Penyakit Graves Pada tahun 1835, Robert Graves melaporkan pengamatannya pada suatu penyakit yang ditandai dengan

palpitasi yang lama dan hebat pada perempuan disertai pembesaran kelenjar tiroid. Penyakit Graves adalah penyebab tersering hipertiroidieme endogen. Penyakit ini ditandai dengan trias manifestasi: Tirotoksikosis akibat pembesaran difus tiroid yang hiperfungsional terjadi pada semua kasus. Oftalmopati infiltratif yang menyebabkan eksoftalmus terjadi pada hampir 40% pasien. Dermopati infiltratif lokal (kadang-kadang disebut miksedema pratibia) ditemukan pada sebagian kecil pasien. Penyakit Graves timbul terutama pada orang dewasa muda, dengan insidensi puncak antara usia 20 dan 40 tahun. Perempuan terkena tujuh kali lebih sering daripada laki-laki. Peningkatan insidensi penyakit Graves ditemukan pada keluarga dari pasien, dengan angka concordance 50% pada kembar identik. Timbulnya penyakit ini berkaitan erat dengan pewarisan antigen leukosit manusia (HLA)-DR3. Patogenesis. Penyakit Graves adalah suatu gangguan autoimun; pada gangguan tersebut terdapat beragam autoantibodi dalam serum. Antibodi ini mencakup antibodi terhadap reseptor TSH, peroksisom tiroid, dan tiroglobulin; dari ketiganya, reseptor TSH adalah autoantigen terpenting yang menyebabkan terbentuknya antibodi; efek antibodi yang dibentuk berbeda-beda, bergantung pada epitop reseptor TSH mana yang menjadi sasarannya. Sebagai contoh, salah satu antibodi, yang disebut thyroid-stimulating immunoglobulin (TSI), mengikat reseptor TSH untuk merangsang jalur adenilat siklase/AMP siklik, yang menyebabkan peningkatan pembebasan hormon tiroid. Golongan antibodi yang lain, yang juga ditujukan pada reseptor TSH, dilaporkan menyebabkan proliferasi epitel folikel tiroid (thyroid growth-stimulating immunoglobulin, atau TGI). Antibodi yang lain lagi, yang disebut TSH-binding inhibitor immunoglobulins (TBII), menghambat pengikatan normal TSH ke reseptornya pasa sel epitel tiroid. Dalam prosesya, sebagian bentuk TBII bekerja mirip dengan TSH sehingga terjadi stimulasi aktibitas sel epiterl tiroid, sementara bentuk yang lain menghambat fungsi sel tiroid. Tidak jarang ditemukan secara bersamaan imunoglobulin yang merangsang dan menghambat dalam serum pasien yang sama, suatu temuan yang dapat menjelaskan mengapa sebagian pasien dengan penyakit Graves secara spontan mengalami episode hipotiroidisme. Meskipun peran antibodi sebagai penyebab penyakit Graves tampatnya seudah dipastikan, apa yang menyebabkan sel B menghasilkan autoantibodi tersebut masih belum jelas. Tidak diragukan lagi bahwa sekresi antibodi oleh sel B dipicu oleh sel T penolong CD4+, yang banyak di antaranya terdapat di dalam kelenjar tiroid. Sel T penolong intraritoid juga tersensitisasi ke reseptor tirotropin, dan sel ini mengeluarkan faktor larut, seperti interferon- dan faktor nekrosis tumor. Faktot ini pada gilirannya memicu ekspresi molekul HLA kelas II dan molekul kostimulatorik sel I pasa sel epitel tiroid, yang memungkinkan antigen

tiroid terjadi ke sel T lain. Hal ini yang mungkin mempertahankan pengaktifan sel spesifik-reseptor TSH di dalam tiroid. Sesuai dengan difat utama pengaktifan sel I penolong pada autoimunitas tiroid, penyakit Graves memperlihatkan keterkaitan dengan alel HLA-DR tertentu dan polimorfisme antigen 4 limfosit sitotoksik (CTLA-4). Pengaktifan CTLA-4 dalam keadaan normal meredam respons sel T, dan mungkin sebagian alel mengizinkan pengaktifan sel T yang tak terkendali terhadap autoantigen. Kemungkinan besar autoantibodi terhadap reseptor TSH juga berperan dalam timbulnya oftalmopati infiltratif yang khas untuk penyakit Graves. Dipostulasikan bahwa jaringan tertentu di luat tiroid (misal, fibroblas orbita) secara aberan mengeksprsikan reseptor TSH di permukaannya. Sebagai respons terhadap antibodi antireseptor TSH di darah dan sitokin lain dari milieu lokal, fibroblas ini mengalami diferensiasi menuju adiposit matang dan juga mengeluarkan glukosaminoglikan hidofilik ke dalam interstitium; keduanya berperan menyebabkan penonjolan orbita (eksoftamus) pada oftalmopati Graves. Mekanisme serupa diperkitakan bekerja pada dermopati Graves, dengan fibroblas pratibia yang mengandung reseptor TSH mengeluarkan glikosaminoglikan sebagai respons terhadap stimulasi autoantibodi dan sitokin. Gangguan autoimun pada tiroid mebentuk suatu kontinuum dengan penyakit Graves, yang ditandai dengan hiperfungsi tiroidm terletak di satu ekstrem, dan penyakit Hashimoto, yang bermanifestasi sebagai hipotiroidisme, menempati ekstrem yang lain. Antibodi terhadap antigen tiroid sering ditemukan pada keduanya, tetapi epitop spesifiknya berbeda sehingga konsekuensi fungsionalnya juga berbeda. Tidaklah mengejutkan bahwa terdapt juga unsut tumpang tindih dalam gambaran histologik di antara berbagai penyakit tiroid autoimun (yang paling khas, infiltrat sel limfoid intratiroid yang mencolok disertai pembentukan pusat germinativum). Pada kedua penyakit, frekuensi penyakit autoimun lain, misalnya lupus eritematosus sistemik, anemi pernisiosa, diabetes tipe I, dan penyakit Addison meningkat. Morfologi Pada kasus penyakit Graves yang tipikal, kelenjar tiroid membesar secara difus akibat adanya hipertrofi dan hiperplasia difus sel epitel folikel tiroid. Kelenjar biasanya lunak dan licin, dan kapsulnya utuh. Secara mikroskopis, sel epitel folikel pada kasus yang tidak diobati tampak tinggi dan kolumnar serta lebih ramai daripada biasa. Meningkatnya jumlah sel ini menyebabkan terbentuknya papila kecil, yang menonjol ke dalam lumen folikular. Papila ini tidak memiliki inti fibrovaskular, berbeda dengan yang ditemukan pada karsinoma papilar, koloid di dalam lumen folikel tampak pucat, dengan tepi belekuk-lekuk. Infiltrat limfoid, terutama terdiri atas sel T dengan sedikit sel B dan sel plasma matang, terdapat di seluruh interstisium; pusat germinativum sering ditemukan. Terapi praoperasi mengubah morfologi tiroid pada penyakit Graves. Sebagai contoh, pemberian yodium praoperasi menyebabkan involusi epitel dan akumulasi koloid akibat terhambatnya sekresi tiroglobulin; jika terapi dilanjutkan, kelenjar mengalami fibrosis. Kelainan d jaringan ekstratiroid adalah hiperplasia limfoid generalisata. Pada pasien dengan oftalmopati, jaringan orbita tampak edematosa akibat

adanya glikosaminogilkan hidrofilik. Selain itu, terjadi infiltrasi oleh limfosit, terutama sel T. Otot orbita mengalami edema pada awalnya tetapi kemudian mengalami fibrosis pada perjalanan penyakit tahap lanjut. Dermopati, jika ada, ditandai dengan menebalnye dermis akibat pengendapan glikosaminoglikan dan infiltrasi limfosit. Gambaran Klinis Gambaran klinis penyakit Graves mencakup gambaran yang umum ditemukan pada semua bentuk tirotoksikosis; serta gambaran yang khas untuk penyakti Graves; hiperplasia difus tiroid, oftalmopati, dan dermopati. Derajat tirotoksikosis bervariasi dari kasus ke kasus dan mungkin kadang tidak terlalu jelas dibandingkan dengan manifestasi lain penyakit. Pembesaran difus tiroid terdapat pada semua kasus penyakit Graves. Pembesaran tiroid biasanya licin dan simetrik, tetapi kadang-kadang asimetrik. Peningkatan aliran darah ke kelenjar yang hiperaktif kadang menimbulakn bruit yang dapat didengar. Aktivitas berlebihan saraf simpatis meyebabkan pasien menatap dengam lebar dan melotot serta kelopak mata membuka. Oftalmopati pada penyakit Graves, seperti telah dijelaskan, disebabkan oleh kombinasi infiltrasi limfosit, pengendapan glikosaminoglikan, dan adipogenesis dalam jaringan ikat orbita sehingga terjadi penonjolan abnormal bola mata (eksoftalmus). Proptosis mungkin menerap atau berambha walaupun tirotoksikosisnya berhasil diatasi, dan kadang menyebabkan cedera kornea, dan jika parah, kebutaan. Dermopati, yang kadan disebut miksedema pratibia, terdapat pada sebagian kecil kasus. Kelainan ini biasanya bermanifestasi sebagai penebalan dan hiperpigmentasi kulit lokal di aspek anterior kaki dan tungkai bawah. Temuan laboratorium pada penyakit Graves adalah peningkatan kadat T4 dan T3 bebas serta penurunan kadar TSH. Karena folikel tiroid terus mendapat rangsangan dari thyroidstimulating immunoglobulin, penyerapan yoidum radioaktif meningkat dan pemindaian yodium radioaktif memperlihatkan penyerapan difus yodium.