakukan dari permukaan peritoneal dan residu omentum. d. Akhirnya pengambilan sampel nodul pelvis dan para-aorta dilakukan. 1,14 Bagaimanapun, laparatomi kedua jarang dilakukan secara rutin. Meskipun beberapa penelitian telah melaporkan keuntungan klinis dengan residu, dua percobaan acak multicenter Eropa gagal menunjukkan manfaat kelansungan hidup dengan tindakan laparatomi kedua. 11,15 Second look laparatomy bermanfaat dalam menilai efektivitas pengobatan dalam percobaan eksperimental. Jika tidak, tidak ada uji klinis menunjukkan manfaat pada kelansungan hidup pasien. Resiko morbiditas bertambah dan biaya harus dipertimbangkan terhadap manfaat yang diharapkan untuk setiap pasien. 1,14 5. KEMOTERAPI PEMELIHARAAN Ada bukti yang terbatas untuk menyarankan keuntungan untuk pengobatan tambahan pada wanita yang mencapai remisi klinis setelah 6 siklus dari kemoterapi berbasis platinum. Namun, karena tingkat kekambuhan yang tinggi, beberapa agen telah diuji sebagai terapi pemeliharaan atau dikenali terapi konsolidasi dalam studi nonrandomized. Agen digunakan adalah paclitaxel dosis rendah atau CT-2103 sedang dievaluasi untuk menentukan apakah terapi ini benar-benar dapat mengurangi tingkat kematian dibandingkan dengan tanpa terapi pemeliharaan. 13,15 Sementara itu, hanya paclitaxel 12 siklus bulanan untuk terapi pemeliharaan yang menunjukkan keuntungan klinis. Namun, manfaat ini tampak dibatasi terutama untuk pasien dengan kadar CA 125 terendah. 2,20

26

6.

RADIOTERAPI Di Amerika Serikat, pasien dalam remisi setelah terapi primer jarang diobati

dengan radioterapi di seluruh abdominal karena manfaat yang belum terbukti dan kekhawatiran toksisitas yang berlebihan seperti enteritis radiasi. Namun, efektivitas jangka panjang dari strategi konsolidasi sebanding dengan yang dicapai pada wanita yang diobati dengan modalitas lain. Namun, dapat dipertimbangkan untuk pasien tertentu dengan residu mikroskopis pada second look laparatomy. Meskipun itu, radioterapi lebih sering dilakukan Eropa. 8,10,15 7. PENATALAKSANAAN KARSINOMA OVARIUM REKUREN Elevasi bertahap dari kadar CA 125 biasanya merupakan tanda pertama rekurensi. Tamoxifen dapat diberikan karena terbukti saat ini untuk mengobati kejadian rekuren dengan toksisitas minimal. Wanita yang mengalami rekuren selama kemoterapi primer diklasifikasi sebagai platinum-resistant disease. Mereka yang rekuren dalam waktu 6 bulan memiliki platinum-resistant ovarian cancer. Secara umum, pasien dalam setiap kategori mempunyai prognosis yang buruk, dan terapi paliatif nonplatinum kemoterapi adalah terapi yang efektif. Wanita yang rekuren lebih dari 6 sampai 12 bulan setelah menyelesaikan terapi primer dianggap platinumsensitif. Pasien-pasien ini, terutama remisi yang lama melampaui 18,24, atau 36 bulan, memiliki beberapa pilihan.1,13,14 8. PEMBEDAHAN SITOREDUKSI SEKUNDER Kandidat terbaik untuk operasi sitoreduksi sekunder mempunyai platinum sensitif, interval bebas penyakit yang berkepanjangan, situs rekuren yang soliter, dan tidak adanya asites. Mencapai manfaat kelansungan hidup maksimal, debulking harus memberikan hasil residu yang minimal. Namun, setengah dari pasien akan dieksplorasi tanpa mencapai tujuan ini. Selanjutnya, manfaat kelansungan hidup

27

keseluruhan dari pendekatan ini belum pernah dipelajari dalam uji coba klinis secara acak.1,14 X. PROGNOSIS Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dari semua stadium karsinoma ovarium epitelial adalah 50%, jauh lebih rendah dari karsinoma uterus (80%) atau karsinoma servik (70%). Surgical staging merupakan faktor yang paling penting, dan kelansungan hidup relatif bervariasi menurut umur. Wanita yang lebih muda dari 65 tahun adalah dua kali lebih memungkinkan untuk bertahan hidup 5 tahun setelah didiagnosis. 3,10 Tabel 7: Kadar survival pada setiap stadium Karsinoma Ovarium Epitelial menurut FIGO2,12 Stadium I II III IV 5-Year Survival (%) 86 70 34 19

Tabel 8: Faktor yang mempengaruhi Prognosis Karsinoma Ovarium15 Status performa yang baik Tipe sel selain sel mucinuos dan klear Tumor berdiferensiasi baik Volume tumor kecil sebelum operasi debulking Tidak adanya asites Residu kecil setelah operasi sitireduksi primer

28