HORMON PENGATUR METABOLISME KALSIUM

BBM FK UNTAR dr. Liliana S.Y.

FUNGSI KALSIUM (Ca): -eksitabilitas neuromuskuler -pelepasan hormon -koagulasi darah -neurotransmitter -proses-proses sekresi -second messenger -integritas & transport membran plasma -mineralisasi tulang -reaksi enzim

Untuk fungsi-fungsi tsb kadar Ca2+ plasma harus dipertahankan : -Ca2+ o : paralisis otot dan koma -Ca2+ q : hiperekstabilitas dan kejang-kejang / tetani.

*Jumlah Ca. tubuh sekitar 1 kg.: 99% terdapat dalam tulang bersama-sama dengan P. membentuk kristalhidroksiapatit / Ca5 (PO4)2. *Sebagian besar Ca. tulang TIDAK DAPAT dipertukarkan bebas dengan Ca. ekstraseluler; s 1% Ca. tulang bersama dengan 1% lainnya dari jumlah total Ca. tubuh yang ada di dalam ruang periosteum, merupakan depot Ca. yang dapat bercampur.

Ca.plasma dalam 3 bentuk -sebagai senyawa kompleks dengan asam organic -bentuk terikat protein -bentuk terionisasi: Ca2+ ( 1,1 1,3 mmol/L ).

Ada 2 hormon utama dalam proses homeostasis Ca.: -hormon paratiroid (PTH) -kalsitriol (1,25 (OH)2-D3 ) -kalsitonin

PTH = hormon paratiroid

STRUKTUR / SINTESIS

*B.M. 9500 *disintesis mula-mula sebagai pre-proPTH dengan 115 asam amino, terdapat+25 AA pada ujung/terminal N sebagai leader squence (=signal/pemandu), *kemudian sebagai pro-PTH, terdapat +6 AA (bersifat basa) sebagai pro squence

*setelah melepas pro-peptida 6 AA terbentuklah PTH (aktif) dengan 84 AA dan terdapat dalam vesikelvesikel sekresi yang akan mengalami 3 peristiwa : -disimpan -degradasi -disekresi

*Aktifitas biologik penuh terletak dalam ujung sepertiga amino terminal molekul ( PTH 1-34). *regio 25-34 terutama untuk proses pengikatan reseptor. *Fragmen terminal C (B.M.7000) -PTH 37-84 -PTH 34-84 (lebih sedikit) tidak mempunyai fungsi biologis tetapi dapat memperpanjang waktu paruh hor.PTH di dalam darah.

Kalsium mempengaruhi produksi PTH tidak melalui sintesis tapi melalui pengendalian terhadap proses degradasi : -konsentrasi Ca2+ mq kecepatan degradasi mq -konsentrasi Ca2+ mo kecepatan degradasi mo

Metabolisme
Degradasi PTH terjadi kir-kira 20 menit setelah pro-PTH disintesis Setiap mol PTH akan mengekskresi 2 mol. fragmen terminal C : -PTH 37-84 -PTH 34-84 Enzim proteolitik didalam jaringan paratiroid katepsin B dan D Oleh enzim ini PTH dipecah menjadi 2 fragmen :-PTH 1-36(selanjutnya menjadi di-dan tripeptida -PTH 37-84

Dalam hati : tempat utama proteolisis perifer yaitu Sel Kuffer, dengan enzimnya juga seperti katepsin B metabolit fragmen selanjutnya diekskresi kedalam ginjalurin

Kel.paratiroid mempunyai granul penyimpanan yang relatif sedikit dan hor. yang disekresi maksimal selama 1,5 jam sehingga PTH harus terus menerus disintesis dan disekresi.

Sekresi PTH diatur oleh suatu mekanisme feed back negatif dengan kadar Ca2+ plasma : -Ca2+ o ----p c AMPq intrasel paratiroid dan sekresi PTHq -Ca2+ q ----p c AMPo intrasel paratiroid dan sekresi PTHo

 Kalsium bekerja terhadap : -enzim fosfodiesterase (melalui proteinkinase yang tergantung Ca2+/ kalmodulin) -menghambat enzim adenilat siklase  Phosfat : tidak mempengaruhi sekresi PTH

Fungsi PTH : terutama pada homeostasis Ca (dan P), (pengaturan kadar Ca. ektraseluler) :

- odisolusi tulang(terjadi pelepasan Ca+P - o reabsorpsi Ca & mo ekskresi P pada ginjal - o absorpsi Ca dari usus dengan o sintesis kalsitriol

 Jadi PTH : - meningkatkan kadar Ca & menurunkan kadar P - menurunkan substansi tulang

KALSITRIOL =1,25(OH)2-D3

FUNGSI -merangsang absorpsi Ca & P di usus -memperkuat kerja PTH untuk penyerapan Ca di ginjal

BIOSINTESIS DAN METABOLISME 1.Kulit: -kalsitriol dihasilkan dalam lapisan malpighi epidermis, dari 7-dehidrokolesterol dengan reaksi fotolisis (non enzimatik).

2.HATI protein pengangkut spesifik(D-binding prot) mengangkut vit.D dari kulit/usus ke hati -terjadi 25 hidroksilasi dalam R.E, pada reaksi ini dibutuhkan: -Mg2+ -mol. O2 -NADPH -faktor sitoplasmik 2 enzim terlibat dalam reaksi ini: -sitokrom P450 -sitokrom P450 reduktase reaksi ini tidak mengalami regulasi dan juga terjadi di ginjal & usus.

25 OH D3 masuk kedalam sirkulasi dan meupakan bentuk utama vit. D dalam plasmap masuk ginjal (diangkut D-binding protein)

3.GINJAL : -terjadi hidroksilasi pada C1 untuk memperoleh 1,25 (OH)2-D3 yang mempunyai aktifitas biologis dan merupakan metabolit vit.D3 alami yang paling poten

 -reaksi terjadi dalam mitokondria sel tubulus proximalis ginjal dengan 3 komponen monooksigenase yang membutuhkan : -NADPH, Mg2+,O2 dan -enzim-enzim: -feredoksin reduktase -feredoksin -sit.P450

4.Jaringan lain: -Plasenta: sumber kalsitrol ekstrarenal, mengandung 1E-hidroksilase -Tulang .

Kalsitriol mengalami pengaturan umpan balik: -bila hipokalsemia,terjadi rangsangan 1E hidroksilase (pada hipo.P.,rangsangan lebih lemah) -bila kadar kalsitriol tinggi ,menghambat 1E hidroksilase dan merangsang pembentukan 24 hidroksilase sehingga terbentuk 24,25 (OH)2D3 (tidak aktif) -estrogen, progestin dan androgen p meningkatkan aktifitas 1E-hidroksilase.

Kalsitriol bekerja pada tingkat sel dengan cara yang sama dengan hormon steroid

RESEPTOR KALSITRIOL: -merupakan anggota famili reseptor steroid -domain pengikat ligand pada reseptor mengikat kaki dengan afinitas tinggi dan kapasitas rendah proses pengikatan dapat bersifat: -jenuh -spesifik -reversibel

-memiliki domain pengikat DNA yang mengandung motif Zinc finger (ciri khas hor.steroid) -kompleks reseptor-kalsitriol reseptorberikatan pada vit.D response element dari rangkaian AGGTCAnnnAGGTCA

Respon: -pengikatan reseptor-kalsitriol pada reseptorkromatin dalam nukleus menunjukan bahwa kalsitriol merangsang transkripsi gen dan pembentukan mRNA spesifik,mis : induksi mRNA pengkode protein pengikat Ca(CBG)

Beberapa protein sitosol dapat mengikat Ca2+ dengan afinitas tinggi yaitu: -usus -kulit -tulang yang paling intensif adalah Ca binding protein(CBG)usus.

Efek kalsitriol pada mukosa usus adalah perpindahan ion Ca2+ & PO3melintasi mukosa usus, yaitu: 1.pengambilan melalui brush border &membran mikrovilli (up take) 2.perpindahan melintasi membran mukosa(transport) 3.aliran keluar melintasi membran lateral basalis ke ekstra seluler fluid (efflux)

-Kalsitriol meningkatkan salah satu/ lebih tahap tsb. dengan mekanisme belum jelas. -diduga CBG secara aktif terlibat, ditemukan bahwa translokasi Ca2+ terjadi dalam 1-2 jam sesudah 1pemberian kalsitriol

KALSITONIN (CALCITONIN = CT)

-peran CT pada homeostasis Ca belum jelas CT (=kalsitonin): -suatu peptida dengan 32 AA -disekresi sel2 C parafolikuler tiroid ( jarang/juga oleh paratiroid/timus ) CT yang paling poten didapat dari isolasi ikan salmon

Kalsitonin adalah hormon yang berfungsi menurunkan Ca darah. Disekresi sebagai respon hiperkalsemia, dengan sedikitnya mempunyai dua efek -supresi reabsorpsi Ca. pada tubulus ginjal -inhibisi resorpsi tulang,yang meminimalkan keluarnya (fluxes) Ca dari tulang(melalui osteoklas) kedalam darah

*Reseptor kalsitonin sudah berhasil diklon dan merupakan famili G protein-coupled reseptor *Pada manusia kalsitonin setidaknya/ hanya mempunyai sedikit pengaruh dalam regulasi kalsium darah.