SISTEM PENGATURAN FUNGSI OVARIUM YANG BERHUBUNGAN DENGAN INSULIN LH dan FSH yang dihasilkan oleh hipofise merupakan

pengatur fungsi ovarium yang paling penting. Tetapi sistem pengatur ovarium yang berhubungan dengan insulin berperan juga dalam perkembangan folikel
23

normal. Komponen pengatur fungsi ovarium yang berhubungan dengan insulin meliputi: Insulin Reseptor IGF-I IGF-I Reseptor IGF-II IGF-II IGFBP 1-5 Reseptor insulin IGFBP protease A. Insulin dan Reseptor Insulin Pada Ovarium Kadar insulin dalam sirkulasi darah perifer wanita normal kira-kira 10 m/ml pada keadaan puasa dan sampai 50 m/ml dalam 1 jam setelah pemberian glukosa. Pada orang gemuk, kadar ini meningkat, rata-rata 15 m/ml pada keadaan puasa dan 60 m/ml setelah pemberian glukosa. Pada keadaan hiperinsulinemia-resistensi insulin seperti pada SOPK atau stadium awal DM tipe 1, kadar insulin serum berkisar antara 20-35 m/ml pada keadaan puasa dan 120-180 m/ml setelah pemberian glukosa. Pada penderita dengan sindrom resistensi insulin berat, kadar insulin puasa bisa sampai 200 m/ml dan 1400-2000 m/ml setelah pemberian glukosa. Konsentrasi insulin dalam cairan folikel ovarium berkisar dari 2 m/ml sampai 65 m/ml dengan nilai rata-rata 16 m/ml. Insulin tampaknya mencapai cairan folikel ovarium dari sirkulasi dengan cara
20 20,23,24

transudasi. Reseptor insulin tersebar luas di seluruh kompartmen ovarium termasuk dalam sel granulosa, sel teka dan jaringan stroma. Reseptor insulin ini strukturnya sama dengan reseptor insulin di organ
23,25

lain. B. Efek Insulin Pada Ovarium 1. Efek steroidogenesis Pada penelitian in vitro, insulin merangsang steroidogenesis ovarium oleh sel granulosa dan sel teka, serta meningkatkan produksi androgen, estrogen dan progesteron. Konsentrasi insulin yang dibutuhkan lebih tinggi dari fisiologis untuk mencapai efek stimulasi steroidogenesis, diduga bahwa insulin mungkin bekerja lewat reseptor IGF tipe 1. Beberapa bukti menunjukkan bahwa reseptor insulin memediasi stimulasi steroidogenesis oleh insulin. Efek steroidogenesis diduga melalui perangsangan aktifitas 17-hidroksilase dan peningkatan aktifitas enzim P450. 21
23,25,30

Efek steroidogenesis insulin pada penelitian in vivo, hasilnya tidak konsisten. Beberapa ahli mendapatkan adanya hubungan kadar insulin dengan kadar E2 dan Androstenedion, sementara ahli lain gagal menemukan hubungan ini.
23,25

2. Interaksi dengan gonadotropin Pada tingkat ovarium, efek insulin saling menguatkan dengan gonadotropin. Dalam sel granulosa, efek ini dimediasi oleh peningkatan jumlah reseptor LH karena FSH bersama-sama dengan insulin meningkatkan kapasitas ovarium untuk mengikat LH. Bukti ini didapat baik dari penelitian in vitro maupun in vivo dimana obat yang mensensitisasi insulin yang diberikan pada pasien dengan resistensi insulin, mampu menurunkan kadar LH dan insulin.
23,25

3. Efek insulin pada produksi SHBG Efek steroidogenesis insulin berhubungan erat dengan efek penghambatan produksi SHBG di hepar. Kadar SHBG dapat digunakan sebagai metode skrining resistensi insulin karena kadar SHBG berhubungan terbalik dengan kadar insulin sirkulasi. Peningkatan kadar SHBG dalam sirkulasi seperti pada SOPK menyebabkan penurunan kadar hormon steroid bebas dalam sirkulasi termasuk kadar testosteron bebas. Penekanan produksi SHBG menyebabkan hiperandrogenisme pada beberapa pasien dengan resistensi insulin hiperinsulinemia. Insulin dan BMI merupakan penentu kadar IGFBP-1 baik pada penderita obesitas maupun pada SOPK. Insulin menghambat produksi IGFBP-1 di hepar, karena itu mengurangi kadar IGFBP-1 sirkulasi. Insulin juga menghambat produksi IGFBP-1 pada sel granulosa ovarium. 4. Ovulasi pada DM dan resistensi insulin Insulin dan IGF menekan apoptosis pada folikel ovarium sehingga mengurangi kecepatan atresianya. Defisiensi insulin pada DM tipe 1 berhubungan dengan kelainan ovulasi. Pada pasien DM tipe 1 yang 22

diobati dengan insulin, aksis hipotalamus-hipofise-ovarium tampaknya relatif hipoaktif terutama karena kegagalan pembentukan pulse GnRH. Walaupun ada bukti bahwa hiperinsulinemia bisa mengakibatkan hiperandrogenism, tetapi tidak semua keadaan hiperinsulinemia menyebabkan over produksi androgen. Misalnya kebanyakan pasien diabetes tipe 1 yang sering mengalami hiperinsulinemia karena pemberian insulin eksogen, tidak memperlihatkan resistensi insulin yang berarti dan tidak mengalami hiperandrogenemia. Masih belum jelas mengapa hiperinsulinemia pada keadaan resistensi insulin berhubungan dengan hiperandrogen ovarium, khususnya bila koreksi hiperinsulinemia tanpa memperbaiki resistensi
27,29,35

insulin mampu memperbaiki fungsi ovarium. 5. Interaksi insulin dengan leptin Leptin merupakan protein dengan berat 16 kDa yang dihasilkan oleh sel lemak. Kadar leptin dalam darah distimulasi oleh estrogen dan dihambat oleh androgen. Leptin mengatur berat badan dengan berikatan dengan reseptor spesifik di hipotalamus sehingga menurunkan intake makanan. Leptin dikode oleh gen ob. Penurunan kadar leptin dapat terlihat bila masukan kalori dibatasi atau pada keadaan kelaparan. Reseptor leptin juga terdapat di ovarium. Efek leptin pada steroidogenesis tampaknya lewat stimulasi 17 hidroksilase ovarium. Insulin merangsang sekresi leptin oleh sel
15,23,25

lemak. Insulin merangsang sekresi leptin, memperkuat respon gonadotropin hipofise terhadap GnRH dan memungkinkan steroidogenesis ovarium. Leptin menstimulasi aksis hipotalamus-hipofise-ovarium pada tingkat hipotalamus dan/atau hipofise; leptin juga menghambat produksi E2 dan P, tetapi mungkin menstimulasi produksi androgen dengan merangsang aktifitas atau ekspresi 17 hidroksilase. Steroid seks ovarium menghambat FSH dan menghambat (E2, T, P) atau merangsang
15,23

(E1) respon LH terhadap GnRH. 23

C. IGF dan Reseptor IGF IGF I merupakan polipeptida rantai tunggal yang mengandung 70 asam amino, homolog dengan IGF II, proinsulin dan relaksin. Gen insulin manusia terletak di kromosom 12. Sumber utama IGF II sirkulasi
23,25

adalah hepar. IGF I awalnya dikenal sebagai somatomedin C dan merupakan mediator GH. IGF II merupakan polipeptida rantai tunggal yang mengandung 67 asam amino, 70% homolog dengan IGF I dan 50% homolog dengan proinsulin. Gen IGF II manusia terletak di kromosom 11. IGF
23,24

II bisa berikatan dengan reseptor IGF tipe I dan II serta dengan reseptor insulin. Peran IGF pada ovarium meliputi penguatan sintesa DNA dan steroidogenesis. IGF I merangsang sintesa DNA dan sekresi E2 basal pada sel granulosa dan luteal, serta menghambat produksi SHBG. IGF II merangsang sekresi P dan E2 basal oleh sel luteal-granulosa, merangsang aromatisasi prekursor androgen dan menghambat produksi IGFBP I dan II oleh sel granulosa. Seluruh efek IGF I dan IGF II
36

pada ovarium dapat dilihat pada tabel berikut: Tabel 2. Efek IGF I dan IGF II pada berbagai tingkat Sel teka ovarium Sel granulosa (granulosa/luteal) Merangsang : Merangsang : - Aktifitas aromatase dan mRNA - Produksi - Sekresi E2 dan P basal androstenedion - Sekresi E2 dan P yang distimulasi FSH - Produksi testosteron - Sintesa DNA - Sintesa DNA - Proliferasi sel - Proteolisis IGFBP-4 - Produksi IGFBP-5 - Proteolisis IGFBP-2(?)

Folikel Merangsang : - Maturasi oosit (?)