TUGAS FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI II DROSPIRENONE

Di Susun Oleh: Hijrah Al Kautsar B NIII 09 101 Kelas A

Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin Makassar 2011

BAB I PENDAHULUAN Estrogen dan progestin merupakan hormon steroin kelamin endogen yang diproduksi oleh ovarium, korteks adrenal, testis, dan plasenta pada masa kehamilan. Banyak senyawa steroid dan nonsteoid baik alami maupun non sintetik, yang mempunyai aktifitas estrogenic. Drospirenone atau biasa disebut etinil estradiol adalah steroid sintetik dari estradiol yang merupakan steroid alaminya. Etinil estradiol merupakan estrogen sintetik paling poten. (1:455) Estrogen sangat penting peranannya pada perubahan bentuk dan fungsi tubuh masa pubertas anak perempuan menjadi bentuk tubuh yang karakterisik untuk wanita dewasa. Efeknya langsung pada pertumbuhan dan perkembangan vagina, uterus, dan tuba falopii. Bersama hormon lain merangasang pertumbuhan duktuli, stroma, dan akumulasi lemak kelenjar mammae. (1:457) Selama masa folikuler ovarium atau fase proliferasi endometrium, estrogen akan mulai membentuk kembali endometrium dengan cara merangsang proliferasi dan diferensiasi. Diendometrium dan jaringan lain, respon terhadap estrogen yang penting adalah induksi reseptor progesteron, yang menyebabkan sesl-sel dapat member respon terhadap hormon ini pada sepruh fase luteal dari suatu siklus haid. Pada fase ini, progesterone yang berasal dari korpus luteum kadarnya meningkata secara tajam dan estrogen juga meningkat. Progesteron akan membatasi efek proliferatif estrogen terhadap endometrium dengan cara menstimulasi diferensiasi. Pada organ nonendokrin terdapat reseptor estrogen, karenanya banyak efek metaboliknya terjadi secara langsung pada reseptor yang bersangkutan. (1:459) Umumnya etilil estradiol diberikan oral. Estradiol oral, absorbsi cepat, dan lengkap, mengalami metabolisme lintas pertama di hepar yang ekstensif. (1:460) Fisiologi Siklus menstruasi wanita dibagi menjadi empat fungsional fase: folikular, ovulasi, luteal, dan menstrual. Fase folikel inilah yang memulai siklus, dan ovulasi umumnya terjadi padahari ke-14. Fase luteal kemudian dimulai dan berlanjut sampai menstruasi occurs.6 Siklus menstruasi diatur oleh perputaran

umpan balik negatif antara hormon hipotalamus, anterior kelenjar pituitari, dan ovaries. Awalnya, hipotalamus melepaskan Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH), yang merangsang hipofisis anterior untuk menghasilkan folliclestimulating hormone (FSH) dan luteinizing Hormon (LH). Tingkat FSH dan LH dirilis bervariasi tergantung pada fase siklus menstruasi. Hanya sebelum ovulasi, FSH dan LH keduanya pada tingkat puncak. FSH membantu untuk mendorong pertumbuhan folikel sebagai persiapan untuk ovulasi yang menyebabkan granulose sel yang melapisi folikel untuk tumbuh dan memproduksi estrogen. LH memdorong produksi androgen oleh sel teka di folikel, ovulasi dan pematangan oosit, dan mengkonversi granulasi sel untuk sel-sel yang mensekresikan progesteron setelah ovulasi. Pembuahan yang paling mungkin terjadi ketika sperma layak terdapat di daerah atas dari saluran reproduksi di waktu ovulasi. Pembuahan terjadi ketika spermatozoan menembus sebuah ovum. Sekitar 6-8 hari setelah ovulasi, pertumbuhan embrio awal pada rongga rahim rongga, atau implantasi terjadi. (2:738)

Kontrasepsi oral (kombinasi) Kontrasepsi oral kombinasi mengandung kombinasi dari sintetik estrogen dan salah satu dari beberapa steroid dengan aktifitas progestasional. Kebanyakan kontrasepsi oral yang mengandung satu dari dua jenis estrogen: etinil estradiol, yang aktif secara farmakologi, atau mestranol, yang harus diubah oleh hati menjadi etinil estradiol. Progestin yang berbeda Banyak ditemukan di berbagai kontrasepsi oral. Ini termasuk norethindrone, norethindrone asetat, diasetat ethynodiol, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, norgestimate, dan

drospirenone. (2:739) Mekanisme utama kontrasepsi oral yang dikombinasikan adalah mencegah kehamilan adalah melalui penghambatan ovulasi. FSH dan LH mengatur produksi estrogen dan progesteron oleh indung telur. Sekresi estrogen dan progesteron oleh ovarium terjadi secara siklik, yang, pada gilirannya, menentukan perubahan

hormonal yang biasa terjadi dalam darah, rahim, bersama dengan FSH dan LH, memodulasi pengembangan ovum dan terjadinya ovulasi. Komponen kontrasepsi oral kombinasi estrogen yang paling aktif dalam menghambat peningkatan FSH. Namun, pada dosis yang cukup tinggi, estrogen juga dapat menyebabkan penghambatan pelepasan LH. Dalam kombinasi kontrasepsi oral, dosis rendah komponen progestin menjadi penyebab penurunan LH. Ovulasi dicegah dengan penekanan gelombang pertengahan siklus dari kedua FSH dan LH, dan perusakan ini, disebabkan oleh kontrasepsi oral kombinasi, meniru perubahan fisiologis yang terjadi selama kehamilan. (2:739) Meskipun penekanan FSH dan LH adalah mekanisme primer yang mencegah ovulasi pada kontrasepsi oral kombinasi, ada mekanisme lain dimana hormon ini bekerja untuk mencegah mekanisme kehamilan . Termasuk mengurangi penetrasi sel telur oleh sperma, mengurangi implantasi telur dibuahi, penebalan lendir serviks untuk mencegah sperma penetrasi ke dalam saluran kelamin bagian atas, dan memperlambat motilitas tuba, yang dapat menunda transportasi sperma. Dengan demikian, selain inhibisi ovulasi, kontrasepsi oral kombinasi menyebabkan perubahan dalam lendir serviks dan endometrium yang membuat transportasi sperma dan implantasi embrio tidak baik.(2:740) Meskipun kemanjuran kombinasi kontrasepsi oral dapat ditunjukkan dengan angka penjualan di pasaran, membutuhkan waktu lebih lama untuk menentukan keamanan dan penerimaan bagi pasien. Sejak pertengahan 1960, etinil estradiol telah menjadi estrogen utama yang digunakan dalam kebanyakan kontrasepsi oral kombinasi. Namun, jumlah etinil estradiol yang digunakan dalam kontrasepsi oral kombinasi telah semakin menurun sejak saat itu, dan sebagian besar pil yang banyak digunakan sekarang adalh progestin kontrasepsi oral kombinasi, jenis progestin sintetis dimodifikasi untuk menciptakan "generasi ketiga" progestin (misalnya, desogestrel dan norgestimate). (2:740) Seiring dengan dosis bervariasi progestin yang berbeda etinil estradiol dan, ada juga formulasi modifikasi yang mungkin bermanfaat berbagai situasi pasien. Formulasi ini meliputi produk seperti Yasmin (drospirenone/ethinyl estradiol) adalah satu-satunya kontrasepsi oral yang menggunakan progestin drospirenone.

Hormon ini tidak hanya memiliki sifat antiandrogenic tetapi juga menunjukkan aktifitas antimineralcorticoid dalam uji praklinis. Obat ini memiliki aplikasi unik pada wanita muda yang mengalami masalah terkait dengan memproduksi terlalu banyak androgen. Drospirenone adalah spironolactone analog, dan 3 dosis mg tersedia di Yasmin memiliki aktivitas antimineralcorticoid sama dengan 25 mg spironolakton. Hal ini dapat mempengaruhi keseimbangan natrium dan air dalam tubuh, meskipun itu tidak menunjukkan efikasi yang superior untuk efek samping seperti kembung dibandingkan dengan kontrasepsi oral lainnya. Perhatian harus digunakan pada wanita dengan kondisi kronis atau obat lain yang dapat mempengaruhi serum potassium. Disarankan untuk memeriksa data dasar Tingkat kalium pada pasien berisiko untuk hiperkalemia, seperti mengambil angiotensinconverting enzyme inhibitor atau angiotensin II reseptor blocker. (2:745)

BAB II ISII Mekanisme kerja: Progestin drospirenone menyebar dengan bebas ke dalam sel target dalam saluran reproduksi wanita, kelenjar susu, hipotalamus, hipofisis dan mengikat reseptor progesteron. Setelah terikat ke reseptor, progestin memperlambat frekuensi pelepasan hormon gonadotropin melepaskan (GnRH) dari hipotalamus dan menimbulkan lonjakan pra-ovulasi LH. (3) Meskipun mekanisme utama dari tindakan ini adalah inhibisi ovulasi, perubahan lainnya termasuk perubahan lendir serviks (yang meningkatkan kesulitan masuk sperma ke dalam rahim) dan endometrium (yang mengurangi kemungkinan implantasi). (4) Indikasi: Untuk pencegahan kehamilan pada wanita yang memilih kontrasepsi oral. (3) (Yasmin) Kontrasepsi oral dengan efek anti mineral kortikoid dan antiandrogenik, yang bermanfaat untuk wanita yang mengalami retensi cairan karena pengaruh hormon, dan wanita yang menderita akne dan seborea. (5:255) Kontra indikasi: Tidak untuk diagnosa perdarahan kelamin yang abnormal. Insufisiensi ginjal, disfungsi hati atau tumor. Insufisiensi adrenal, ikterus kolestasis kehamilan, ikterus dengan penggunaan kontrasepsi oral yang sebelumnya. Mayor operasi dengan imobilisasi berkepanjangan. Berat merokok ( 15 batang rokok / hari) pada pasien> 35 tahun. Sejarah atau tromboflebitis vena saat ini atau gangguan tromboemboli. Aktif atau baru penyakit (dalam waktu 1 tahun) tromboemboli arteri; penyakit pembuluh darah otak, penyakit arteri koroner, hipertensi berat, penyakit jantung katup dengan komplikasi thrombogenic. Diabetes dengan keterlibatan pembuluh darah, sakit kepala dengan gejala neurologis fokal. Diketahui atau dicurigai karsinoma payudara, kanker endometrium, neoplasma tergantung estrogen. Kehamilan. (4)

Efek samping: Pembesaran perut, sakit perut, diare, dispepsia, radang lambung, mual, gangguan gigi, muntah, kenaikan berat badan. Depresi, pusing, labilitas emosional, demam, sakit kepala, migrain, gugup, pusing. Jerawat, gatal-gatal, ruam. Amenorea, payudara nyeri, dismenorea, hiperlipidemia, perdarahan intermenstrual,

penurunan libido, siklus menstruasi yang tidak teratur. Bronkitis, batuk, faringitis, rhinitis, sinusitis, infeksi pernapasan atas. (4)

Dosis: Dewasa: 1 tablet sehari selama 21 hari diikuti dengan 7 hari bebas pil sebelum memulai pada paket baru. Dosis harus diambil pada waktu yang sama setiap hari. Mulai 1 dosis pada hari 1 dari siklus menstruasi. Dosis instruksi dapat sedikit berbeda tergantung pada merek. (4) Bentuk sediaan: (Yasmin) Dos 1x21 tablet (5:255) Farmakokinetik: Secara ekstensif dimetabolisme setelah pemberian oral atau intravena. Dua metabolit utama tidak aktif dan dibentuk independen dari sistem enzim CYP450. Metabolit adalah bentuk asam dari drospirenone dibentuk oleh pembukaan cincin lakton dan 4,5-dihidro-drospirenone-3-sulfat. (3) Absorpsi: etinil estradiol: Cepat dan juga diserap dari saluran pencernaan. Drospirenone: Cepat diserap dengan bioavailabilitas sekitar 76%.

Distribusi: etinil estradiol: Sangat terikat protein. Drospirenone: Sekitar 97% terikat pada protein plasma Metabolisme: etinil estradiol: dimetabolisme oleh hati. Drospirenone:

dimetabolisme secara luas. Ekskresi: etinil estradiol: Eliminasi waktu paruh sekitar 24 jam; metabolit diekskresi dalam urin dan tinja. Drospirenone: Terminal paruh 30-40 jam; metabolit diekskresikan dalam urin dan tinja. (4) Farmakodinamik: Interaksi obat: Peningkatan resiko hiperkalemia bila digunakan dengan ACE inhibitor, angiotensin II antagonis reseptor, antagonis aldosteron, garam kalium atau NSAID. Aminoglutethimide dapat meningkatkan metabolisme hati dari progestin. Peningkatan risiko asidosis sistemik bila digunakan dengan amonium klorida. Konsentrasi serum dapat dikurangi dengan aprepitant, topiramate, rifampisin atau protease inhibitor. Efikasi dapat dikurangi dengan menggunakan bersamaan acitretin, carbamazepine, felbamate, oxcarbazepine, fenobarbital, fenitoin, topiramate, barbiturat, griseofulvin, modafinil. Estrogen dapat menurunkan klirens dari benzodiazepin yang mengalami metabolisme oksidatif. Menggunakan yang bersama-sama dapat meningkatkan kadar serum kortikosteroid sistemik, ciclosporin, tizanidine, vorikonazol dan selegiline. Dapat mempengaruhi kemanjuran derivat kumarin; sehingga penggabungan gabungan tidak dianjurkan. Dapat mengurangi efektivitas protease inhibitor dan lamotrigin. (4)

Informasi Tambahan (4) Tipe: Molekuk kecil Status: Diakui Deskripsi: Drospirenone adalah progestin sintetis yang analog ke spironolakton. Hal ini ditemukan dalam sejumlah formulasi pengendalian kelahiran.

Drospirenone berbeda dari progestin sintetis lainnya dalam profil farmakologis dalam studi praklinis menunjukkan bahwa senyawa ini lebih dekat dengan progesteron alami. Karena itu memiliki sifat anti-mineralokortikoid, melawan estrogen menstimulasi aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron, dan tidak androgenik. Rumus struktur:

Sinonim: 6,7,15,16-dimethylene-3-oxo-17-pregn-4-ene-21,17 carbolactone Drospirenona [inn-spanish] Drospirenonum [inn-latin] DRSP Nama merk paten: Yasmin (drospirenone + ethinylestradiol) Yaz (drospirenone + ethinylestradiol) Kategori: Progestins Aldosterone Antagonists Chemical Formula: C24H30O3 Kelas: Steroids dan Steroid Derivatif Substruktur: Steroid dan Steroid Derivatif Asam Karboksilat and Derivatif Alkana dan Alkena Acetat Lakton Siklopropan dan Derivat Eter Bisiklolohexana Senyawa heterosiklik Furan Siklohexenes dan Derivatif Keton

DAFTAR PUSTAKA 1. Gunawan, Sulistia Gan. Ed. (2009). Farmakologi dan Terapi. Edisi Lima. Jakarta: Balai Penerbit FK UI 2. Chisholm-Burns, Marie A., Wells, Barabara G., Schwinghammer, Terry L., dkk. Eds. (2008). Pharmacotherapy Principles and Practise. USA: McGrawHill Medical 3. Drug Bank, Open Data Drug and Drug Target Database. [Internet]. Tersedia dalam: <http://www.drugbank.ca/drugs/DB01395> [Diakses 04 Desember 2011] 4. MIMS USA. [Internet]. Tersedia dalam: <http://www.mims.com/USA/drug/ info/drospirenone%20%2B%20ethinylestradiol/> [Diakses 04 Desember 2011] 5. 6. ISFI. (2009). ISO Indonesia. Jakarta: Penerbit ISFI Wells, Barbara G,. Dipiro, Joseph T,. Schwinghammer, Terry L. & Dipiro, Cecily V. (2009). Pharmacotherapy Handbook. 7th ed. USA: Mc Graw Hill Medical