Anda di halaman 1dari 14

I. KASUS Sehabis olah raga, Maimunah menelan tablet diazepam guna meringankan serangan kejang kaki yang didertitanya.

Namun karena fungsi hatinya kurang baik, dia justru mengalami keracunan dengan gejala awal berupa mual, muntah, lemas dan keluar keringat berlebihan. Sepuluh jam kemudian, Maimunah siap menjalani terapi di RS PKU Muhammadiyah, Jogjakarta. Diketahui : Profil kinetika diazepam : fa = 80%, t absorbsi = 45 menit dan t eliminasi = 3-4 jam Sarana terapi antidot yang tersedia di rumah sakit Penghambat absorpsi = bilas lambung, pemuntahan mekanis dan emetika Penghambat distribusi = infus albumin, injeksi natrium bikarbonat Pemercepat eliminasi = dialisis, injeksi fenobarbital Suportif = oksigenasi, cairan elektrolit untuk melawan dehidrasi dan hipotensi, stimulan untuk melawan lemas Bahas kasus tersebut dan simpulkan strategi terapi antidot yang paling sesuai bagi penanganan si Maimunah. II. PROFIL DIAZEPAM

Diazepam adalah turunan dari benzodiazepine dengan rumus molekul 7-kloro-1,3dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Merupakan senyawa Kristal tidak berwarna atau agak kekuningan yang tidak larut dalam air. Secara umum , senyawa aktif benzodiazepine dibagi kedalam empat kategori berdasarkan waktu paruh eliminasinya, yaitu : 1. Benzodiazepin ultra short-acting 2. Benzodiazepin short-acting, dengan waktu paruh kurang dari 6 jam. Termasuk didalamnya triazolam, zolpidem dan zopiclone. 3. Benzodiazepin intermediate-acting, dengan waktu paruh 6 hingga 24 jam. Termasuk didalamnya estazolam dan temazepam. 4. Benzodiazepin long-acting, dengan waktu paruh lebih dari 24 jam. Termasuk didalamnya flurazepam, diazepam dan quazepam. Dipasaran, diazepam tersedia dalam bentuk tablet, injeksi dan gel rectal, dalam berbagai dosis sediaan. Beberapa nama dagang diazepam dipasaran yaitu Stesolid, Valium, Validex dan Valisanbe, untuk sediaan tunggal dan Neurodial, Metaneuron dan Danalgin, untuk sediaan kombinasi dengan metampiron dalam bentuk sediaan tablet. MEKANISME KERJA Bekerja pada sistem GABA, yaitu dengan memperkuat fungsi hambatan neuron GABA. Reseptor Benzodiazepin dalam seluruh sistem saraf pusat, terdapat dengan kerapatan yang tinggi terutama dalam korteks otak frontal dan oksipital, di hipokampus dan dalam otak 1

kecil. Pada reseptor ini, benzodiazepin akan bekerja sebagai agonis. Terdapat korelasi tinggi antara aktivitas farmakologi berbagai benzodiazepin dengan afinitasnya pada tempat ikatan. Dengan adanya interaksi benzodiazepin, afinitas GABA terhadap reseptornya akan meningkat, dan dengan ini kerja GABA akan meningkat. Dengan aktifnya reseptor GABA, saluran ion klorida akan terbuka sehingga ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam sel. Meningkatnya jumlah ion klorida menyebabkan hiperpolarisasi sel bersangkutan dan sebagai akibatnya, kemampuan sel untuk dirangsang berkurang. PROFIL FARMAKOKINETIKA t : Diazepam 20-40 jam, DMDZ 40-100 jam. Tergantung pada variasi subyek. t meningkat pada mereka yang lanjut usia dan bayi neonatus serta penderita gangguan liver. Perbedaan jenis kelamin juga harus dipertimbangkan. Volume Distribusi : Diazepam dan DMDZ 0,3-0,5 mL/menit/Kg. Juga meningkat pada mereka yang lanjut usia. Waktu untuk mencapai plasma puncak : 0,5 2 jam. Distribusi dalam Darah : Plasma (perbandingan dalam darah) Diazepam 1,8 dan DMDZ 1,7.Ikatan Protein : Diazepam 98 99% dan DMDZ 97%. Didistribusi secara luas. Menembus sawar darah otak. Menembus plasenta dan memasuki ASI. Jalur metabolisme : Oksidasi Dimetabolisme terutama oleh hati. Beberapa produk metabolismenya bersifat aktif sebagai depresan SSP. Metabolit klinis yang signifikan : Desmetildiazepam (DMDZ) , temazepam & oksazepam. PENGGUNAAN TERAPI Indikasi Diazepam digunakan untuk memperpendek mengatasi gejala yang timbul seperti gelisah yang berlebihan, diazepam juga dapat diinginkan untuk gemeteran, kegilaan dan dapat menyerang secara tiba-tiba. Halusinasi sebagai akibat mengkonsumsi alkohol. diazepam juga dapat digunakan untuk kejang otot, kejang otot merupakan penyakit neurologi. dizepam digunakan sebagai obat penenang dan dapat juga dikombinasikan dengan obat lain. Kontraindikasi 1. Hipersensitivitas 2. Sensitivitas silang dengan benzodiazepin lain 3. Pasien koma 4. Depresi SSP yang sudah ada sebelumnya 5. Nyeri berat tak terkendali 6. Glaukoma sudut sempit 7. Kehamilan atau laktasi 8. Diketahui intoleran terhadap alkohol atau glikol propilena (hanya injeksi) EFEK SAMPING & PERHATIAN Efek Samping Sebagaimana obat, selain memiliki efek yang menguntungkan diazepam juga memiliki efek samping yang perlu diperhatikan dengan seksama. Efek samping diazepam memiliki tiga kategori efek samping, yaitu : 1. Efek samping yang sering terjadi, seperti : pusing, mengantuk 2

2. Efek samping yang jarang terjadi, seperti : Depresi, Impaired Cognition 3. Efek samping yang jarang sekali terjadi,seperti : reaksi alergi, amnesia, anemia, angioedema, behavioral disorders, blood dyscrasias, blurred vision, kehilangan keseimbangan, constipation, coordination changes, diarrhea, disease of liver, drug dependence, dysuria, extrapyramidal disease, false Sense of well-being, fatigue, general weakness, headache disorder, hypotension, Increased bronchial secretions, leukopenia, libido changes, muscle spasm, muscle weakness, nausea, neutropenia disorder, polydipsia, pruritus of skin, seizure disorder, sialorrhea, skin rash, sleep automatism, tachyarrhythmia, trombositopenia, tremors, visual changes, vomiting, xerostomia. Perhatian Peringatan peringatan yang perlu diperhatikan bagi pengguna diazepam sebagai berikut : 1. Pada ibu hamil diazepam sangat tidak dianjurkan karena dapat sangat berpengaruh pada janin. Kemampuan diazepam untuk melalui plasenta tergantung pada derajat relativitas dari ikatan protein pada ibu dan janin. Hal ini juga berpengaruh pada tiap tingkatan kehamilan dan konsentrasi asam lemak bebas plasenta pada ibu dan janin. Efek samping yang dapat timbul pada bayi neonatus selama beberapa hari setelah kelahiran disebabkan oleh enzim metabolism obat yang belum lengakp. Kompetisi antara diazepam dan bilirubin pada sisi ikatan protein dapat menyebabkan hiperbilirubinemia pada bayi neonatus. 2. Sebelum menggunakan diazepam harap kontrol pada dokter terlebih dahulu. 3. Jika berusia diatas 65 tahun dosis yang diberikan tidak boleh terlalu tinggi karena dapat membahayakan jiwa pasien tersebut. Usia lanjut dapat mempengaruhi distribusi, eliminasi dan klirens dari benzodiazepine. 4. Obat ini tidak diperbolehkan diminum pada saat membawa kendaraan karena obat ini menyebabkan mengantuk. 5. Pada pasien yang merokok harus konsultasi pada dokter lebih dahulu sebelum menggunakan diazepam, karena apabila digunakan secara bersamaan dapat menurunkan efektifitas diazepam. 6. Jangan menggunakan diazepam apabila menderita glukoma narrowangle karena dapat memperburuk penyakit 7. Katakan pada dokter jika memiliki alergi. 8. Hindarkan penggunaan pada pasien dengan depresi CNS atau koma, depresi pernafasan, insufisiensi pulmonari akut,, miastenia gravis, dan sleep apnoea 9. Hati-hati penggunaan pada pasien dengan kelemahan otot serta penderita gangguan hati atau ginjal, pasien lanjut usia dan lemah. 10. Diazepam tidak sesuai untuk pengobatan psikosis kronik atau obsesional states. OVER DOSIS Keracunan benzodiazepin dapat menyebabkan lemahnya kesadaran secara cepat. Koma yang mendalam atau manifestasi lain depresi berat pada fungsi batang otak yang terganggu, pada keadaan ini pasien seperti tidur dan dapat sadar sesaat dengan rangsangan yang cepat. Pada keadaan ini biasanya disertai sedikit atau tanpa depresi pernapasan, curah dan irama jantung tetap normal pada saat anoxia atau hipertensi berat. Toleransi benzodiazepin terjadi dengan cepat, keadaan sering kembali pada saat konsentrasi obat dalam darah tinggi kemudian dapat diikuti dengan terjadinya koma. Pada overdosis akut selama pemulihannya dapat terjadi ansietas dan insomnia, yang dapat berkembang menjadi withdrawal syndrome (gangguan mental akibat penghentian penggunaan zat psikoaktif), dapat pula diikuti dengan kejang yang hebat, ini dapat terjadi pada pasien yang sebelumnya menjadi pemakai kronik. 3

Sejak tahun 1980-1989, 1576 keracunan fatal di Inggris dihubungkan dengan penggunaan benzodiazepin. 891 kasus dihubungkan dengan over dosis benzodiazepin sendiri dan 591 kasus lainnya over dosis terjadi karena dikombinasikan dengan alkohol. Perbandingan tingkat kematian dengan data penulisan resep pada periode yang sama, untuk menghitung indeks kematian karena keracunan per sejuta resep, pada individu yang overdosis benzodiazepin memberikan kesan keracunan yang relatif berbeda. sStudi terakhir dari 303 kasus keracunan benzodiazepin didukung oleh perbedaan penemuan dalam menilai keracunan akibat overdosis benzodiazepin yang relatif aman. Pada over dosis benzodiazepine, penanganan secara umum dengan monitoring pernafasan dan tekanan darah. Reaksi muntah diinduksi (selama 1 jam) bila pasien tetap sadar. Mempertahankan keluar masuknya udara adalah hal yang penting apabila pasien dalam keadaan tidak sadar. Tidak ada keuntungan khusus dengan pengosongan lambung, pemberian arang aktif (carbo adsorben) untuk mereduksi absorbsi. Flumazenil, merupakan antagonis spesifik reseptor benzodiazepine, diindikasikan untuk penanganan parsial atau menyeluruh pada efek sedative benzodiazepine dan digunakan pada keadaan over dosis benzodiazepine. TOKSISITAS Efek toksis dapat terjadi bila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 1,5 mg/L; kondisi fatal yang disebabkan oleh penggunaan tunggal diazepam jarang ditemukan, tetapi dapat terjadi bila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 5 mg/L. LD50 oral dari diazepam adalah 720 mg/Kg pada mencit dan 1240 mg/Kg pada tikus. Pemberian intraperitoneal pada dosis 400 mg/Kg menyebabkan kematian pada hari keenam setelah pemberian pada hewan coba, monyet. III. JALUR METABOLISME DIAZEPAM

Diazepam diabsorbsi dengan cepat dan lengkap setelah pemberian per oral dan puncak konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke- 15-90 pada orang dewasa dan menit ke30 pada anak anak. Bioavailabilitas obat dalam bentuk sediaan tablet adalah 100 %. Range t diazepam antara 20 sampai 100 jam dengan rata rata t nya adalah 30 jam. Metabolisme utama diazepam berada di hepar, menghasilkan tiga metabolit aktif. Enzim utama yang digunakan dalam metabolismenya adalah CYP2C19 dan CYP3A4. N-Desmetildiazepam ( nordiazepam ) merupakan salah satu dari metabolit diazepam yang memiliki efek farmakologis yang sama dengan diazepam, yang memiliki t yang lebih panjang daripada diazepam, yaitu antara 30 200 jam. Ketika diazepam dimetabolisme oleh enzim CYP2C19, diazepam berubah menjadi nordiazepam dan terjadi proses N-dealkilasi. Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun multi dosis, konsentrasi NDesmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi daripada diazepam itu sendiri. NDesmetildiazepam diubah menjadi Oxazepam dengan bantuan enzim CYP3A4, Oxazepam merupakan suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh dengan proses glukoronidase. Oxazepam memiliki t antara 5-15 jam. Metabolit yang ketiga adalah Temazepam dengan perkiraan t antara 10-20 jam. Temazepam dimetabolisme dengan bantuan enzim CYP3A4 dan CYP3A5 dan mengalami konjugasi dengan asam glukoronat sebelum dieliminasi dari tubuh. Diazepam secara cepat terdistribusi dalam tubuh karena bersifat lipid-soluble, sehingga volume distribusinya 1,1 L/kg, dengan tingkat pengikatan pada albymin dalam plasma sebesar 98%-99%. Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menerobos barier plasenta, karena itu sebaiknya tidak digunakan/diberikan untuk ibu hamil dan menyusui. Didalam tubuh embrio, bahan metabolit tersebut berpotensi menginhibisi neuron, meningkatkan pH didalam sel, sehingga dapat bersifat toksik. Dengan terinhibisinya neuron, maka akan terjadi gangguan pada proses pentransferan neurotransmitter untuk hormone hormone pertumbuhan, senhingga akan mengakibatkan pertumbuhan emmbrio yang lambat. Dengan pH sel yang tinggi, akan mengakibatkan sel tidak dapat tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhan menjadi terganggu. Pada trimester pertama kehamilan, masa masa tersebut merupakan periode kritis pada kehamilan, sehingga dengan adanya bahan/zat teratogen yang bersifat toksik sedikit saja dapat mempengaruhi pertumbuhan embrio, bahkan dapat menimbulkan kematian pada janin. Efek samping ringan dari diazepam dapat terjadi pada konsentrasi plasma yang mencapai 50 100 g/L, tetapi efek samping ini juga tergantung pada sensitivitas tiap individu. Efek anxiolitik terlihat pada penggunaan jangka panjang ( long-term ) dengan konsentrasi 300 400 g/L. Diazepam tidak boleh digunakan dalam jangka waktu yang panjang ( tidak boleh lebih dari 3 bulan ), karena akan berakibat buruk bagi tubuh konsumen. Hal ini dapat disebabkan oleh t diazepam yang panjang, ditambah dengan t NDesmetildiazepam yang lebih panjang, yitu 2x t diazepam. Dengan kata lain, setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan efek, metabolit diazepam masih dapat memberikan efek terapeutik sebesar 2x efek yang dihasilkan oleh diazepam, efek ini didapatkan dari N-Desmetildiazepam. Efek metabolit yang sangat besar ini diperkuat dengan persentase metabolit yang terikat protein dalam plasma adalah 97%, lebih kecil daripada prosentase diazepam yang terikat protein plasma yaitu 98% - 99%. Oleh karena itu penggunaan diazepam dalam jangka waktu yang panjang untuk terpai pengobatan harus ekstra hati hati, dengan ikut mempertimbangkan adanya efek yang ditimbulkan oleh metabolit aktif diazepam, untuk itu mmungkin perlu dilakukan control terhadap konsentrasi diazepam dan metabolitnya dalam plasma. 5

Diazepam mengalami oksidasi N-demethylation oleh enzim mikrosom hati menjadi desmethyldiazepam dan oxazepam serta sebagian kecil temazepam. Desmethyldiazepam memiliki potensi yang lebih rendah serta dimetabolisme lebih lambat dibanding oxazepam sehingga menimbulkan keadaan mengantuk pada pasien 6-8 jam setelah pemberian. Metabolit ini mengalami resirkulasi enterohepatik sehingga memperpanjang sedasi. Desmethyldiazepam diekskresikan melalui urin setelah dioksidasi dan dikonjugasikan dengan asam glukoronat. Waktu paruh diazepam orang sehat antara 21-37 jam dan akan semakin panjang pada pasien tua, obese dan gangguan fungsi hepar serta digunakan bersama obat penghambat enzim sitokrom P-450. Dibandingkan lorazepam, diazepam memiliki waktu paruh yang lebih panjang namun durasi kerjanya lebih pendek karena ikatan dengan reseptor GABAA lebih cepat terpisah. Waktu paruh desmethyldiazepam adalah 48-96 jam. Pada penggunaan lama diazepam dapat terjadi akumulasi metabolit di dalam jaringan dan dibutuhkan waktu lebih dari seminggu untuk mengeliminasi metabolit dari plasma. IV. SARANA TERAPI ANTIDOT Penanganan Keracunan Pada umumnya para pakar sependapat bahwa penanganan keracunanbahan berbahaya akut, dibagi dalam tiga tahap tindakan, yakni : tindakan terapi suportif, penyidikan jenis racun penyebab, dan terapi antidot (Donatus, 1997). 1. Terapi suportif Pada dasarnya merupakan tindakan pertolongan pertama, ditujukan untuk memperbaiki kondisi dan menyelamatkan jiwa penderita. Tindakan ini akan memelihara fungsi vital seperti pernafasan dan peredaran darah, sehingga penderita selamat serta menjadi lebih mudah dan kooperatif untuk menjalani terapi antidot berikutnya. Memperhatikan tujuan dan fungsi terapinya, jelas bahwa terapi suportif harus dilakukan dengan cepat atau sesegera mungkin (Donatus, 1997). 2. Penyidikan jenis racun penyebab Merupakan tindakan penting yang ditujukan untuk menentukan pilihantindakan terapi antidot. Tindakan ini dilakukan dengan cara : a. Wawancara dengan penderita atau penghantar. b. Pemeriksaan gejala-gejala keracunan yang ada secara sistematis. c. Pemeriksaan wadah dan sisa bahan penyebab yang dicurigai, muntahan, air kencing, atau darah penderita. Pengiriman bahan yang diperoleh pada butir c ke laboratorium (Donatus, 1997). 3. Terapi antidot Merupakan tata cara yang secara khusus ditujukan untuk membatasi intensitas (kekuatan) efek toksik zat kimia atau menyembuhkan efek toksik yang ditimbulkannya, sehingga bermanfat dalam mencegah timbulnya bahaya lebih lanjut. Berarti, sasaran terapi antidot adalah pengurangan intensitas efek toksik. (Donatus,1997). Seperti telah diungkapkan, keberacunan (intensitas efek toksik) suatu bahan berbahaya di antaranya ditentukan oleh keberadaan bahan berbahaya di tempat kerja yang melebihi harga KTM-nya lebih lanjut, keadaan ini bergantung pada keefektifan absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi bahan berbahaya terkait. Perlu dicatat, strategi terapi antidot mana yang akan diambil, sepenuhnya bergantung pada pengetahuan atau informasi tentang rentang waktu antara saat pemejanan bahan berbahaya, saat timbulnya gejala-gejala toksik, dan saat penderita siap menjalankan terapi. Karena pengetahuan ini diperlukan untuuk memprakirakan dominasi tahapan nasib bahan berbahaya 6

di dalam tubuh. Misal bahan berbahaya diprakirakan sudah terabsorpsi sempurna, maka tindakan penghambatan absorpsi sudah tidak diperlukan. Dalam hal ini, mungkin yang diperlukan penghambatan distribusi atau peningkatan eliminasinya. Masalahnya sekarang, bagaimana tata cara pelaksanaan masing-masing strategi tersebut (Donatus, 1997) Ketiga strategi dasar terapi antidot tersebut dapat dikerjakan dengan metode yang tak khas atau metode yang khas. Dimaksud dengan metode tak khas ialah metode umum yang dapat diterapkan terhadap sebagian besar zat beracun. Metode khas ialah metode yang hanya digunakan bila zat beracunnya telah tersidik jati dirinya serta zat antidotnya tersedia (Donatus, 1997)

(Loomis, 1996) Kurva 11.1A diatas mengandung bagian yang diarsir yang menunjukkan daerah dimana hubungan waktu-intensitas efek toksik dari bahan kimia yang termanifestasi pada hewan. Terapi antidot ditujukan untuk mengurangi area yang diarsir dalam kurva tesebut, ada 3 jalan untuk menyelesaikannya : 1. Mengurangi kemiringan kurva yang menanjak naik (gambar 11.1B), salah satu caranya adalah dengan penghambatan absorbsi. 2. Menaikkan kemiringan kurva yang turun, atau menggeser kurva yang menurun ke arah kiri (gambar 11.1C), salah satu caranya adalah induksi eliminasi. 3. Menaikkna nilai ambang toksik dimana efek toksik termanifestasi (11.1D). Penghambatan Absorbsi a. Pemuntahan 1. Mekanik: menyentuh langit- langit mulut dengan jari, pakai pensil yang ujungnya diberi kain. 2. Kimiawi: dengan sirup ipekak, susu kental manis diminum tanpa diencerkan, gula pasir dibuat larutan pekat, minyak ikan, larutan garam dapur dibuat pekat. 7

b. Bilas lambung Dengan alat yang terdiri dari 2 selang untuk memasukan dan membuang cairan yang ada dilambung, agar tidak masuk paru biasanya dilindungi dengan NGT (Nasal Gastric Tube), cairan yang digunakan adalah aqua biasa atau Natrium fisiologis, tidak boleh dengan air panas ataupun air dingin. Air dingin akan menyebabkan hipotermia. Tetapi dengan air dingin dapat dilakukan bila pasien mengalami luka lambung yang mengeluarkan darah, diharapkan dengan air dingin dapat membekukan darah, tetapi resikonya darah akan menggumpal sehingga akan menutupiu selang. Bilas lambung tidak bermanfaat bila waktu keracunan sudah lebih dari 2 jam. Penghambatan Distribusi a. Pemberian infuse albumin Untuk penambahan protein plasma sehingga obat akan terikat pada albumin dan menjadi makromolekul sehingga tidak dapat masuk ke membran sel maka akan dibuang. b. Pengubahan pH pada tempat distribusi Tergantung obat yang masuk asam lemah atau basa lemah. Kalau obat bersifat asam lemah maka dilakukan pengubahan distribusi menjadi basa. Untuk membuat suasana darah menjadi basa dengan natrium bicarbonat, tidak boleh dengan basa kuat. Na bicarbonate dapat berupa serbuk atau infuse bicarbonate. Percepatan Eliminasi Pergeseran kurva eliminasi ke arah kiri Prinsipnya: Merangsang percepatan proses eliminasi (metabolisme dan ekskresi). Dapat dilakukan dengan cara: Hemodialisis (dilakukan di rumah sakit) Dialisis peritoneal (dilakukan di rumah sakit) Penyesuaian pH Diuresis paksa Pemberian induktor / inhibitor enzim (tergantung prediksi sifat metabolitnya) Induktor Cyt-P450: Phenobarbital. Inhibitornya: curcumin atau simetidin Penaikkan ambang toksik Prinsipnya: memperbaiki kondisi tubuh dan daya tahan pasien. Dapat dilakukan dengan cara: Pemeliharaan oksigen darah (bantuan pernafasan) Pemeliharaan sirkulasi darah Pemeliharaan sirkulasi elektrolit dengan pemberian infuse kristaloid Pemeliharaan fungsi organ Suportif Adalah cara untuk memperbaiki kondisi pasien dan merupakan penanganan pertama pada pasien yang keracunan. Digunakan untuk menaikkan KTM. Sesungguhnya KTM bersifat tetap tetapi dalam hal ini yang dimaksudkan adalah menaikkan daya tahan tubuh pasien sehingga fungsi fungsi pertahanan dalam dirinya mampu mengatasi dampak buruk dari efek toksik tersebut. Inilah strategi yang dapat digunakan untuk semua kasus keracunan, pada waktu apa pun.

Oksigenasi = bantuan pernafasan. Dapat dilakukan pernafasan buatan mekanis atau dengan alat. Pemberian infuse elektrolit untuk melawan dehidrasi dan hipotensi dengan pemberian infuse kristaloid Pemeliharaan sirkulasi darah Segala sesuatu yang mengganggu pernafasan dan sirkulasi darah di lepaskan. Seperti Mengendorkan ikat pinggang, melepas sepatu dan kaos kaki, melepas jam tangan , merapikan rambut yang menutupi wajah dll. Stimulant untuk melawan lemas Pemeliharaan fungsi organ

Strategi Terapi Antidotum: Untuk menurunkan jumlah zat kimia dalam sel target, dapat dilakukan dengan cara menghambat absorbsi dan distribusi serta mempercepat metabolisme dan ekskresi. Penghambatan absorbsi dapat dilakukan dengan cara pemberian emetik / dimuntahkan, bilas lambung atau pemberian absorben. Percepatan eliminasi dapat dilakukan dengan cara diuresis paksa, hemodialisa, pengasaman atau pembasaan urin. Untuk meningkatkan nilai KTM, dapat dilakukan dengan pemberian antidotum khusus/spesifik, ex: pemberian Na sufat untuk keracunan sianida, kelat untuk keracunan logam dan nalokson untuk keracunan opiat. Terapi antidotum dibedakan menjadi 2, yaitu: 1. Terapi Non Spesifik, Terapi ini terdiri dari 2 macam, yaitu : a. Menghambat absorbsi zat racun, dapat dilakukan dengan cara mencuci kulit yang terkontainasi oleh zat racun dalam lambung dan memberiakn pencahar,, atau dapat juga dilakukan dengan pemberian arang aktif, mengeluarkan racun dari lambung (bilas lambung), dan pemberian katartik (pencahar). b. Mempercepat eliminasi, dapat dilakukan dengan cara meningkatkan ekskresi (pengasaman atau pembasaan urin dan diuresis paksa) Terapi Spesifik Terapi ini dikelompokkan menjadi 3, yaitu: a. Antidotum yang bekerja secara kimiawi 1). Zat-zat pembentuk kelat, seperti dimercaprol (BAL), EDTA, penisilamin (cuprin), deferoksamin, trientin (cuprid) 2). Fab Fragmen, yaitu suatu antibodi monoklonal yang dapat mengikat digoksin dan mempercepat ekskresinya melalui filtrasi glomerulus. 3). Dikobaledetat dan Hidrokobalamin 4.) Detoksifikasi enzimatik, seperti etanol, atropin dan pralidoksim, N-asetilsistein dan metionin b. Antidotum yang bekerja secara farmakologi 1). Nalokson hidroklorida 2.) Flumazamil 3.)Oksigen c. Antidotum yang bekerja sebagai antagonis fungsional, ex : diazepam

2.

Keracunan melalui oral: bila obat ditelan dapat dilakukan 3 hal, yaitu: 1. Induksi muntah Hal ini dapat dilakukan jika penderita sadar, dengan cara mengorek dinding faring bagian belakang dengan spatel atau dengan pemberian apomorfin 5-8 mg subkutan. Pemberian larutan garam dapur atau induksi muntah tidak begitu baik karena kemungkinan terjadi absorpsi garam yang berlebihan. Mustard dapat diberikan 2 sendok makan dalam segelas air hangat. 2. Bilasan lambung Hal ini dianggap lebih berguna bila digunakan pipet karet dengan diameter besar (30 english gauge jacques tube) untuk memungkinkan pengeluaran tablet yang belum hancur. Tindakan ini juga harus dilakukan pada penderita sadar. Cara yang baik untuk mengerjakannya adalah dalam posisi miring kekiri, kepala lebih rendah untuk mengurangi kemungkinan aspirasi kedalam paru. Pada umumnya prosedur ini dapat dilakukan bila obat ditelan belum lebih dari 4 jam, kecuali untuk salisilat atau obat lain yang dapat memperpanjang waktu pengosongan lambung. Cairan yang biasa digunakan adalah air hangat,tetapi dalam beberapa keadaan bisa digunakan larutan lain misalnya, untuk sianida dan pemutih pakaian dapat diberikan larutan kalium permanganat (KmnO4). Kontraindikasi bilasan lambung ialah: a. Penderita koma b. Keracunan zat korosif c. Keracunan minyak tanah 3. Pemberian pencahar Hal ini memungkinkan pergerakan isi usus lebih cepat sehingga waktu absorpsi berkurang. 4. Adsorpsi dengan zat kimia Zat pengadsorpsi yang banyak tersedia di apotek dan aktif mengikat zat kimia adalah norit aktif (activated charcoal). Norit aktif juga dapat menurunkan sirkulasi enterohepatik obat-obat dan mempercepat difusi zat kimia dari tubuh kesaluran cerna. Norit aktif dapt diberikan segera setelah pengosongan lambung, yang akan mengikat sisa-sisa racun yang masih tertinggal dalam saluran cerna. Bubuk norit aktif dapat diberikan secara oral atau melalui nasogastric tube(bila penderita tidak sadar). Norit aktif tidak boleh diberikan bersamaan dengan ipekak. Norit aktif inimemberikan rasa yang tidak enak. Antidotum universal (Mg-Oksid, asam tanat, norit) mempunyai efek absorpsi lemah dan tidak dapat menggantikan norit aktif. Bila norit aktif tidak efektif mengikat racun, untuk mengurangi toksisitasnya dapt digunakan zat lain seperti tepung kanji (starch) atau tepung lain untuk keracunan larutan iodium dan zat lain yang bersifat korosif. 5. Inaktivasi secara kimia Keracunan dengan formaldehid dapt diobati dengan amonia yang akan mengubahnya menjadi heksametil tetramin. Natrium formaldehid sulfoksinat dapat mengkonversi ionmerkuri menjadi logam Hg yang tidak larut. Na bikarbonat dapat mengkonversi Ferri menjadi Ferro-karbonat yang sukar diserap. Cara ini jarang digunakan karena reaksinya lambat sehingga dapat menghilangkan waktu yang paling berharga dalam 10

pengobatan.cara lebih cepat dan lebih efektif ailah denga pemberian emetik dan bilasan lambung. V.ANALISIS KASUS Kasus diatas dapat dianalisis dengan menggunakan asas umum toksikologi : 1. Kondisi efek toksik Termasuk dalam kondisi efek toksik ialah kondisi pemejanan yang meliputi jenis pemejanan (akut, sub akut atau kronis), jalur pemejanan (intravaskuler atau ekstravaskuler), lama pemejanan dan kekerapan pemejanan, saat pemejanan dan takaran atau dosis pemejanan. Selain itu termasuk pula dalam kondisi efek toksik ialah kondisi subyek atau makhluk hidup, meliputi keadaan fisiologi (misalnya : berat badan, umur, suhu tubuh, kecepatan pengosongan lambung, kecepatan aliran darah, status gizi, kehamilan, genetika, jenis kelamin, ritme sirkadian, ritme diurnal, dan keadaan patologi misalnya : penyakit saluran cerna, kardiovaskular, hati dan ginjal) berbagai macam kondisi itu, akan mempengaruhi ketersediaan zat beracun atau metabolitnya di dalam sel sasaran atau keefektifan antaraksinya, dengan sel sasaran. Dengan cara demikian akan menentukan ketoksikan sesuatu zat beracun. Jadi jelaslah bahwa ketoksikan zat beracun, salah satunya ditentukan oleh kondisi efek toksiknya (Donatus, 1990). Cara suatu racun masuk kedalam tubuh disebut rute pemaparan atau rute absorpsi. Jumlah racun yang mencapai kealiran darah selama waktu tertentu tergantung dari rute absorpsinya. Dalam kasus ini Kondisi pemejanan Jalur pemejanan Frekuensi pemejanan Keadaan patologi

: akut : Ekstravaskuler (per oral) : 1 kali : penyakit hati yang diderita Maimunah

2. Mekanisme aksi efek toksik Ketika kita kontak dengan racun, maka kita disebut terpejani racun. Efek dari suatu pemejanan, sebagian tergantung pada berapa lama kontak dan berapa banyak racun yang masuk dalam tubuh, sebagian lagi tergantung pada berapa banyak racun dalam tubuh yang dapat dikeluarkan. Selama waktu tertentu pemejanan dapat terjadi hanya sekali atau beberapa kali. Pada dasarnya setelah zat beracun masuk kedalam tubuh, suatu ketika dapat terdistribusi kedalam cairan ekstrasel dan intrasel. Berdasarkan atas sifat dan tempat kejadiannya, mekanisme aksi toksik zat kimia dibagi menjadi dua, yakni mekanisme luka intrasel dan ekstrasel (Donatus, 1990). Mekanisme luke intrasel adalah luka sel yang diawali oleh aksi racun pada tempat aksinya di dalam sel. Mekanisme ini seringkali disebut mekanisme langsung atau primer. Mekanisme luka ekstrasel terjadi secara tidak langsung. Racun beraksi di lingkungan luar sel. Karenanya juga disebut mekanisme tak langsung atau sekunder, yang tempat kejadian awalnya di lingkungan ekstrasel. Diazepam mempengaruhi neurotransmiter. Dalam kasus ini gejala mual, muntah, pusing dan lemas (pelemahan fungsi motorik), keluar keringat berlebihan yang dialami merupakan manifestasi efek langsung karena berhungan dengan sistem saraf pusat. 3. Wujud efek toksik Beberapa racun diubah oleh tubuh menjadi zat-zat kimia yang lain, yang disebut metabolit dan kemungkinan dapat bersifat kurang beracun atau malah lebih beracun dari senyawa aslinya. Metabolit lebih mudah dikeluarkan dari tubuh daripada senyawa aslinya. 11

Perubahan racun menjadi metabolit sebagian besar terjadi di hati. Pada dasarnya merupakan perubahan biokimia, fungsional, dan struktural, namun tidak berarti bahwa efek toksik zat beracun sepenuhnya dapat terpisah dengan tegas kedalam tiga jenis wujud dasar efek toksik itu (Donatus, 1990). Jenis efek toksik berdasarkan perubahan fungsional meliputi jenis wujud efek toksik yang berkaitan dengan antaraksi zat beracun dengan reseptor atautempat aktif enzim yang sifatnya terbalikkan sehingga dapat mempengaruhi fungsi homeostasis tertentu. Termasuk dalam jenis wujud efek toksik ini diantaranya anoksia, gangguan pernafasan, gangguan sistem saraf, hiper atau hipotensi, hiper atau hipoglikemia, perubahan keseimbangan cairan atau elektrolit, perubahan kontraksi atau relaksasi otot atau hipo/hiperemi. Hal tersebut dapat terjadi karena hambatan enzim yang secara normal bertanggung jawab terhadap penawaracunan neurotransmitter itu (Donatus, 1990). Dalam kasus ini wujud efek toksik dari keracunan diazepam contohnya berupa kerusakan fungsional seperti pelemahan fungsi motorik sehingga menyebabkan lemas. 4. Sifat efek toksik Pada dasarnya hanya terdapat dua jenis sifat efek toksik zat beracun, yakni terbalikkan atau tak terbalkkan. Ciri khas dari wujud efek toksik yang terbalikkan yaitu : (1) bila kadar racun yang ada pada tempat aksi atau reseptor tertentu telah habis, maka reseptor tersebut akan kembali ke kedudukan semula (2) efek toksik yang ditimbulkan akan cepat kembali normal, dan (3) ketoksikan racun bergantung pada takaran serta kecepatan absorpsi, distribusi, dan eliminasi racunnya. Ciri khas dari wujud efek toksik yang tak terbalikkan yaitu : (1) kerusakan yang terjadi sifatnya menetap (2) pemejanan berikutnya dengan racun akan menimbulkan kerusakan yang sifatnya sama sehingga memungkinkan terjadinya penumpukan efek toksik dan (3) pemejanan dengan takaran yang sangat kecil dalam jangka panjang akan menimbulkan efek toksik yang seefektif dengan yang ditimbulkan oleh pemejanan racun dengan takaran besar dalam jangka pendek (Donatus, 1990). Racun yang tidak berubah (masih dalam bentuk utuhnya) maupun bentuk metabolitnya biasanya dikeluarkan melalui urin, feses, atau keringat, atau udara yang dihembuskan saat bernafas. Mekanisme perubahan racun dari darah ke urin terjadi di ginjal dan mekanisme perubahan racun dari darah ke gas yang dihembuskan saat bernafas terjadi di paru-paru. Racun yang terdapat di feses mungkin melewati usus tanpa diabsorpsi oleh pembuluh darah yang ada diusus atau jika diabsorpsi maka akan dikembalikan lagi ke usus. Sifat efek toksik dari diazepam adalah reversibel, karena memenuhi syarat seperti diatas. Agen yang bertanggung jawab terhadap efek toksik yang dialami Maimunah adalah senyawa induk (parent compound) dari diazepam, karena gangguan hati maka tubuh gagal memetabolisme diazepam sehingga kadarnya dalam darah mencapai kadar minimum toksik (MTC) sehingga menimbulkan gejala-gejala toksik. Meskipun diazepam memiliki metabolit aktif namun yang berperan terhadap gejala toksik dalam kasus ini adalah senyawa induknya. Kisaran Waktu Terapi (KWT) dalam kasus ini adalah 10 jam, dimana KWT merupakan waktu antara terjadinya pemejanan dengan waktu dimana korban siap diterapi. KWT ini menentukan srategi antidot yang paling efektif digunakan, berdasarkan profil farmakokinetika obat. Faktor patologis : Maimunah menderita suatu penyakit hati. Ikatan protein benzodiazepine (termasuk diazepam) berhubungan dengan tingginya kelarutan lemak. Diazepam dengan 12

kelarutan lemak yang tinggi memiliki ikatan dengan protein plasma yang kuat. Sehingga pada pasien dengan konsentrasi protein plasma yang rendah, seperti pada cirrhosis hepatis (salah satu penyakit hati), akan meningkatkan efek samping dari diazepam. VI. PENYELESAIAN Strategi terapi antidot mana yang akan diambil, sepenuhnya bergantung pada pengetahuan atau informasi tentang rentang waktu antara saat pemejanan bahan berbahaya, saat timbulnya gejala-gejala toksik, dan saat penderita siap menjalankan terapi, karena pengetahuan ini diperlukan untuuk memprakirakan dominasi tahapan nasib bahan berbahaya di dalam tubuh. Profil kinetika diazepam : fa = 80%, t absorbsi = 45 menit dan t eliminasi = 3-4 jam Kisaran Waktu Terapi adalah 10 jam, diasumsikan pada 45 menit pertama kadar obat telah mencapai puncak, kemudian 4 jam pertama obat tereliminasi sebanyak 50%, 4 jam kedua obat tereliminasi sebanyak 75%, sedangkan sisa 1 jam lagi maka obat aka tereliminasi sekitar 78,125%. Pada pasien dengan fungsi hati normal berlaku demikian, namun pasien dengan gangguan fungsi hati seperti Maimunah kemungkinan besar memetabolisme dan mengekskresikan obat tersebut lebih lambat dari orang normal. Meskipun begitu, terapi penghambatan absorbsi sudah tidak diperlukan lagi dalam kasus ini karena dalam waktu 10 jam obat telah terabsorbsi sempurna. Pilihan yang masih tersisa adalah penghambatan distribusi dan mempercepat eliminasi. Distribusi memang mungkin masih terjadi, namun eliminasi lebih dominan. Strategi efektif yang dipilih adalah penghambatan eliminasi, dengan injeksi fenobarbital atau dialisis. Injeksi Fenobarbital. Fenobarbital merupakan induktor enzim sitokrom P-450 yang berperan besar dalam metabolisme senyawa xenobiotik pada hati. Apabila enzim ini dipacu maka metabolisme akan terjadi lebih cepat. Sama halnya dengan intiksokasi barbiturat, jika enzim ini dipacu maka akan terbentuk metabolit diazepam lebih banyak, dengan demikian akan mengurangi kadar senyawa aktif diazepam dalam darah. Namun metabolit aktif dari diazepam pun masih memiliki aktivitas yang sama dengan diazepam dan ada kemungkinan masih menimbulkan efek toksik yang lain, disamping efeknya yang sudah jelas yaitu memperpanjang masa kerja diazepam. Hal ini tidak dianjurkan bagi pasien dengan kelainan hati seperti Maimunah yang akan memperberat kerja hatinya. Dialisis. Metode yang dapat dipakai pada kasus keracunan barbiturat, meskipun dengan segala keterbatasannya. Metode ini dipandang lebih efektif dalam kasus penangan Maimunah, karena dapat mengeluarkan sebagian besar diazepam dari tubuh. Dengan demikian kadar diazepam dalam darah dapat dikurangi sampai konsentrasi dimana tidak menimbulkan efek toksik, dan kerja hati tidak diperberat karena sudah tidak perlu lagi memetabolisme diazepam. Terapi suportif tetap perlu dilakukan sebagai penanganan pertama terhadap gejala-gejala yang nampak pada Maimunah, untuk memperbaiki kondisi pasien, setelah itu baru dilakukan terpai antidot yaitu dengan dialisis.

13

VII. KESIMPULAN Terapi antidot yang paling sesuai pada kasus keracunan diazepam pada Maimunah yang mengalami gangguan fungsi hati dengan waktu kisaran terapi 10 jam adalah dialisis (pemercepat eliminasi) dan terapi suportif. VIII. DAFTAR PUSTAKA Anonim, 2000, Informatorium Obat Nasional Indonesia, 128-131, 153, Depkes RI, Jakarta. Donatus, Imono Argo,2005, Toksikologi Dasar, Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi Bagian Farmakologi dan Famasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta. Ernst Mutschler, 1986, Dinamika Obat : Farmakologi dan Toksikologi (terjemahan), ITB, Bandung. Loomis, Ted.A & Hayes, A.Wallace, 1996 , Loomiss Essential of Toxicology 4th Edition, Academic Press, California.

14