Antibiotice folosite n terapia infec iei

Antibiotice antibacteriene
Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului  Antibiotice beta-lactamice structur chimic : con in inelul beta-lactamic; mecanism de ac iune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic , proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal ; efect antibacterian: bactericide n perioada de multiplicare exponen ial ; mecanism de rezisten : modificarea PLP prin muta ie sau c tigarea de gene de rezisten (ex la S.pneumoniae, respectiv S.aureus); impermeabilitatea membranei externe sau eflux (ex la P.aeruginosa); sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe).

Peptidoglycan synthesis
Cytoplasm Cell Membrane
undecaprenol sugar

Cell wall

amino acid

 Antibiotice beta-lactamice (continuare) 1. Peniciline  biosintez

reprezentan i: benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina, procainpenicilina, benzatin-penicilina; spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excep ia B.fragilis, spirochete.

 semisintez
a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)
reprezentan i: meticilin , nafcilin , oxacilin , cloxacilin ; spectru antibacterian: active n special pe stafilococi produc tori de penicilinaz . reprezentan i: ampicilin , amoxicilin , bacampicilin ; spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez , n plus active fa de unii bacili gram negativi (Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, P.mirabilis)

b. aminopeniciline (grup A)

1. Peniciline (continuare) semisintez

c. peniciline cu spectru l rgit

- reprezentan i:

carboxipeniciline: carbenicilin , ticarcilin ureidopeniciline: azlocilin , mezlocilin , piperacilin

- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa

Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni, Pseudomonas.

de Klebsiella,

- reprezentan i: ampicilin +sulbactam, amoxicilin +acid clavulanic, ticarcilin +acid clavulanic, piperacilin +tazobactam - spectru antibcterian: specii din genurile Staphylococcus, Neisseria,

d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz

Moraxella, Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella.

 Antibiotice beta-lactamice (continuare)

2. Cefalosporine
genera ia 1

- reprezentan i: cefalotin , cefapirin , cefazolin (parenterale) cefalexin , cefradin, cefadroxil (orale) - spectru antibacterian: ~ aminopenicilinelor, n plus active fa de
tulpinile Staphylococcus produc toare de penicilinaz , Klebsiella , dar inactive pe Enterococcus, Haemophilus, anaerobi.

gener ia 2

- reprezentan i
cefalosporine propriu-zise: cefuroxim , cefamandol, ceforanid,

cefunocid (parenterale); cefaclor, cefuroxim -axetil, cefprozil (orale); cefamicine: cefoxitin , cefotetan, cefmetazol (parenterale). Spectru antibacterian: ~ cu CG1, n plus active fa de Haemophilus, Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni; cefamicinele sunt active fa de anaerobi i sunt mai rezistente la beta-lactamaze.

2. Cefalosporine (continuare) genera ia 3

- reprezentan i: cefotaxim , ceftizoxim , ceftriaxon , ceftazidim ,

cefoperazon (parenterale); cefpodoxim -axetil, cefixim , ceftibuten (orale); spectru antibacterian: ~ CG2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe P.aeruginosa; lipsite de activitate fa de L.monocytogenes.

genera ia 4

- reprezentan i: cefepim , cefpirom (parenteral) - spectru antibacterian: ~ cu CG3, active n egal m sur

fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa.

3. Monobactam

- reprezentant: aztreonam - structur chimic : antibiotic monociclic; - spectru antibacterian: activ numai fa de Enterobacteriaceae
P.aeruginosa

 Antibiotice beta-lactamice (continuare) 4. Carbapeneme

- reprezentan i: imipenem+cilastatin, meropenem, ertapenem; - spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive
i gram-negative, aerobe i anaerobe, fiind mai rezistente la ac iunea beta-lactamazelor; ertapenem este lipsit de activitte fa de P.aeruginosa.

 Glicopeptide

- reprezentan i: vancomicin , teicoplanin - structur chimic : complex solubil glicopeptidic cu gr.mol. mare; - mecanism de ac iune: ata are la por iunea terminal a lan ului pentapeptidic (D-ala D-ala), blocnd incorporarea de noi subunit i n macromolecula de peptidoglican, cu efect bactericid n faza exponen ial de cre tere; spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; mecanism de rezisten : nlocuirea printr-o devia ie metabolic a
D-ala D-ala cu D-ala D-lac cu afinitate sc zut pentru glicopeptide.

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

Izoniazida

- structura chimic : hidrazida acidului izonicotinic; - mecanism de ac iune: inhib sinteza acizilor micolici, cu efect bactericid fa de bacili extra- i intra-celulari - spectru de actiune: complexul M.tuberculosis - mecanism de rezisten : modificare prin muta ie a enzimelor
implicate n sinteza acizilor micolici.

Pirazinamida

- structura chimic : analog structural al nicotinamidei; - mecanism de ac iune: ~ izoniazidei, cu efect bactericid numai intracelular, la pH acid; inactiv fa de M.bovis; - spectru de activitate i mecanism de rezisten : ~ izoniazidei.

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului (continuare)
Etambutol

- mecanism de ac iune:fainhib micobacterii extracelulare; cu efect sinteza arabinogalactanului, bacteriostatic numai de - spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.aviumintracellulare; - mecanismn sinteza arabinogalactanului. muta ie a enzimelor de rezisten : modificarea prin implicate

II. Antibiotice care altereaz func iile membranei citoplasmatice

- reprezentan i: polimixina B, polimixina E (colistin) - structur chimic : polipeptide bazice cu greutate molecular mare; - mecanism de ac iune: distorsioneaz structura iilor membranei citoplasmatice, cu perturbare func acesteia; efect bactericid n toate fazele de cre tere; spectru antibacterian: bacili i cocobacili gramnegativi aerobi-facultativ anaerobi; dobndirea rezisten ei este rar ntlnit .

IIIa. Antibiotice care interac ioneaz cu

subunitatea 30S ribozomal

 Aminoglicozide reprezentan i: streptomicin , neomicin , kanamicin , tobramicin , spectinomicin , gentamicin , sisomicin , amikacin , netilmicin ; structur chimic : dou sau mai multe aminozaharuri legate prin leg turi glicozidice de inelul aminociclitol; mecanism de ac iune: transport transmembranar dependent de oxigen; fixarea ireversibil pe subunitatea 30S determin inhibarea sintezei proteice prin citirea gre it a codului genetic, cu efect bactericid;

- spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ anaerobi i specii Staphylococcus; - gentamicina, tobramicina, amikacinaefect sinergic cu i netilmicina sunt active fa de P.aeruginosa; au peniciline sau glicopeptide fa de Enterococcus; streptomicina este activ fa de Mycobacterium, Y.pestis, F.tularensis; spectinomicina poate fi folosit n infec ii gonococice cu tulpini penicilino-rezistente; mecanisme de rezisten : impermeabilittea structurilor de nveli (rezisten de nivel jos); modificarea afinit ii intei ribozomle; inactivrea enzimatic (acetil-transferaze, adenil-trnsferze sau fosforilaze) este cel mai frecvent mecanism de rezisten .

IIIa. Antibiotice care interac ioneaz cu subunitatea 30S ribozomal (continuare)  Tetracicline

- reprezentan i: tetraciclin , oxitetraciclin , clortetraciclin , rolitetraciclin , doxiciclin , minociclin ; - structur chimic : con in n formul 4 inele benzen; - mecnism de ac iune: efect bacteriostatic prin blocarea leg rii ARNt la complexul ARNm-ribozomi; - spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excep ie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii; mecanisme de rezisten :impermeabilitatea nveli urilor bacteriene, eflux, modificarea intei ribozomale.

IIIb. Antibiotice care interac ioneaz cu

subunitatea 50S ribozomal

 Fenicoli

- reprezentan i: clormfenicol, tiamfenicol; - structura chimic : con ine n formul inelul nitrobenzen; - mecanism de ac iune: se fixeaz la subunitata 50S blocnd ata area unor noi amioacizi la ARNt, efectul find cel mai frecvent bacteriostatic; spectru antibacterian: asem n tor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi; mecanisme de rezisten : impermeabilitatea nveli urilor bacteriene, inactivare enzimatic .

IIIb. Antibiotice care interac ioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)  Macrolide

- reprezentan i
cu 14 atomi C: eritromicin , roxitromicin , claritromicin ,
diritromicin ; cu 15 atomi C: azitromicin ; cu 16 atomi C: spiramicin , josamicin , rokitamicin ;

- structur chimic : con in inelul lactonic macrociclic cu 14, 15 sau 16 atomi C la care sunt ata ate zaharuri prin leg turi glicozidice; - mecanism de ac iune: efect bacteriostatic prin mecanism ~ cu fenicolii; -.

- spectru antibacterian: efect variabil fa

de coci i

bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, M.catarrhalis, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, specii Campylobacter, Helicobacter, micoplasme, chlamidii; clritromicina este activ n plus fa de complexul M.avium-intracellulare; mecanisme de rezisten : modificarea intei ribozomle cu sc derea afinit ii pentru antibiotic; eflux; mai rar prin inactivare enzimatic

IIIb. Antibiotice care interac ioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)  Ketolide

- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina - structura chimic : derivat de eritromicin ; - mecanism de ac iune: ~ cu eritromicina dar cu acces la noi situsuri de fixare, efectul fiind bacteriostatic; - spectru d activitate: asem n tor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive; - mecnism de rezisten : prin modificarea afinit ii intei
ribozomale.

IIIb. Antibiotice care interac ioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)

 Lincosamide

- reprezentan i: lincomicina, clindamicina; - mecanism de ac iune, efect antibacterian, mecanisme de rezisten : asemanatoare cu macrolide; - spectru antibacterian: n special active pe bacterii
gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi.

IIIb. Antibiotice care interac ioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)

 Sinergistine

- reprezentn i: pristinamicin , virginamicin ,

quinupristin /dalfopristin ; structur chimic : doi constituien i, un polipeptid i o lacton macrociclic ; mecanism de ac iune i spectru antibacterian: ~ cu macrolidele; fiecare din cei doi compu i au ac iune bacteriostatic dar asocia ia este bactericid ; includ n spectru i tulpini multirezistente de S. pneumoniae, E.faecium sau S.aureus.

IIIb. Antibiotice care interac ioneaz cu

subunitatea 50S ribozomal

(continuare)
 Oxazolidinone

- clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid; - mecanism de ac iune: inhib sinteza proteic prin legare la subunitatea 50S; efect bacteriostatic; - spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice; - mecanism de rezisten : nu se cunoa te.

IV.Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

 Quinolone

- structur -

chimic : au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt deriva i care con in unul sau mai mul i atomi de fluor; mecanism de ac iune: interac ioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV; mecanisme de rezisten : diminuarea concentra iei intracitoplasmatice prin impermeabilitate sau eflux rezisten de nivel sc zut; modificarea afinit ii celor dou enzime cu rezisten de nivel variabil;

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone
genera ia 1

- cinoxacina; i: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, reprezentan - spectru de activitate:. bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae - pefloxacina;i: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, reprezentan - spectru antibacterian: cocobacili gram-negativi, unele bacterii bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i
gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia.

genera ia 2

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

 Quinolone
genera ia 3

- reprezentan i: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina; - spectru de activitate: ~ cu genera ia 2, n plus active fa de S.pneumoniae i
mai active fa de Mycoplasma i Chlamydia.

genera ia 4
anaerobe.

- reprezentan i: trovafloxacina; - spectru antibacterian: identic cu genera ia 3, n plus activ

pe bacterii

 Rifampicina

- mecanism de ac iune: inhib sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependent ; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic; - spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi, coci i cocobacili gram-negativi, Chlamydia; - mecanism de rezisten : modificarea afinit ii ARN-polimerazei.

Acid nalidixic

Norfloxacina

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Sulfamide

reprezentan i: numero i compu i, dintre cei mai cunoscu i sulfadiazina, sulfizoxazol, sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, sulfone; structur chimic : deriva i de sulfanilamid , omolog structural al acidului p-aminobenzoic; mecanism de ac iune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic, interac ionnd cu dihidropteruat-sintetaza; spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili grmnegativi cu excep ia Pseudomonas aeruginosa, Actinomyces israelii dar nu fa de alte bacterii anaerobe, Chlamydia; dapsona (o sulfon ) este activ fa de Mycobacterium leprae; mecanisme de rezisten : modific ri de permeabilitate, modificarea afinit ii enzimei pentru antibiotic, hiperproduc ie de enzim . asdocia ie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceea i cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele, interac ionnd cu dihidrofolat-reductaza; efectul asocia iei este sinergic, bactericid.

 Cotrimoxazol

p-aminobenzoic acid + Pteridine Pteridine synthetase Dihydropteroic acid Dihydrofolate synthetase Dihydrofolic acid Dihydrofolate reductase Tetrahydrofolic acid Thymidine Purines Methionine

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Metronidazol

- structur chimic : derivat de nitroimidazol; - mecanism de ac iune: produ i intermediari rezulta i din ac iunea nitrat-reductazei bcteriene , activa i n condi ii anaerobe, interac ioneaz cu ADN; efect bactericid; spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i microaerofile.

 Nitrofurani

- reprezentan i: nitrofurantoin, furazolidon; - structur chimic : deriva i de furani; - mecanism de ac iune: complex, perturb sinteza acizilor nucleici a proteinelor; - spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus.

Criterii n ini ierea i conducerea antibioterapiei

1. Oportunitatea tratamentului antibacterian  criterii clinice : pneumonii lobare, infec ii genitourinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, st ri febrole la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase; criterii de laborator: leucocitoz cu polinucleoz , valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, V.S.H. izolrea i identificrea agentului etiologic.

Criterii n ini ierea i conducerea antibioterapiei

2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat  sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic;  sediul infec iei;  particularit i individuale: vrst , st ri fiziologice, tare
organice, st ri alergice, st ri de imunodepresie;  criterii ecologice;  criteriu economic.

3. Aprecierea eficien ei terapiei cu antibiotice  criterii clinice: sc derea febrei, ameliorarea st rii
generale;  criterii de laborator:

- nespecifice: sc derea CRP, procalcitonin , fibrinogen; - specifice : negativarea examenelor bacteriologice.

Explica ii posibile ale e ecului tratamentului cu antibiotice

testarea sensibilit

i fa de o bacterie f r semnifica ie

clinic ; lipsa realiz rii n focarul de infec ie a unor concentra ii active; selectarea unor mutan i rezisten i; pacient imunodepresat; metoda de testare nu furnizeaz informa ii reale - condi iile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo; - fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale.

Agen i terapeutici antivirali

 num r mai redus de compu i cu toxicitate selectiv ;  n unele infec ii virale manifestarea clinic apare

dup o incuba ie lung ;  n infec ii latente, agen ii antivirali sunt activi numai n cursul reactiv rii infec iei;  n cursul tratamentului antiviral, virusurile pot dezvolta rezisten secundar .

Chimioterapice antivirale n utilizare

I. Blocarea decapsid rii

reprezentan i: amantadina, rimantadina; structur chimic : amine sintetice; mecanism de ac iune: impiedic decapsidarea i afecteaz etapa final de asamblare a virionului; spectru de activitate: virusul gripal A.

II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral (a). Inhibitori ai ADN-polimerazei

reprezentan i: aciclovir, famciclovir, ganciclovir structura chimic : analogi nucleozidici; mecansm de ac iune: inhib ADN-polimeraza viral dup activare prin fosforilare de c tre enzime virale sau celulare; spectru de activitate: virusuri herpetice.

II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral (b) Inhibitori ai reverstranscriptazei

- reprezentan i: zidovudina, didanozina, zalcitabina, stavudina, lamivudina; - structura chimic : analogi nucleozidici; - mecanism de ac iune: blocheaz sinteza ADN proviral al HIV dup activare prin fosforilare de c tre kinaze celulare; - spectru de activitate: n tratamentul infec iei HIV n asociere cu al i
compu i pentru prevenirea rezisten ei secundare.

III. Inhibitori ai proteazelor virale

- reprezentan i:indinavir, saquinavir, ritonavir; - structur chimic : peptide sintetice; - mecanism de ac iune: reproduc situsul de clivare a proteazei virale; - spectru de ac iune: realizeaz asocia ii sinergice cu inhibitori ai
reverstransctriptazei n tratamentul infec iei HIV.

IV. Al i agen i antivirali

sau ADN).

- foscarnet (virusuri herpetice, HIV); ribavirin (unele virusuri ARN