FKUPN VETERAN JAKARTA

SMART MODUL

10

CASE 2 (THALASSEMIA)

PENULIS : 1. 2. 3. 4. GIAVANNY EKA RANI HENDRA LEOFRISTA RIDHO AHMAD JABBAR DESI MEGAFINI (101.0211.012) (101.0211.013) (101.0211.052) (101.0211.136)

MEKANISME KASUS INTERPRETASI KASUS PATOFISIOLOGI KASUS PENATALAKSANAAN KASUS BASIC SCIENCE a. ANEMIA HEMOLITIK b. THALASSEMIA F. REFERENSI

A. B. C. D. E.

.. 1 .. 3 .. 10 .. 14 .. 15 .. 16 26 41

A.Mekanisme Kasus
An. Tania, 8 bulan

Datang ke klinik Pediatrik Anamnesa KU : Pucat KT : Lemah Kekuningan Tidak ada perdarahan Nafsu makan menurun Riwayat Persalinan : G2P2A0 Lahir spontan Tanpa asfiksia Lahir 3 kg
RPS : Pucat sejak 2 bulan yang lalu dan terus berkembang RPK : Tidak ada keluhan yang sama

Hipotesis 1. Anemia y Hemolitik (dari KU, KT, RPS) y Megaloblastik (dari KU, KT, RPS) 1. Ikterus Patologis (dari KT) Pemeriksaan Lab : RBC : 2,4 x 1012 /L Hb : 4,6 g/dl Hct : 13,6 % MCV : 56 fl MCH : 22 pg MCHC : 27 g/dl RDW : 20 % PLT : 215 x 109 /L Retikulosit : 4.2 % WBC : 7,8 x 109 /L Diff count :  50 % neutrofil segmen  45 % limfosit  1 % basofil  2 % eosinofil  4 % monosit Total bilirubin : 27 mg/L Bilirubin indirek : 20 mg/L Urinalisis : Normal Pemeriksaan Penunjang : - Sediaan Apusan Darah : Morfologi RBC : hipokrom, mikrositik, anisositosis, poikilositosis. Target cells, tear drops, nucleated red cells, basophilic stippling and normoblast (+) Morfologi WBC dan PLT normal - Elektroforesis Hb  HbF : 91,5 %  HbA2 : 5,5% - Serum Iron : 160 Qg/dl - TIBC : 95 Qg/dl - Ferritin : 500 ng/ml

Pemeriksaan Fisik : - Vital sign  HR : 104 bpm  BP : 90/60 mmHg  RR : 40 bpm  T : afebris - Status Gizi  BB : 6,5 kg  TB : 62 cm - K eadaan umum : tampak lemah - Kulit : Kulit dan mukosa pucat kekuningan - Jantung : systolic murmur (+) - Abdomen : Hati teraba 4cm dibawah costal margin kanan, konsistensi lembut - Limpa : teraba 5cm dibawah costal margin kiri (Shuffner III) - Tidak ada pembesaran KGB

Diagnosa : Sindrom Thalassemia (Thalassemia F mayor) dari KU, KT, RPS, px.Fisik (kulit kuning, hepatosplenomegali) dan ditunjang dgn px.Lab (RBC, Hct, MCV,MCHC, MHC, retikulosit, billirubin, apusan darah tepi, elektoforesis, serum iron, TIBC dan Feritin) Terapi : Transfusi sel darah merah secara teratur seumur hidup dan harus dimonitoring untuk komplikasi lebih lanjut

B.Interpretasi Kasus An.Tania,8 bulan

Anamnesa: KU y : Pucat sejak 2 bulan lalu yang semakin parah Pucat menunjukan adanya kemungkinan Tania mengalami kekurangan pasokan darah dalam tubuhnya.Oleh karena itu dari keluhan utama Tania dapat ditarik hipotesis mengenai anemia karena pada anemia terdapat gejala pucat yang merupakan kompensasi tubuh,karena kurangnya pasokan darah dalam tubuh,maka tubuh akan mendahulukan suplai darah ke jaringan vital sedangkan aliran darah dibagian perifer berkurang sehingga mengakibatkan penampakan pucat. Pucat juga menandakan perfusi jaringan menurun. : Lemah,Kekuningan,penurunan nafsu makan y Lemah,karena pada Tania terdapat kemungkinan kekurangan pasokan darah (anemia) dalam tubuhnya (sesuai dengan keluhan utama),maka kita dapat menyimpulkan berkurangnya juga oksigen yang beredar dalam tubuh,mengingat eritrosit adalah pengangkut oksigen di dalam tubuh.Karena berkurangnya oksigen,maka pembentukan energy juga berkurang sehingga mengakibatkan lemah.Oleh karena itu dari keluhan lemah,dapat kita tarik hipotesis mengenai anemia. Kekuningan,normalnya ikterus fisiologis terjadi 24 jam setelah lahir dan menghilang hari ke-14.Tetapi pada kasus ini An.Tania ikterus masih terjadi saat usia Tania 8 bulan.Oleh karena itu dari keluhan kekuningan ini dapat ditarik hipotesis ikterus patologis.Dari keluhan kekuningan ini juga kita dapat mencurigai adanya gangguan proses hemolitik (mengingat dari keluhan utama kita menarik hipotesis anemia) dimana karena adanya gangguan proses hemolitik,maka kadar bilirubin indirek yang dihasilkan dari pemecahan heme menjadi berlebihan yang mengakibatkan kekuningan,jadi dari keluhan kekuningan ini juga dapat ditarik hipotesis anemia hemolitik Penurunan nafsu makan,kita dapat mencurigai adanya malabsorpsi,dimana malabsorpsi adalah salah satu tanda dari anemia megaloblastik.

KT

Riwayat kesehatan : Tidak ada riwayat perdarahan Riwayat persalinan : Lahir spontan tanpa asfiksia dengan berat lahir 3 kg Riwayat keluarga : Kaka dari Tania tidak mengalami keluhan yang sama (Kenapa ditanya RPK,mungkin penyakit yang diderita oleh Tania merupakan penyakit herediter atau diturunkan)

Pemeriksaan fisik: y Vital sign  N : 104 x/m (N : bayi 100-140 x/m,anak 80-100 x/m,dewasa 60-100 x/m)  TD : 90/60 (normal)  RR : 40 x/m (N : bayi <1 tahun 30-50 x/m)  Suhu :Normal Status gizi  BB : 6,5 Kg 8+9 /2 = 8,5 kg (Menunjukan berat badan Tania kurang dari normal,hal ini dapat berkaitan dengan keluhan penurunan nafsu makan)  TB : 62 CM Pada umur satu tahun normal tinggi badan 75 cm (diperkirakan Tinggi badan Tania normal,sehingga menunjukan tidak adanya ganguan pertumbuhan)  Rumus mengukur TB dan BB anak Umur Pada saat lahir 3-12 bulan 1-6 tahun 7-12 tahun Berat (Kg) 3,25 Umur (bulan) + 9 /2 = Umur (tahun) x 2 + 8 = Umur (tahun) x 7 5 /2 =

a. b. c. d.

Tinggi a.Pada saat lahir b.Umur 1 tahun c.2-12 tahun y

(cm) 50 75 Umur (tahun) x 6 + 77 =

Tampak lemah  Memperkuat hipotesis mengenai anemia,karena lemah adalah salah satu gejala dari anemia yang disebabkan oleh kekurangan pasokan oksigen karena tidak ada eritrosit yang mngangkutnya,sehingga produksi energy berkurang. Mukosa kulit pucat dan kekuningan  Pucat diakibatkan karena vasokontiksi perifer yang merupakan kompensasi akibat dari anemia karena tubuh lebih mengutamakan pasokan darah ke organ vital,jadi keluhan ini memperkuat hipotesis mengenai anemia  Kekuningan Memperkuat hipotesis mengenai ikterus patologis karena ikterus fisiologis terjadi 24 jam setelah lahir dan menghilang di hari ke-14 sedangkan Tania sudah berusia 8 bulan.Selain itu kekuningan pada Tania dapat memperkuat hipotesis mengenai anemia hemolitik,dimana pada anemia hemolitik terjadi gangguan proses hemolitik sehingga kadar bilirubin indirek berlebihan. Systolic murmur
6

Pada pemeriksaan abdomen liver teraba 4 cm dengan permukaan halus dan limpa teraba 5 cm di kiri bawah costal margin  Normalnya liver dan limpa tidak teraba pada pemeriksaan.Dari hasil pemeriksaan memperkuat hipotesis mengenai anemia hemolitik,karena pada anemia hemolitik ditemukan hepatosplenomegali akibta terjadinya eritropoiesis ekstramedular untuk kompensasi tubuh yang kekurangan eritrosit dan juga dapat disebabkan karena proses hemolitik yang meningkat. No lymphadenopathy

Pemeriksaan penunjang : y y y RBC Hb HCT  : 2,4 X 1012/L (N : 3,8 5,5 X 1012/L) : 4,6 g/dl (N : 11-16 g/dl) : 13,6 % (N : 29-40 %) Dikasus ini didapatkan penurunan Hb,HCT dan RBC yang dapat memperkuat anemia,dimana pada anemia terjadi penurunan eritrosit yang disertai penurunan Hb dan HCT MCV : 56 Fl (N : 82-92 Fl)  MCV adalah mean corpuskuler volume atau volume korpuskuler rata-rata.jika menurun menandakan morfologi eritrost yang mikrositik,jika meningkat maka morfologi eritrosit yang makrositik.jadi dari pemeriksaan eritrosit berukuran mikrositik  MCV = Mikrositer  MCV normal = normositer  MCV = Makrositer MCH : 22 pg (N : 27-31 pg)  MCH adalah hemoglobin korpuskuler rata-rata.jika kadarnya menurun,maka menandakan warna eritrositnya adalah hipokrom.  Hasil pemeriksaan MCV,HCT,dan RBC yang menurun menunjukan peningkatan pemecahan eritrosit abnormal dan penurunan sintesis eritrosit normal. MCHC : 27 g/dl (N : 32-36 g/dl)  MCHC adalah konsentrasi hemoglobin korpuskuler rata-rata.Jika kadarnya kurang menandakan eritrosit yang hipokrom.  Dari hasil pemeriksaan MCV yang menunjukan mikrositik dan MCH,MCHC menunjukan hipokromik,maka dapat memperkuat Anemia hemolitik karena anemia hemolitik adalah anemia hipokrom mikrositer dan dapat mencoret anemia megaloblasti karena anemia megaloblastik adalah anemia makrositer. RDW : 20% (N : 11,5-14,5)  RDW adalah untuk mengukur variasi ukuran eritrosit atau lebat distribusi eritrosit.Pada hasil pemeriksaan menunjukan kadar RDW yang meningkat
7

menunjukan adanya gangguan sintesis eritrosit yang mengakibatkan variasi atau perubahan morfologi eritrost (poikilositosis) PLT : 215 x 109/L (N : 150-400 x 109/L)  Platelet normal menunjukan tidak adanya gangguan hemostasis yang menyebabkan penyakit yang diderita Retikulosit : 4,2 % (N : 0,5-2%)  Retikulosit merupakan prekursor dari sel eritrosit .Kadar retikulosit yang meningkat menandakan adanya kompenasasi tubuh akibat terjadinya eritopoiesis inefektif pada sumsum tulang sehingga menyebabkan keluarnya eritrosit yang imatur ke dalam sirkulasi darah. WBC : 7,8 x 109/L (N : 4,5-10 x 109/L)  Sel darah putih yang normal menunjukan tidak ada infeksi yang mencapai sistemik Differential count :  50% segmented neutrophils N : Pada anak 32-61%,Neutrofil bereaksi cepat terhadap radang dan perlukaan dibanding leukosit lain.  45% lymphocytes N : Pada anak 34-60%,penting dalam proses kekebalan dan pembentukan antibodi  1% basophils N : Pada anak 0,4-1%,peningkatan eusinofil biasanya terdapat pada proses inflamasi,leukimia,dan fase penyembuhan infeeksi  2% eosinophils N : Pada anak 1-3%,peningkatan eosinofil terdapat pada peristiwa alergi dan ifeksi parasit.  4% monocytes N : Pada anak 4-9%.Peningkatan parasit terdapat pada infeksi viral,parasit Total bilirubin : 20 mg/L (N : 0,1-1,2 mg/L) Indirect bilirubin : 27 mg/L (N : 0,1-1,0 mg/L)  Bilirubin indirect yang meningkat dikarenakan kapasitas albumin sudah tak tersedia lagi untuk mengikat bilirubin indirek yang kadarnya berlebih akibat proses hemolitik,sehingga kadar bilirubin indirect plasma yang bebas meningkat menyebabkan ikterus.Dalam hal ini terjadi peningkatan hemolisis eritrosit yang abnormal.Akibatnya protoporfirin juga meningkat.Protoporfirin akan diubah menjadi bilirubin indirect yang akan berikatan dengan albumin.Bilirubin indirect yang meningkat ini menyebabkan kapasitas albumin bebas menurun.Jika kapasitas albumin sudah tidak tersedia untuk mengikat bilirtubin indirect,akan mnegakibatkan bilirubin indirect meningkat sehingga menyebabkan ikterus.Jadi kesimpulan ikterus yang pada Tania ini terjadi akibat efek gangguan hemolitik bukan karena ikterus patologi.
8

y y

Urinalysis : within normal limits

Pemeriksaan Apusan darah tepi : RBC Morfologi : hypochrom,microcytic,anisocytosis,poikilositosis.Target drops,nucleated red cells,basophilic stippling and normoblast. y sel,tear

Hypocrom : bila daerah pucat pada bagian tengah eritrosit lebih besar dari setengah diameter eritrosit.Jika Hb mengikat O2 dalam batas optimal,maka akan menghasilkan eritrosit berwarna merah,tapi jika o2 yang diikat oleh Hb kurang,maka eritrosit akan berwarna pucat atau hipokrom. Microcytic : Diameter eritrosit < 7 m.Dikarenakan penurunan sintesis rantai globin maka sintesis Hb normal menurun dan Hb keseluruhan menurun menyebabkan micrositic Anisositosis : Ukuran eritrosit tidak sama besar.Karena pada Anemia hemolitik eritrosit banyak yang dihancurkan sehingga tubuh kekurangan eritrosit,maka sumsum tulang mengeluarkan eritrosit imatur ke plasma yang ukurannya berbedabeda (eritopoesis inefektif). Poikilositosis : Variasi bentuk eritrosit yang berbeda-beda.Dikarenakan terjadi pengendapan Hb menyebabkan membran eritrosit menurun elastisitasnya sehingga mengakibatkan perubahan morfologi pada eritrosit. Target cell : Dimana pada bagian tengah dari daerah pucat eritrosit terdapat bagian yang lebih gelap dikarenakn sintesis Hb menurun sehingga luas permukaan > volume eritrosit. Tear drops : Eritrosit berbentuk seperti buah pir atau tetesan air.Dikarenakan di sel eritrosit Hb mengendap sehingga penurunan elastisitas membran,lalu eritrosit dihancurkan oleh limpa tetapi ada beberapa yang dapat lolos,saat eritrosit lolos maka badan inklusi keluar sehingga menyebabkan sel nya berbentu seperti tetesan air mata. Nucleated red cells : Eritrosit berinti,dikarenakan pada anemia hemolitik,eritrosit dihancurkan lebih awal sehingga tubuh kekurangan eritrosit ,karena tubuh kekurangan eritrosut maka sumsum tulang akan mengeluarkan eritrosit imatur (yang masih berinti) Basophilic stippling : Titik kecil berwarna biru tua di eritrosit ,yang merupakan sisa RNA dan mitokondria

Normoblast : Prekursor eritrosit,dikarenakan adanya eritropoesis inefeketif.  Dari hasil apusan darah tepi,didapatkan stippling,hipokrom,mikrositosis yang khas dari thalassemia. basophilic

Hb elektroforesis : Diperiksa untuk menentukan tania menderita thalassemia thalassemia . y y HbF : 91,5% (N : < 5%) HbA2 : 5,5 % (N : 1,5-4%)

atau

 HbF terdapat pada fetus,ketika lahir HbF yang terdiri dari rantai globin dan globin akan digantikan dengan rantai globin dan globin secara perlahan-lahan setelah lahir.HbF akan menghilang pada bulan ke 3 sampai 6.Dari hasil pemeriksaan didapatkan HbF dan HbA2 tinggi,HbF dan HbA yang tinggi ini untuk kompensasi akibat tidak tersintesisnya atau terjadi penurunan sintesis rantai globin.Sehingga dapat disimpulkan Tania menderita thalassemia mayor.Karena pada talasemia mayor terdapat HbF yang dominan dan HbA2 yang bervariasi dan Jika pada thalassemia minor gejalanya asimtomatik,sedangkan Tania memiliki gejala khas anemia hemolitik,yaitu ikterus dan hepatosplenomegali. y SI : 160 ug/dl (N : 40-100 ug/dl)  Karena pada keadaan hemolitik terjadi penurunan eritrosit yang bermakna untuk itu tubuh berhomeostasis dengan melakukan peningkatan penyerapan Fe diusus sebagai bahan baku untuk eritropoiesis. y TIBC : 95 ug/dl (N : 100-135 ug/dl)  Kadar TIBC menurun untuk mengikat Fe yang meningkat. y Ferritin : 500 ng/dl (N : 30-200 ng/ml)  Karena pada keadaan hemolitik terjadi penurunan eritrosit yang bermakna untuk itu tubuh berhomeostasis dengan melakukan peningkatan penyerapan Fe diusus sebagai bahan baku untuk eritropoiesis.Karena Fe meningkat,maka Fe yang dijadikan untuk cadangan ikut meningkat.

10

Diagnosis: Thalassemia Mayor,Karena pada pemeriksaa fisik didapatkan tanda-tanda khas anemia hemolitik,yaitu pucat dan kekuningan.Pada pemeriksaan Laboratorium ditemukan tanda khas dari anemia hemolitik yaitu menurunnya kadar RBC,Hb.HCT,MCV,MCH,MCHC,dan peningkatan kadar bilirubin.Pada hasil apusan darah tepi ditemukan tanda khas dari thalassemia yaitu basophilic stippling.Pada pemeriksaan elektrosforesis terdapat HbF yang mendominasi dan HbA2 yang meningkat merupakan tanda dari thalasemia mayor.

11

C.Patofisiologi Kasus
Mutasi di kromosom 16 Tidak terjadi pembentukan rantai normal (masa anak-dewasa) dan (masa janin-fetus) globin Kromosom 11 normal Pembentukan rantai non- globin

ketidakseimbangan jumlah rantai Ilustrasi : bebas 4 tetramer

dengan rantai nonN : Rantai harus ikat dengan rantai non

Terbentuknya tetramer dan rantai besar tetramer 4 (janin, fetus) Hb Bart 4 (anak, dewasa) HbH Bentuk bebas Sukar larut

menumpuk di sitoplasma SDM (HbH, Hb

HbH dan Hb Bart gambaran : Mikrositik hipokrom

Bart)

Afinitas terhadap O2 tinggi Susah melepaskan O2 ke jaringan

terbentuk badan Heinz melekat pada membrane SDM Membrane jadi kaku dan mudah

rusak Sebagian berhasil keluar sumsum Destruksi di limpa SDM tidak berhasil dihancurkan dilimpa Terbentuk SDM abnormal (tear drop cell) Jumlah Hb normal menurun Kesimpulan : 1. Terbentuk Hb (HbH, Hb Bart) yang susah melepaskan O2
12

sulit melalui mikrosirkulasi sumsum tulang mati disumsum tulang penghancuran SDM Eritopoiesis inefektif

2. Penurunan jumlah Hb yang normal 3. Pembentukan rantai dimanfaatkan 4. Bentuk bebas , , tidak terlalu berbahaya dibandingkan bentuk bebas (Thalasemia ) masih mungkin dilakukan tapi < 1% , jadi tidak bisa terlalu

5. Jumlah eritrosit yang abnormal banyak dihancurkan di sumsum, limpa, maka bisa dikatakan umur eritrosit jadi pendek dan juga karena eritrosit tidak bisa beradaptasi seperti normal

13

Penghancuran eritrosit meningkat Bilirubin indireks meningkat

Jumlah Hb normal menurun

Susah melepaskan Hb ke jaringan

Kondisi Anemia
Tubuh kurang O2

Bilirubin indirek yang meningkat akan berikatan dengan albumin plasma

Kompensasi

Bilirubin bebas di plasma meningkat Kuning

Terhadap sumsum tulang Peningkatan eritropoiesis (intramedular) dan cepat

Terhadap ginjal Peningkatan eritropoietin

Terhadap hati dan limpa

Eritropoiesis ekstramedular Hepatospleomegali

Ekspansi sumsum tulang, hiperplasia Deformitas tulang Korteks menipis Facies cooley

Terbentuk SDM imatur Peningkatan retikulosit Hipokrom mikrositik

Terhadap usus Peningkatan absorbsi Fe Fe menumpuk Penimbunan Fe di jaringan dan organ Kulit

Destruksi eritrosit meningkat

Fe meningkat

Hati dan limpa hepatosplenomegali

Kelebihan melanin dan hemosiderin Pigmentasi kulit (abu-abu)

14

Proses Mutasi A. Mutasi region promoter Penurunan kecepatan transkripsi gen globin (rantai globin) Tapi sintesis masih bisa sedikit (rantai masih terbentuk sedikit) Thalasemia +

B. Mutasi sekuensi pengkode Perubahan 1 nukleotida disalah satu ekson Terbentuknya kodon stop Pengehentian translasi RNA messenger -globin globin premature Thalasemia +

C. Mutasi di Intron Mutasi mengubah jalur splice junction normal Penggabungan sukses namun mRNA yang terbentuk abnormal
+ 0

Tidak terjadi penggabungan semua ekson yang terbentuk

mRNA yang tidak terbentuk diuraikan Thalasemia

0

15

D.Penatalaksanaan Kasus
Transfusi darah Untuk mempertahankan kadar Hb diatas 10 g/dl.Transfusi darah memungkinkan aktifitas normal dengan nyaman,mencegah ekspansi sumsum tulang dan masalah kosmetik progresif yang terkait dengan perubahan tulang-tulang muka.Transfusi dengan dosis 2-3 unit tiap 4-6 minggu.Darah segar yang telah disaring untuk memisahkan leukosit menghasilkan eritrosit dengan ketahanan yang terbaik.Pasien harus diperiksa genotipnya pada permulaan transfuse untuk mengantisipasi bila terdapat alloimun atau antibody terhadap eritrost yang ditransfusikan.

16

D.Basic Science
Jenis Jenis Hemoglobin Molekul hemoglobin terdiri atas dua pasang rantai globin identik yang berasal dari kromosom yang berbeda. Beberapa jenis hemoglobin yang dapat dijumpai sebagai berikut : Dewasa y y Fetus y Embrio y y y y Hb Gower 1, terdiri atas rantai -globin dan -globin ( ) Hb Gower 2, terdiri atas rantai -globin dan -globin ( ) Hb Portland, terdiri atas rantai -globin dan -globin ( ), sebelum minggu ke 8 intrauterin. Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai -globin (zeta) ke rantai -globin (alpha) dan dari rantai -globin (epsilon) ke rantai -globin (gamma), diikuti dengan produksi rantai -globin (beta) dan rantai -globin (delta) saat kelahiran. HbF (predorminasi) terdiri atas dua pasang rantai -globin dan -globin ( ) HbA (96%) terdiri atas dua pasang rantai -globin dan -globin ( HbA (2,5%) terdiri atas dua pasang rantai -globin dan -globin ( ) )

17

ANEMIA HEMOLITIK
Anemia Hemolitik

Gangguan Intrakorpuskular (factor dari eritrosit)

Gangguan Ekstrakorpuskular (factor diluar eritrosit)

Herediter Membranopati Hemoglobinopati

Didapat PNH

Imun

Hemolisis Mikroangiopati

Enzimopati

Anemia Hemolotik Non Imun

1. Membranopati a. Sferositosis herediter (HS) HS biasanya disebabkan oleh defek pada protein pembentuk membrane eritrosit, akibat defisiensi spectrin, ankryn dan atau protein pita 3 atau protein 4.2. Hal ini menyebabkan defek vertical atau kehilangan membrane lemak dan luas permukaan secara progresif diikuti pembentukan mikrosferosit, Akinbat kelainan tersebut terjadi peningkatan fragilitas osmotic eritrosit menyebabkan bentuk eritrosit yang bulat dan hilangnya permukaan membrane. Terjebaknya eritrosit dalam limpa sehingga mati premature. b. Eliptositosis herediter Defek dasanya adalah kegagalan heterodimer spektrin untuk berganbung dengan dirinya sendiri menjadi heterotetramer. Sejumlah mutasi genetic yang mempengaruhi interaksi horizontal telah terdeteksi. Eliptositosis homozigot atau heterozigot ganda bermanifestasi dengan anemia hemolitik berat disertai mikrosferosit, poikiolositosis serta splenomegali.

2. Enzimopati
18

Defek jalur Emden Meyerhoff j Defisiensi Piruvat Kinase (PK) Eritrosit menjadi kaku karena berkurangnya ATP. Beratnya anemia sangat bervariasi (Hb 4-10 g/dl) dan menyebabkan gejala yang relative ringan karena pergeseran kurva disosiasi oksigen ke kanan akibat peningkatan kadar 2,3-DPG intrasel. Ikterus klinis biasa ditemukan dan batu empedu sering didapatkan. Sediaan apus darah menunjukkan poikilositosis dan prickle cell yang terdistorsi, terutama pasca splenektomi

Defek jalur Heksosa Monofosfat j Defisiensi G6PD Glukosa-6-fosfat-dehidrogenase (G6PD) berfungsi mereduksi NADPH sambil mengoksidasi glukosa-6-fosfat. Ini adalah satu-satunya sumber NADPH dalam eritrosit dan NADPH diperlukan untuk produksi glutation tereduksi sehingga defisiensi enzim ini menyebabkan eritrosit rentan terhadap stress oksidasi.

3. Hemoglobinopati Sickle cell Sel sabit adalah sekelompok kelainan hemoglobin dengan pewarisan gen globin-F sabit. Hal ini terjadi dikarenakan adanya mutasi titik pada posisi 6 dalam rantai F sehingga terjadi subtitusi valin menggantikan asam glutamate. Pada HbS (E2F2S) tidak larut dan membentuk kristal apabila terpajan tekanan oksigen yang rendah. Hemoglobin sabit terdeoksigenasi berpolimerasi menjadi serat-serat panjang. Eritrosit mengerut membentuk sabit dan dapat menyumbat berbagai tempat di mikrosirkulasi atau pembuluh darah besar, menyebabkan terbentuknya infark di berbagai organ (karena menyumbat sehingga aliran darah menjadi tidak lancar dan pasokan oksigen ke daerah tersebut berkurang sehingga terjadilah infark). Thalassemia Akan dibahas tersendiri

4. Hemoglobinuria Nocturnal Paroksismal (PNH) Penyebab kelainan ini adalah defisiensi enzim PIG-A (phosphatidilynositol glycan class A) yang diperlukan untuk sintesi protein pengikat sel. Protein yang merupakan bagian
19

terluar sel melekat pada membrane sel dengan bantuan protein glikosilfosfatidinositol (GPI) dan PIG-A dibutuhkan untuk sientesis protein tersebut. Bila terdapat gangguan pembentukannya protein permukaan yang melindungi sel dari komplemen hilang, sehingga memudahkan penghancuran sel darah. Presentase sel darah merah yang mengalami kerusakan menentukan beratnya penyakit.

5. Hemolisis Mikroangiopati Kerusakan membrane eritrosit secara mekanik dalam sirkulasi darah karena adanya fibrin atau mikrotomi trombosit yang tertimbun di eritrosit sehinggal eritrosit terperangkap dalam jala-jala tersebut.

Anemia Hemolitik Autoimun DEFINISI Anemia hemolitik autoimun merupakan suatu kelainan dimana terdapat antibodi terhadap sel sel eritrosit sehingga umur eritrosit memendek. PATOFISIOLOGI Perusakan sel sel eritrosit yang diperantarai antibodi ini terjadi melalui aktivasi sistem komplemen, aktivasi sistem komplemen atau kombinasi keduanya. Aktivasi Sistem Komplemen Komplemen (einzim di serum) adalah sistem yang terdiri dari sejumlah protein penting yang berperan dalam pertahanan pejamu. Letaknya di dalam plasma dan membran sel. Sifatnya larut dalam air dan merupakan sistem imun non spesifik dalam keadaan tidak aktif yang dapat diaktifkan oleh berbagai bahan seperti LPS bakteri. Dapat juga berperan dalam sistem imun spesifik yang setiap waktu dapat diaktifkan. Aktivasi komplemen : y y y Menghasilkan berbagai mediator (aktif) Sebagai protein pengontrol Tidak ada aktivitas enzimatik reaksi berikutnya

Aktivasi komplemen menghasilkan molekul efektor : Anafilaktosin, Kemotaksin, Adherens Imun, Opsonin, MAG. Aktivasi sistem komplemen akan menyebabkan hancurnya membran sel eritrosit dan terjadilah hemolisis intravaskular yang ditandai dengan hemoglobinemia dan hemoglobinuria. Diaktifkan melalui jalur lektin, jalur klasik dan jalur alternatif. 20

Jalur klasik Antibodynya IgM, IgG , 1gG , 1gG y y IgM Aglutinin dingin, berikatan dengan polisakarida pada permukaan sel darah merah pada suhu di bawah suhu tubuh. IgG Aglutinin hangat, berikatan pada suhu tubuh. Molekul sistem komplemen : 1. C grs : Permeabilitas vaskular 2. C : Aktifkan kinin 3. C a dan C a : Kemotaksis yang mengerahkan leukosit dan juga berupa anafilatoksin yang dapat merangsang sel mast melepaskan histamin dan mediator lainnya. 4. C b : Opsonin dan adherens imun 5. C a : Anafilaktosin lemah 6. C b : Opsonin 7. C C C : Kemotaksis 8. C C : Melepas sitosilin yang dapat menghancurkan sel (lisis) Aktivasi Jalur Klasik Kompleks imun antibodi dan antigen Berikatan dengan C inaktif C menjadi aktif) C b, 2b akan memecah C menjadi fragmen C b dan C a

C3b mengalami perubahan konfrontional sehingga mampu berikatan dengan partikel yang mengaktifkan komplemen (SDM berlabel antibodi) C3b bentuk kompleks dengan C b, 2b, jadi C b,2b,3b (C convertase) C convertase akan memcah c5 menjadi Cb Penghancuran membran C a (anafilaktik) inflamasi

C juga membelah menjadi C d,9 , C c C3d + C3q tetap berikatan di membran SDM dan merupakan produk final aktv C3

Jadi kompleks penghancuran membran terdiri dari molekul C b, C , C , C dan C , kompleks ini akan menyisip ke dalam membran sel sebagai suatu aluran transmembran sehingga permeabilitas membran terganggu (air, ion masuk sehingga sel bengkak)

21

Aktivasi Jalur Alternatif y Dimulai dari C ( molekul yang tidak stabil, ada terus menerus berada didalam atau spontan pada permukaan sel, maka harus dibuat inhibitor pada kondisi normal. Patogen tidak mempunyai inhibitor C Tidak melalui tiga reaksi pertama jalur klasik (C , C , C ) Bakteri, jamur, virus, parasit, agregat IgA Aktifkan C Terbentuk C a dan C b C b berikatan dengan membran SDM Faktor B melekat pada C b dan oleh D faktor B dipecah menjadi Ba dan Bb Bb (protease serin) Melekat pada C b bentuk C b, bb

C b, Bb lalu akan memecah molekul C lagi menjadi C a dan C b C akan berikatan dengan C b dan oleh Bb dipecah jadi C a dan C b Ca Inflamasi Aktivasi Selular yang Menyebabkan Hemolisis Ekstravaskular Jika sel darah merah di sensititasi dengan IgG yang tidak berikatan komplemen atau berikatan dengan komplemen namun tidak aktivasi komplemen lebih lanjut, maka sel darah merah tersebut akan dihancurkan oleh sel sel RES. Etiologi Belum pasti, kemungkinan karena gangguan central tolerance Diagnosis Dilakukan pemeriksaan untuk deteksi autoantibodi pada eritrosit y Direct Antiglobulin Test Sel eritrosit pasien di cuci dari protein protein yang melekat dan di reaksikan dengan antiserum atau antibodi monoclonal terhadap berbagai immunoglobulin dan fraksi komplemen terutama IgG dan C d. Bila permukaan ada IgG atau C d terjadi aglutinasi (+). Indirect Antiglobulin Test C b berperan dalam penghancuran membran

22

Untuk mendeteksi autoantibodi pada serum. Serum pasien direaksikan dengan sel sel reagen. Immunoglobulin yang beredar pada serum akan melekat pada sel sel reagen dan dapat di deteksi dengan antiglobulin serta dengan terjadinya aglutinasi.

KLASIFIKASI Anemia Hemolitik Autoimun Tipe Hangat y y y 70% kasus Autoantibodi bereaksi pada suhu 37 50% pasien disertai penyakit lain

Gejala dan Tanda y y y y y y y y Gejala anemia terjadi perlahan Ikterik (40% pasien) Demam Nyeri abdomen Urin gelap karena hemoglobinuria Splenomegali (50-60%) Hepatomegali (30%) Limfamegali (25%)

Laboratorium y y y Hb < 7 g/dl Comb direct (+) Autiantibodi hangat (+) IgG, bereaksi dengan semua sel darah merah normal

Prognosis dan Survival Sebagian kecil yang sembuh komplit, sebagian besar kronik tetapi mampu dikendali. Terapi y y y y y Kortikosteroid 1 1,5 mg / KgBB / hari. Nilai normal dan stabil akan tercapai pada hari ke 30. Dosis diturunkan tiap minggu sampai dosis 10 20 mg / hari (secara selang selang sehari) Splenektomi. Bila steroid tidak kuat atau tidak bisa tappering off selama 3 bulan. Setelah spelenktomi diberi kortikosteroid. Immunosupressi. Azathioprin 50 200 mg / hari atau siklofosfamid 50 150 mg / hari. Danazol Dipakai bersama steroid (prednison 600 800 mg/hari). Bila terjadi perbaikan, steroid diturunkan atau di hentikan dan dosis danazol diturunkan menjadi 200 mg 400 mg / hari. Terapi transfusi. Jika kondisi syok dan hb < 3 g/dl, sambil menunggu immunoglobuln dan steroid berefek.

Anemia Hemolitik Tipe Dingin

23

Hemolisis diperantarai antibodi dingin, yaitu aglutinin dingin dan antibodi Donath landsteiner. Pada umumnya aglutinin tipe dingin memiliki titer yang sangat rendah dan titer ini akan meningkat pesat pada fase penyembuhan infeksi. Aglutinin tipe dingin akan berikatan dengan sel darah merah dan terjadi lisis langsung dan fagositosis.

Secara karakteristik punya aglutinin IgM monoklonal Spesifitas terhadap antigen I / i Antigen I / i bertugas sebagai reseptor mycoplasma Menyebabkan perubahan presentasi antigen dan produksi antibodi

Gambaran Klinis y y y y Terjadi aglutinasi pada suhu dingin. Hemolisis berjalan kronik. Anemia ringat Hb 9 12 g/dl. Terdapat tanda akrosianosis dan splenomegali

Laboratorium y y y y y Anemia ringan Sferositosis Polikromatosis Test Comb (+) Anti I, Anti i , Anti - pr

Prognosis Baik Terapi y y Hindari udara dingin Prednison dan splenektomi tidak banyak membantu

Anemia Hemolitik Imun Diinduksi Obat Terdapat beberapa mekanisme : 1. Hapten / penyerapan obat yang melibatkan antibodi tergantung obat.

24

Obat akan melapisi eritrosit Eritrosit dilapisi obat di permukaanya Antibodi beraksi terhaap eritrosit tersebut Eritrosit hancur dirusak limpa 2. Pembentukan kompleks ternary

Terbentuk antibodi terhadap obat

Ikatan Obat + Eritrosit Neoantigen (Ikatan Eritrosit dan antigen lemah) Penstabilan ikatan tersebut Terbentuk kompleks ikatan obat + eritrosit + antibodi Aktivasi sistem komplemen Hemolisis 3. Induksi autoantibodi yang bereaksi terhadap eritrosit tanpa ada lagi obat pemicu Metildopa Induksi autoantibodi spesifik terhadap antigen Rh pada permukaan SDM Sel darah merah dilapisi autoantibodi, bukan obat metildopa Aktivasi sistem komplemen Lisis 4. Akibat Oksidasi Hb. Terjadi akibat reaksi oksidan (zat zat oksidatif). Tandanya ditemukan methemoglobin, sulfohemoglobin dan Heinz bodies. Contoh obat Nitrofurantoin

Pasien yang diterapi sefalosporin biasanya tes comb (+), karena adsorpsi non immunologis, immunoglobulin, komplemen, albumin, fibrinogen. Gambaran Kinis y y y y RPO (+) Pasien (1) dan (3) terdapat hemolisis ringan hingga sedang Pasien (2) terjadi hemolisis berat, mendadak dan gagal ginjal. Bila pasien sudah pernah terpapar obat, hemolisis sudah dapat terjadi pada pemaparan dosis tunggal.

Laboratorium y Anemia 25

y y y y y y y Terapi y y

Retikulosis MCV tinggi Tes Coomb (+) Lekopenia Trombositopenia Hemoglobinuria Hemoblobinemia

Menghentikan pemakaian obat Kortikosteroid + transfusi pada kondisi berat

Anemia Hemolitik Aloimun Karena Transfusi Hemolisis aloimun yang paling berat adalah reaksi transfusi akut disebabkan karena ketidaksesuaian ABO eritrosit (salah donor). Gejala Dalam beberapa menit (akut) pasien akan sesak nafas, demam, nyeri pinggang, mengigil, mual, muntah, syok.

THALASSEMIA DEFINISI DAN PENGANTAR THALASSEMIA Thalassemia adalah sekelompok heterogen gangguan genetik pada sintesis Hb yang ditandai dengan tidak ada atau berkurangnya sintesis rantai globin. Pada thalassemia- , sintesis rantai -globulin berkurang, sedangkan pada thalassemia- sintesis rantai -globulin tidak ada (diberi nama thalassemia ) atau sangat berkurang ( thalassemia ). Thalassemia terjadi akibat kelainan kuantitatif (jumlah) sintesis rantai globin. Konsekuensi berkurangnya sintesis satu rantai globin berasal tidak saja dari kadar Hb intrasel yang rendah, tetapi juga dari kelebihan relatif rantai globin yang lain. Thalassemia diwariskan sebagai sifat kodominan autosomal. Bentuk heterozigot (thalassemia minor atau sifat thalassemia) mungkin asimptomatik atau bergejala ringan. Bentuk homozigot, thalassemia mayor, berkaitan dengan keadaan anemia hemolitik berat. Jenis thalassemia sesuai dengan rantai globin yang terganggu produksinya, seperti 1. Thalassemia- , terjadi akibat berkurangnya (defisiensi parsial) atau tidak di produksi sama sekali ( defisiensi total ) 2. Thalassemia- , terjadi akibat berkurangnya rantai globin- atau tidak di produksi sama sekali rantai -globin
26

3. Thalassemia , terjadi akibat berkurangnya atau tidak sama sekali di produksinya kedua rantai -globin dan -globin. 4. Heterozigot ganda thalassemia atau dengan varian hemoglobin thalassemik.
THALASSEMIA

EPIDEMIOLOGI Sebaran thalassemia- terentang lebar dari Mediteranian, Timur Tengah, Pakistan, India, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina jarang dan Afrika (kecuali Liberia) pada semua ras.
KLASIFIKASI THALASSEMIA

Thalassemia secara klinis dan genetis Tatanama Klinis ThalassemiaThalassemia mayor Genotipe Thalassemia- homozigot ( / ) Thalassemiahomozigot ( / Thalassemia minor / / Penyakit Genetika Molekular

Parah, memerlukan transfusi darah secara berkala

) Asimptomatik dengan anemia ringan atau tanpa anemia. Ditemukan kelainan sel darah merah.

Delesi gen yang jarang pada / . Defek pemrosesan transkripsi atau translasi mRNA globin.

Keterangan : = Berkaitan dengan ketiadaan total rantai -globin. = Ditandai dengan penurunan atau sangat berkurang (masih dapat dideteksi) sintesis -globin. ETIOPATOGENESIS Thalassemia-b merupakan kelainan hemoglobin yang memiliki banyak bentuk mutasi gen. Hampir dari dua ratus bentuk mutas gen yang terjadi pada thalassemia . Sebagian besar mutasi ini terjadi akibat perubahan basa. Berbeda dengan thalassemia- , delesi gen jarang merupakan penyebab thalassemia- . Secara garis besar, kelainan yang terjadi terdapat pada : y Regio promotor mengendalikan inisiasi dan kecepatan transkripsi, sehingga mutasi mempengaruhi sekuens promotor biasanya menyebabkan penurunan transkripsi gen

27

globin. Karena masih mensintesis -globin (dalam jumlah sedikit), pasien mengalami thalassemia- . Mutasi di sekuensi pengkode biasanya menimbulkan kansekuensi yang serius. Sebagai contoh, pada sebagian kasus perubahan satu nukleotida di salah satu ekson menyebabkan terbentuknya kodon terminasi atau kodon stop yang menghentikan translasi RNA messenger (mRNA) -globin. Terminasi prematur menghasilkan bentuk -globin yang puntung dan fungsional dan menyebabkan thalassemia- . Mutasi yang menyebabkan kelainan pemrosesan mRNA merupakan penyebab tersering thalassemia- . Sebagian besar mutasi ini mengenai intron tetapi sebagian besar diketahui terletak di dalam ekson. Apabila mutasi mengubah splice junction normal, tidak terjadi penyambungan dan semua mRNA yang terbentuk menjadi abnormal. mRNA yang tidak tersambung diuraikan di dalam inti sel dan terjadi thalassemia- . Namun, sebagian mutasi mengenai intron di lokasi yang jauh dari splice junction intron-ekson normal. Mutasi ini menciptakan tempat baru yang menjadi substrat bagi enzim penyambung di lokasi abnormal didalam sebuah intron misalnya. Karena tempat penyambungan normal utuh, terjadi penyambungan normal dan abnormal sehingga terbentuk mRNA -globin yang normal dan abnormal. Para pasien ini menderita thalassemia .

MANIFESTASI KLINIS THALASSEMIA Kelainan genotipe thalassemia memberikan fenotip yang khusus, bervariasi dan tidak jarang tidak sesuai dengan yang diperkirakan. Thalassemia- dibagi menjadi 4 (empat) sindrome klinik : 1. 2. 3. 4. Thalassemia- minor / heterozigot. Thalassemia- mayor / homozigot. Thalassemia- intermedia : gejala diantara thalassemia- mayor dan minor. Pembawa sifat tersembunyi thalassemia- (silent carrier)

Thalassemia- minor Gambaran Klinis Tampilan klinis normal. Hepatomegali dan splenomegali ditemukan pada sedikit penderita. Gambaran Laboratorium

28

Pada penderita thalassemia- minor biasanya ditemukan anemia hemolitik ringan yang tidak bergejala (asimtomatik). Kadar hemoglobin terentang antara 10 13 gr/dl dengan jumlah eritrosit normal atau sedikit tinggi. Darah tepi menunjukkan gambaran mikrositik hipokrom, poikilositosis, sel target dan eliptosit, termasuk kemungkinan ditemukannya peningkatan eritrosit stippled. Sumsum tulang menunjukkan hiperplasi eritroid ringan sampai sedang dengan eritropoiesis yang sedikit tidak efektif. Umumnya kadar HbA tinggi (antara 3,5 8 %). Kadar HbF biasanya terentang antara 1 5 %. Pada bentuk varian lainnya yang jarang, ditemukan HbF berkisar antara 5 20%. Thalassemia- mayor Gambaran Klinis Biasanya ditemukan pada anak usia 6 bulan sampai 2 tahun dengan klinis anemia berat. Bila anak tersebut tidak diobati dengan transfusi (transfusi darah yang bertujuan meningkatkan kadar Hb) akan terjadi peningkatan hepatosplenomegali, ikterus, perubahan tulang yang nyata karena rongga sumsum tulang mengalami ekspansi akibat hiperplasia eritroid yang ekstrim. Gambaran Radiologis Radiologi menunjukan gambaran khas hair on end. Tulang panjang menjadi tipis akibat ekspansi sumsum tulang yang dapat berakibat fraktur patologis. Wajah menjadi khas berupa penonjolan di dahi, tulang pipi dan dagu atas. Pertumbuhan fisik dan perkembangannya terhambat. Gambaran Laboratorium Kadar Hb sangat rendah mencapai 3 - 4 gr/dl. Eritrosit hipokrom, sangat poikilositosis, termasuk sel target, sel tear drop dan eliptosit. Fragmen eritrosit dan mikrosferosit terjadi akibat ketidak-seimbangan sintesis rantai globin. Pada darah tepi ditemukan eritrosit stippled dan banyak sel eritrosit bernukleus. MCV terentang antara 50 60 fL. Sel darah merah berukuran sangat khas dan tipis, biasanya wrinkled dan folded dan mengandung hemoglobin clamp. Hitung retikulosit berkisar antara 1% - 8% dimana nilai ini kurang berkaitan dengan hiperplasia eritroid dan hemolisis yang terjadi. Rantai -globin yang berlebihan dan merusak membran sel merupakan penyebab kematian prekursor sel darah merah intramedula, sehingga menimbulkan eritropoiesis inefektif. Elektroforesis Hb menunjukkan, terutama HbF, dengan sedikit peningkatan HbA . HBA tidak ada sama sekali atau menurun. Sumsum tulang menunjukkan hiperplasia eritroid dengan rasio eritroid dan mieloid 20 : 1. Besi serum sangat meningkat atau sedikit meningkat. Saturasi transferin 80% atau lebih. Ferritin serum biasanya meningkat. Thalassemia- Intermedia Pengertian Tentang Thalassemia- Intermedia

29

Thalassemia- Intermedia adalah penderita yang dapat mempertahankan Hb minimum 7 gr/dl atau lebih tinggi tanpa mendapat transfusi. Ketidakseimbangan sintesis rantai dan globin berada diantara minor dan mayor, sehingga fenotip klinik menyerupai gambaran di antar fenotip thalassemia mayor yang sangat bergantung transfusi darah dan thalassemia minor yang asimptomatik. Kelainan Genotip Penderita thalassemia- intermedia dapat menunjukkan kelainan kelainan genotip yang berbentuk : y y y Homozigot untuk mutasi yang menyebabkan penurunan ringan ekspresi -globin. Heterozigot ganda untuk mutasi ringan atau mutasi yang menyebabkan pengurangan yang lebih nyata ekspresi -globin. Pewarisan bersama (co-inheritance) dengan thalassemia- yang menyebabkan bentuk homozigot mutasi thalassemia- yang lebih berat, namun dapat tetap berbentuk thalassemia yang tidak bergantung pada transfusi, karena rasio rantai -globin / -globin lebih seimbang. Peningkatan kapasitas untuk memproduksi rantai -globin dari mekanisme non delesi ke bentuk delesi dengan hasil meningkatnya produksi HbF. Pewarisan bersama antara thalassemia lokus- triple ( ) dan thalassemia- heterozigot. Bentuk mutasi gen lainnya, seperti delesi thalassemia- , bentuk homozigot untuk bentuk mutasi tersebut, atau bentuk heterozigot ganda antara thalassemia- dan mutasi thalassemia- .

y y y

Gambaran Laboratorium Morfologi eritrosit pada thalassemia intermedia menyerupai thalassemia mayor. Elektroforesis Hb dapat menunjukkan HbF 2 100%, HbA sampai dengan 7% dan HbA 0 80%, bergantung pada fenotip penderita. HbF didistribusikan secara heterogen dalam peredarah darah. Gambaran Klinis Gambaran klinis bervariasi dari bentuk ringan, walaupun dengan anemia sedang sampai dengan anemia berat yang tidak dapat mentoleransi aktivitas berat dan fraktur patologik. Muatan besi berat dijumpai, walaupun tidak mendapat transfusi darah. Eritropoiesis nyata meningkat namun tidak efektif sehingga menyebabkan turn over besi dalam plasma, kemudian merangsang penyerapan besi via saluran cerna. Komplikasi jantung dan endokrin muncul 20 tahun kemudian pada penderita thalassemia intermedia yang tidak mendapatkan transfusi darah.

30

Pembawa Sifat Tersembunyi Thalassemia- ( Silent Carrier ) Kelainan Genotip Pembawa sifat tersembunyi adalah penderita thalassemia dengan variasi mutasi yang heterogen, dimana hanya sedikit gangguan produksi rantai -globin sehingga dihasilkan rasio yang hampir normal antara rantai -globin dengan -globin tanpa menyebabkan kelainan hematologis. Gambaran Fenotip Tampilan klinis normal dengan kadar Hb normal, kadar HbA normal dan kemungkinan adanya mikrositosis yang sangat ringan. DIAGNOSIS THALASSEMIA Algoritma Pendekatan Diagnosis Thalassemia Riwayat penyakit (Ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)

Pemeriksaan Fisik (Pucat, ikterus, splenomegali, hepatomegali, deformitas skeletal, pigmentasi)

Laboratorium darah dan sediaan apus darah (Hb, MCV, MCH, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah tepi, badan inklusi dalam eritrosit darah tepi atau sumsum tulang dan presipitasi HbH)

Elektroforesis Hemoglobin (Adanya Hb abnormal)

Penentuan HbA dan HbF

Distribusi HbF Intraselular

Sintesis rantai globin

Analisis struktural Hb varian

31

Riwayat penderita dan keluarga sangat penting dalam mendiagnosis thalassemia, karena pada populasi dengan ras atau etnik tertentu terdapat frekuensi yang tinggi jenis gen abnormal thalassemia yang spesifik. Pemeriksaan fisik mengarahkan ke diagnosis thalassemia, bila dijumpai gejala dan tanda yang pucat yang menunjukkan anemia, ikterus yang menunjukkan hemolitik, splenomegali yang menunjukkan penumpukan (pooling) sel abnormal dan deformitas skeletal terutama pada thalassemia- yang menunjukkan ekspansi rongga sumsum tulang pada thalassemia mayor. Penderita sindrom thalassemia umumnya menunjukkan anemia mikrositik hipokrom. Kadar hemoglobin dan hematokrit menurun, tetapi hitung jenis eritrosit biasanya secara disproporsi relatif tinggi terhadap derajat anemia, yang menyebabkan MCV yang sangat rendah. MCHC biasanya sedikit menurun. Pada thalassemia mayor yang tidak diobati RDW meningkat karena anisositosis yang nyata. Namun thalassemia minor RDW biasanya normal. Pada pewarnaan Wright eritrosit khas mikrositik dan hipokrom kecuali pada pembawa sifat tersembunyi. Selain itu terjadi poikilositosis berat, anisositosis dan retikulositosis. Terdapat juga sel target, sel tear drop, eliptosit dan basohpilic stippling. Normoblas tampak tumpah ke darah perifer, mencerminkan hiperplasia progenitor eritroid. Sumsum tulang penderita thalassemia- yang tidak diobati menunjukkan hiperselularitas yang nyata dengan hiperplasi eritroid yang ekstrim. Diagnosis Thalassemia Intermedia Sebelum kita mendiagnosis thalassemia intermedia, seyogyanya kita mengetahui komplikasi akibat penyakit thalassemia itu sendiri, karena dengan mengetahui komplikasi tersebut, bila kita temukan gejaladan tanda tersebut kita harus berfikir kemungkinan orang ini penderita thalassemia intermedia Komplkasi Thalassemia Intermedia Komplikasi yang terjadi pada thalassemia intermedia dapat diakibatkan oleh proses penyakitnya atau oleh pengobatannya. Komplikasinya mencakup : y y y y y y y Kardiomiopati Extramedullary hematopoiesis Kolelitiasis Splenomegali Hemakromatosis Kejadian trombosis (hiperkoagulasi) Deformitas dan kelainan tulang (osteoporosis)

32

Diagnosis Thalassemia Intermedia y Anamnesis o Usia tersering > 18 67 tahun (dapat terjadi usia 2 18 tahun) o Adanya tanda dan gejala anemia dengan atau tanpa riwayat  Splenomegali  Batu Empedu  Trombosis  Kardiomiopati  Hemopoiesis ekstramedular  Penyakit hati kronik  Kelainan endokrin Pemeriksaan Fisik o Facies thalassemia o Pucat o Ikterik + / o Hepotosplenomegali berat / ringan o Gangguna pertumbuhan tulang + / Laboratorium o Darah tepi lengkap  Hb  Ht  Retikulosit  Sediaan apus darah tepi : anemia mikrositer, hipokrom, anisositosis, poikilositosis, sel eritrosit muda (normoblast), fragmentosit, sel target.  Indeks eritrosit (MCV, MCH, MCHC, RDW) o Analisis heoglobin  Elektroforesis Hb

THALASSEMIA
Berkurangnya (defisiensi parsil) (talasemia +) atau tidak diproduksi sama sekali (defisiensi total) (talasemia 0) produksi rantai globin

Etiologi:
y Mutasi gen globin (cluster gen globin ) yang terletak pada kromosom 16. (Globin diproduksi dalam konsentrasi awal dan menurun pada masa gestasi 36 minggu.Pada saat lahir globin dan globin seimbang.Pada usia satu tahun,produksi globin < 1%

Epidemiologi:
33

Ditemukan di Asia tenggara,mediterania,Afrika,Timur tengah,dan india

KLASIFIKASI THALASSEMIA : Thalassemia -2trait (- / ) (Silent Carrier)

1.Definisi : Hanya dijumpai delesi satu rantai (- ),yang diwarisi dari salah satu orang tuanya,sedangkan yang rantai lengkap ( ) diwarisi dari pasangan orangtua yang normal. 2.Gejala : y y Gambaran klinis normal Kelainan hematologi (-)

3.Pemeriksaan Laboratorium: y y Hb Barts (4) : 1-2 % Bayi < 3 bulan : Hb-H tidak terdeteksi

Thalassemia trait : Thalassemia -2a- homozigot (- /- ) dan Thalassemia -1a trait heterozigot (--/ )
1.Definisi : Ditemukan delesi 2 loki 2.Gejala : y y Tampilan klinis normal Tampak anemia ringan

3.Pemeriksaan Laboratorium: y y y y y y Hb Barts (4) : 2-10 % Tidak terdapat Hb-H pada dewasa Hb : 10 12 g/dl MCV MCH Inklusi eritrosit,Aniasositosis,Mikrositik hipokromik

Hemoglobin H disease (--/

)
34

1.Definisi : Ditemukan delesi 3 loki berbentuk heterozigot ganda untuk thalassemia -2- dan thalassemia -1- (--/- ).Pada fetus terjadi akumulasi beberapa rantai yang tidak ada pasangannya.Pada orang dewasa akumulasi unpaired chain yang mudah larut ini membentuk tetramer 4 (Hb-H) 2.Gejala: y y y y y Hepatomegali Splenomegali Ikterus Bayi tampak normal saat lahir,setelah usia 1 tahun terjadi anemia Facies cooley

3.Pemeriksaan Laboratorium: y y y y y y y Hb Barts : 20-40 % Hb : 7-10 % HbA2 HbF Retikulositosis 5-10 % Hiperplasia eritroid Mikrositik hipokrom,poikilosistosis,sel target,Heinz bodies
0

Hydrops Fetalis (--/--) (Thalassemia

1.Definisi : Pada fetus ditemukan delesi 4 loki pada embrional,sama sekali tidak diproduksi rantai globin akibatnya,produksi rantai globin berlebihan menyebabkan menjadi tetramer yang disebut Hb Barts. 2.Gejala: y y y y y y y y Janin meninggal intra uterin Jika lahir,premature dan meninggal beberapa jam kemudian Edema (penumpukan cairan serosa dalam jaringan fetus karena anemia) Asites Hepatosplenomegali Abdomen membesar Kardiomegali Ibu dapat mengalami toksemia dan perdarahan berat pasca partus

3.Pemeriksaan Laboratorium: y y Hb Barts : 80% Hb Portland : 20%

35

y y y y y y

Hb-H : (-) HbF : (-) Hb : 6-8 g/dl Hiperplasia eritroid Eritrosit hipokromik mikrositik Nuclead cell

Penatalaksanaan: 1. Transfusi darah,Untuk mempertahankan kadar Hb diatas 10 g/dl.Transfusi darah

memungkinkan aktifitas normal dengan nyaman,mencegah ekspansi sumsum tulang dan masalah kosmetik progresif yang terkait dengan perubahan tulang-tulang muka.Transfusi dengan dosis 2-3 unit tiap 4-6 minggu.Darah segar yang telah disaring untuk memisahkan leukosit menghasilkan eritrosit dengan ketahanan yang terbaik.Pasien harus diperiksa genotipnya pada permulaan transfuse untuk mengantisipasi bila terdapat alloimun atau antibody terhadap eritrost yang ditransfusikan. 2. Asam Folat,( asam pteroilmonoglutamat,PmGA)diberikan secara teratur (5mg/hari) jika asupan diet buruk Fungsi metabolic Asam folat: PmGA merupakan precursor inaktif dari beberapa koenzim yang berfungsi pada transfer unit karbon tunggal.Mula-mula folat reduktase mereduksi PmGA menjadi THFA.THFA yang terbentuk bertindak sebagai akseptor berbagai unit karbon tunggal dan selanjutnya memindahkan unit ini kepada zat-zat yang memerlukan.Berbagai reaksi penting yang menggunakan unit karbon tunggal adalah sintesis purin melalui pembentuka asam inosinat,sintesis nukleotida pirimidin melalui metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat,interkonversi beberapa asam amino misalnya antera serin dengan glisin,histidin dengan asam glutamate,homoistein dengan metionin (yang terakhir ini memerlukan pula vit B12). Kebutuhan folat: Kebutuhan tubuh akan folat rata-rata 50 g sehari. Farmakokinetik: Pada pemberian oral absorpsi folat baik sekali,terutama di 1/3 bagian proksimal usus halus.Dengan dosis oral yang kecil,absorpsi memerlukan energy,sedangkan pada kadar tinggi absorpsi dapat berlangsung secara difusi.Walaupun terdapat gangguan pada usus halus,absorpsi folat biasanya masih mencukupi kebutuhan terutama sebagai PmGA.Ada tidaknya transport protein belum dapat dipastikan,tetapi yang jelas 2/3 dari asam folat yang terdapat dalam plasma darah terikat pada protein yang tidak difiltrasi ginjal.Distribusinya merata ke semua sel jaringan dan terjadi penumpukan dalam cairan serebrospinal.Ekskresi berlangsung melalui ginjal,sebagian besar dalam bentuk metabolit.Belum diketahui pasti apakah degradasi berlangsung di ginjal atau ditempat lain.
36

Indikasi: Dosis yang digunakan tergantung dari beratnya anemia dan komplikasi yang ada.Untuk tujuan diagnostic dosis 0,1 mg per oral selama 10 hari yang hanya menimbulkan respons hematologic pada pasien defisiensi folat.Terapi awal pada defisiensi folat tanpa komplikasi dimulai dengan 0,5-1 mg sehari secara oral selama 10 hari,jika terdapat perbaikan maka dapat diberikan dosis 0,1-0,5 mg sehari.Untuk pasien anemia hemolitik dibutuhkan dosis 1 mg tiap hari. 3. Vitamin C,(200mg/hari) meningkatkan ekskresi besi yang disebabkan oleh desferioksamin.Vitamin C bekerja sebagai suatu koenzim dan pada keadaan tertentu merupakan reduktor dan antioksidan.Dengan mereduksi ion feri menjadi fero dalam lambung,vitamin c meningkatkan absorpsi besi. Farmakokinetik: Vitamin C mudah diabsorpsi melalui saluran cerna.Pada keadaan normal tampak kenaikan kadar vitamin c dalam darah setelah diabsorpsi.Kadar dalam leukosit dan trombosit lebih besar daripada dalam plasma dan eritrosit.Distribusinya luas ke seluruh tubuh dengan kadar teretinggi dalam kelenjar dan terendah dalam otot dan jaringan lemak.Ekskresi melalui urin dalam bentuk utuh dan bentuk garam sulfatnya terjadi jika kadar dalam darah melewati ambang rangsang ginjal 1,4 mg% 4. Terapi khelasi besi digunakan untuk mengatasi kelebihan Fe (yang dikarenakan transfusi darah jangka panjang,gangguan absorpsi besi).Desferioksamin diberikan melalui kantung infuse terpisah sebanyak 1-2 g/unit darah yang ditansfusikan dan melalui subkutan 20-40 mg/kg dalam 8-12 jam (5-7 hari).Pada bayi desferioksamin diberikan setelah pemberian transfuse 10-15 unit darah.Besi yang terkhelasi oleh desferioksamin diekskresikan dalam urin dan tinja.Terapi khelasi dapat memperbaiki kerusakan jantung akibat penimbunan besi.Efek samping pada anak yang memang mempunyai kadar ferritin yang rendah adalah tuli nada tinggi,retina rusak,kelainan tulang,dan retardasi pertumbuhan 5. Splenektomi,untuk menurunkan proses hemolisis.Pasien harus berusia >6 tahun karena tingginya resiko infeksi yang berbahaya pacsa splenektomi. 6. Transplantasi sumsum tulang alogenik,member prospek kehidupan yang baik.Donor dapat berasal dari saudara kandung dengan antigen leukosit manusia (HLA) yang sesuai (atau kadang-kadang,anggota keluarga lain/donor sesuai yang tidak memiliki hubungan) bertindak sebagai donor.Kegagalan utama adalah kematian akibat infeksi dan penyakit graft versus host (cangkok versus pejamu)

37

DASAR-DASAR TRANSFUSI DARAH

Risiko transfuse: 1. Demam,Peningkatan suhu tubuh dapat disebabkan oleh antibody leukosit,antibody tombosit,atau senyawa pirogen.Untuk menghindarinya dapat dilakukan uji cocok silang antara leukosit donor dengan serum resipien pada pasien yang mendapat transfuse leukosit. 2. Reaksi Alergi,Reaksi anafilaktik yang berat terjadi akibat interaksi antara IgA pada darah donor dengan anti IgA spesifik pada plasma resipien. 3. Reaksi Hemolitik,Reaksi ini terjadi karena destruksi sel darah merah setelah transfuse akibat darah yang inkompatibel.Reaksi hemolitik juga dapat terjadi akibat transfuse eritrosit yang rusak akibat paparan dekstrose 5%,injeksi air ke dalam sirkulasi,transfuse darah yang lisis,transfuse darah dengan pemanasan berlebihan,transfuse darah beku,transfuse darah yang terinfeksi,transfuse darah dengan tekanan tinggi. 4. Penularan penyakit ,Selain masalah reaksi antigen-antibodi,maka transfuse yang aman juga harus memperhatikan kemungkinan penularan penyakit yang dapat menular melalui darah,seperti HIV,Hepatitis B,Hepatitis C dan virus lainnya. 5. Kontaminasi bakteri,kontaminasi pada eritrosit paling sering disebabkan oleh Yersinia enterocolitica. Indikasi transfuse darah Oleh karena transfuse mempunyai resiko yang cukup besar,maka pertimbangan risiko dan manfaat benar-benar harus dilakukan dengan cermat sebelum memutuskan pemberian transfuse.Secara umum,dari beberapa panduan yang telah dipublikasikan,tidak direkomendasikan untuk melakukan transfuse profilaksis dan ambang batas transfuse adalah kadar hemoglobin di bawah 7,0 atau 8,0 g/dl,kecuali untuk pasien dengan penyakit kritis.Kadar hemoglobin 8,0 g/dl adalah ambang batas transfuse untuk pasien yang dioperasi yang tidak memiliki faktor resiko iskemia,sementara untuk pasien dengan resiko iskemia,ambang batasnya dapat dinaikkan sampai 10,0 g/dl.

Antigen dan antibody eritrosit Antigen eritrosit adalah protein atau lipoprotein yang terinkorporasi pada lapisan lipid di membrane eritrosit.Antibodi terbentuk sebagai respons adanya antigen.Antibodi dapat terbentuk sebagai reaksi imunitas tubuh terhadap adanya antigen asing atau secara natural memang ada karena stimulasi dari antigen endogen yang normal,seperti anti-A dan anti-B.

38

Seleksi Donor Darah y y y y y y y y y y y y y y y Keadaan umum baik Usia 17-65 tahun Berat badan 50 kg atau lebih Tidak demam (temperature oral <37,5 C) Frekuensi dan irama denyut nadi normal Tekanan darah 50-100/90-180 mmHg Tidak ada lesi dikulit yang berat Menjadi donor terakhir minimal 8 minggu yang lalu Tidak hamil Tidak menderita tuberculosis akut Tidak menderita asam bronchial simptomatik Tidak pasca pembedahan Tidak ada riwayat kejang Tidak ada riwayat perdarahan abnormal Tidak menderita penyakit infeksi yang menular melalui darah

Teknik Pengambilan darah y Hemaferesis adalah istilah untuk pengambilan while blood dari seorang donor.Pemisahan menjadi komponen komponen darah,penyimpanan komponen yang diinginkan dan pengembalian elemen yang tersisa ke donor.Satu unit kantong darah lengkap berisi 450 ml darah dan 63 ml antikoagulan.Suhu simpan antara 1-6 derajat Celsius.Indikasinya ialah: Darah lengkap berguna untuk meningkatkan jumlah sel darah merah dan volum plasma dalam waktu yang bersamaan.Kontraindikasi: Darah lengkap sebaiknya tidak diberikan pada pasien dengan anemia kronik yang normovolemik atau yang bertujuan meningkatkan sel darah merah.Dosis: Pada orang dewasa,1 unit darah lengkap akan meningkatkan Hb sekitar 1g/dl atau hematokrit 3-4%.Pada anak-anak darah lengkap 8 ml/kg akan meningkatkan Hb sekitar 1g/dl.Pemberian darah lengkap sebaiknya melalui filter darah dengan kecepatan tetesan tergantung keadaan klinis,namun setiap unitnya sebaiknya diberikan dalam 4 jam. Plasmaferesis adalah sejumlah unit darah dari donor diambil untuk mendapatkan plasmanya. Sitaferesis adalah sejumlah besar trombosit atau leukosit dapat dikoleksi dari donor tunggal menggunakan sentrifugasi Plateleferesis adalah prosedur dimana trombosit dipisahkan secara sentrifugal dari whole blood Leukaferesis adalah prosedur untuk mengambil granulosit dan kemudian mengembalikan darah sisanya ke donor

y y y y

39

Uji cocok silang Uji cocok silang secara umum terdiri dari serangkaian prosedur yang dilakukan sebelum transfuse untuk memastikan seleksi darah yang tepat untuk seorang pasien dan untuk mendeteksi antibody ireguler dalam serum resipien yang akan mengurangi ketahanan hidup dari sel darah merah donor setelah ditransfusi PACKED RED BLOOD CELL Sel darah merah pekat berisi eritrosit,trombosit,leukosit dan sedikit plasma.Sel darah merah ini didapat dengan memisahkan sebagian besar plasma dari darah lengkap,sehingga diperoleh sel darah merah dengan nilai hematokrit 60-70%.Volume diperkirakan 150-300 ml dengan massa sel darah merah 100-200 ml disimpan pada suhu 1-6 derajat celcius.Indikasi: digunakan untuk meningkatkan jumlah sel darah merah pada pasien yang menunjukan gejala anemia,yang hanya memerlukan massa sel darah merah pembawa oksigen saja.Kontraindikasi: Dapat menyebabkan hipervolemia jika diberikan dalam jumlah banyak dalam waktu singkat.Dosis: Pada orang dewasa,1 unit sel darah merah pekat akan meningnkatkan Hb sekitar 1 g/dl atau hematokrit 3-4 %.

40

DAFTAR PUSTAKA
1. Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam, PAPDI 2. Williams Hematologi 3. Hematologi Kapita Selekta 4. Atlas Patofisiologi Stefans Sibernagl 5. Pemeriksaan Fisik Bates 6. Farmakologi dan Terapi FKUI 7. Fisiologi Sherwood

41