SESI 6
TUJUAN
Karakterisasi risiko = integrasi dari informasi komponen AR, dan melakukan sintesa kesimpulan yang menyeluruh, integratif, tentang risiko yang lengkap, informatif, dan bermanfaat bagi pengambil keputusan . Karakterisasi risiko harus dapat menjawab pertanyaan SO WHAT? setelah menyelesaikan tahap identifikasi, analisis pajanan dan analisis dosis-respons. Hasil karakterisasi, digunakan dalam manajemen risiko.
penilaian dosis respons identifik asi bahaya ANALISIS RISIKO penilaian pajanan karakterisasi risiko
pilihan pengendalia n
MANAJEME N RISIKO
Prinsip Transparansi
Kriteria Karakterisasi Yang Baik Uraikan pendekatan AR, asumsi, ekstrapolasi, dan penggunaan model Uraikan asumsi berbagai alternatif yang ada Identifikasi kekurangan data /gaps. bedakan kebijakan dengan ilmu uraikan ketidakpastian uraikan kekuatan relative dari AR
Kejelasan
Konsistensi
Masuk akal
Bahasa harus jelas, terapkan uraian yang ringkas mudah dimengerti gunakan bahasa yang biasa sebanyak mungkin cegah penggunaan istilah teknis gunakan table, grafik, dan persamaan yang sederhana Kesimpulan AR ikuti peraturan yang berlaku /karakterisasi sejalan ikuti pedoman yang ada dengan lain-lain tindak gunakan sistem informasi lembaga lanjut berwenang definisikan tingkat usaha gunakan penilai ahli/peer reviewers AR dilakukan atas Gunalan penilai ahli dasar penialian yang gunakan informasi ilmiah terbaik yang benar tersedia gunakan penialian yang baik/good
Langkah -1:susun output: penilaian pajanan, dosis-respons, durasi pajanan adjustment absorpsi-cek konsistensi
Langkah -2:kuantifikasi risiko setiap jalur pajanan/xenobiotik, estimasi: -risiko kanker,-hazard indeks, -utk setiap jalur pajanan: -risiko kanker total, -hazard indeks non kanker Langkah -3:satukan risiko pajanan semua jalur bagi individu yang sama, periode sama -jumlahkan risiko kanker -jumlahkan HI Langkah -4: Nilai dan ungkapkan ketidak-pastian: -faktor spesifik lokasi -faktor penilaian toksisitas Langkah-5: perhatikan hasil penilaian kesehatan/pajanan -bandingkan hasil Ra dengan studi lain yang cukup baik Langkah -6: -RA baseline
bahasan tentang ketidak-pastian, factor ketidak-pastian,factor modifikasi bagi setiap RfD, dan CL-nya Apakah nilai toksisitas didasarkan atas dosis teradsorpsi atau yang dimasukkan ke dalam tubuh data farmakokinetikyang berpengaruh terhadap ekstrapolasi dari hewan ke manusia untuk setiap RfD dan SF ketidak-pastian ekstrapolasi antar rute
Rerata
Apabila nilai toksisitas akut tidak ada RfD khronis dapat digunakan sementara, sebagai nilai skrining. Apabila ratio pajanan akut terhadap yang khronis <1, maka tidak perlu dikhawatirkan adanya efek kesehatan; bila ratio >1, maka perlu ditentukan nilai nilai toksisitas akut, untuk konfirmasi adanya efek kesehatan yang bermakna.
Misalnya RfD (mg/kg-h ) = (RfD (mg/m3) x 20 m3/h udara terinhalasi))/kg BB (70kg), maka unitnya RfD menjadi mg/kg-h.
Adjustment absorpsi
nilai toksisitas: dinyatakan dalam dosis terabsorpsi atau intake. Estimasi pajanan biasanya dinyatakan sebagai intake. Adjustment absorpsi ada tiga cara: Pajanan Dermal, = jumlah xenobiotik yang terabsorpsi /kg BB-h. Karena RfD untuk pajanan dermal jarang ada, nilainya disamakan dengan data oral. Nilai toksisitas oral a/d dosis yang diberikan /administered, sehingga berbeda dari dosis yang diabsorpsi. Pengecualian adalah untuk TCE yang sudah dinyatakan sebagai dosis terabsorpsi, maka tidak perlu dilakukan adjustment.
Contoh adjustment
Contoh melakukan adjustment dari administered ke absorbed dose untuk RfD RfD absorpsi oral = 10 mg/kg-h, dan efisiensi absorpsi pada spesies uji hanya 20%; dan informasi ini digunakan dalam penentuan RfD oral. dapat dihitung adjustment dari administered ke absorbed dose sbb: dosis terabsorpsi = 10mg/kg-h x 0,20 = 2 mg/kg-h Dosis yang adjusted, 2mg/kg-h, akan dibandingkan terhadap estimasi yang akan diabsorpsi lewat kulit setiap harinya.
Adjustment
Contoh adjustment dari dosis administered ke absorped dose untuk factor kemiringan/Slope factor:
SF absorpsi oral = 1,6 mg/kg-h, efisiensi absorpsi pada spesies uji hanya 20%, dan = digunakan untuk menentukan SF SF oral adjusted dari administered ke absorbed dose adalah: 1,6 mg/kg-h / 0,20 = 8 mg/kg-h
Contoh adjustment
Adjustment Absorbed Dose Toxicity Value.
nilai toksisitas dalam absorbed dose pajanan absorbed dose, dan bukan intake. Contoh perhitungan estimasi absorbed dose dari intake menggunakan faktor efisiensi absorpsi: penilaian pajanan: seseorang memakan 40 mg/kg-h sayuran terkontaminasi yang ditanam setempat, dan RfD atau SF oral untuk xenobiotik a/d dosis terabsorpsi dan bukan administered, dan efisiensi absorpsi oral manusia dari sayuran adalah 10%, maka
Pajanan adjusted, sebagai dalam absorbed dose untuk diperbandingkan dengan RfD/Sf adalah =40mg/kg-h x 0,10 = 4 mg/kg-h
Contoh Adjustment
bila intake dari tanah atau makanan diperkirakan sebanyak 10mg/kg-h bagi manusia, dan efisiensi absorpsi melalui air minum adalah 90%, dan dari tanah dan makanan 30%, absorpsi bagi kontaminan baik dari air, makanan, maupun tanah = 0,33 (30/90), intake oral kontaminan di-adjust sehingga setara dengan RfD oral (didasarkan dosis yang diberikan dalam air minum menjadi:
10mg/kg-h x 0,33 mg/kg-h = 3,3 mg/kg-h
Kuantifikasi risiko
Kuantifikasi Risiko Untuk Setiap Xenobiotik
Kuantifikasi risiko dilakukan untuk kedua kategori xenobiotik, yakni yang karsinogenik (tidak ber-ambang batas aman ) dan non-karsinogenik (yang mempunyai konsentrasi ambang batas aman) . Contoh Format Estimasi Risiko Kanker
xenobiotik CDI ,mg/kgh CDI, adj SF, Kekuata absorpsi mg/kg- n bukti h Jenis kanker Sumber SF dasar Risko Jml Jumlah SF (vehicle) spesifik jalur risiko Xenobioti pajanan pajanan k
Jalur pajanan : oral, air sumur pribadi terkontaminasi Benzene 0,00025 Tidak 0,029* A* Leukem HEA Khlordan * IRIS tidak 1,3* B2 ia
0,00015 *
Air Air
7x10-6 2x10-4
2x10-4
B2
IRIS
Air
1x10-4 1x10-4
Jalur pajanan yang lain, kalau ada.. Populasi Dekat Daerah permukiman Total risiko kanker: bukti paling kuat B2 3x10-4 *) contoh saja; HEA = Health Effects Assessment; IRIS= Integrated Risk Information System. CDI = Chronic Daily Intake
xenobiotik CDI CDI, SF, Kekuat Jenis ,mg/kg adj mg/kg an kanker -h absorp -h bukti si
TATA GUNA-LAHAN SAAT INI Jalur pajanan : oral, air sumur pribadi terkontaminasi Benzene 0,0002 Tidak 0,029 A* Leukem HEA Khlordan 5* tidak * B2 ia IRIS 0,0001 1,3* 5* Jalur pajanan: oral ikan terkontaminasi Khlordan 0,0000 Tidak 1,3* B2 8*
Air Air
7x10-6 2x10-4
1x10-4
Jalur pajanan yang lain, kalau ada.. Populasi Dekat Daerah permukiman Total risiko kanker: bukti paling kuat B2 3x10-4
Tabel di atas = contoh ringkasan estimasi risiko kanker, terkait tataguna lahan; perlu perkiraan semua variable tata guna-lahan di waktu yad. bila akan berubah. Nilai-nilai CDI bisa didapat dalam usaha melakukan evaluasi pajanan. CDI ada yang diselaraskan dengan efektivitas absorpsi relatif, dan ada pula yang tidak. Yang tidak di-adjust, maka absorpsi dianggap 1.0. Khlordan misalnya, juga dianggap absorpsi relatifnya = 1.0. Apabila ada data yang menyatakan bahwa hanya 10% khlordan saja dari ikan yang dicerna akan diabsorpsi, maka nilai ini akan di-adjust ke bawah, menjadi 0,00008 x 0,1 = 0,000008. Nilai SF, kekuatan bukti, jenis kanker, dll. didapat dari data toksisitas atau dose-respons. Populasi yang diteliti = sub-set dari seluruh populasi , yang dianggap maksimal memakan ikan dan minum air setempat, sedangkan bagian populasi lainnya mungkin tidak makan ikan sebanyak sub-set ini.
1* 1* 5*
Jalur Pajanan:Oral, Ikan Terkontaminasi Fenol 0,08* Ya 0,6* M MEK 0,005* Ya 0,05* M
Air air
H,A,S,L * H,A,S*
1* 1*
0,1 0,1
0,2
Jalur pajanan .. Populasi Dekat Daerah permukiman Total risiko kanker: bukti paling kuat B2 0.6
HI subkhronik
Xenobio- SDI SDI, tik Mg/kg-h adj
TATA GUNA-LAHAN SAAT INI Jalur Pajanan: Oral, Tanah Terkontaminasi di Sekolah/6 th Mangan Selenium Merkuri Timah putih 0,02* 0,0008* 0,00001* 0,006* Ya Ya Ya Tdk 0,5* 0,00* 0,0003* 0,6* SSP, Reproduk si Beberapa SSP Ginjal hati HEA HEA HEA HEA
Sumb Dasar RfD Faktor HQ er RfD RfD ketida modifik kasi pastia n
1* 1,5* 1* 1*
Efek Karsinogenik
Untuk karsinogen, risiko = estimasi sebagai pertambahan kemungkinan seseorang menderita kanker /incremental probability of an individual developing cancer, selama excess individual lifetime risk. untuk beberapa karsinogen, mekanisme toksisitasnya sudah jelas, tetapi apabila belum, maka perlu dilakukan pendekatan lain.
SF akan mengubah ADI/intake harian rata-rata selama lifetime menjadi pertambahan risiko/excess individual lifetime risk . Karena intake lama, konsentrasi kecil, hubungan dosis-respons dianggap linier pada dosis rendah. (lihat multistage dose-respon curve). Dengan asumsi tersebut, maka SF akan konstan dan risiko akan berhubungan langsung dengan intake. Contoh perhitungannya sbb:
Efek nonkarsinogenk
Zat non-karsinogenik, risiko tidak dinyatakan = hazard quotient/HQ.
Agregasi Karsinogen
Agregasi zat karsinogenik = aproksimasi probabilitas bahwa seseorang yang sama akan menderita kanker sebagai akibat pajanan yang diterima terhadap dua atau lebih zat yang karsinogenik. Persamaan aditifnya sbb: Risiko = Riski Risiko = total risiko kanker, tanpa unit = suatu probabilitas Riski = estimasi risiko untuk xenobiotik ke-i Metoda aproksimasi mengasumsikan bahwa intake masing-masing karsinogen rendah, semua kontaminan ber-aksi secara independen. Apabila asumsi tidak benar, maka akan terjadi estimasi berlebih atau berkurang daripada jumlah efek masing-masing xenobiotik. Perjumlahan risiko kanker dilakukan dengan menjumlahkan total risiko kanker pada setiap jenis medium pajanan. Hasil sumasi berupa satu angka dan untuk setiap medium pajanan totalnya tidak dapat melebihi angka satu,
Agregasi nonkarsinogenik
Agregasi zat yang tidak karsinogenik: jumlahkan HQ, = HI. Asumsi: pajanan di bawah nilai ambang beberapa xenobiotik berbeda dapat menyebabkan efek buruk terhadap kesehatan. bahwa besaran efek kesehatan dianggap proporsional dengan jumlah ratio (HQ) HI untuk satu xenobiotik dapat melebihi satu, tetapi jumlah dari beberapa xenobiotik yang masing-masing tidak melebihi satu, bila dijumlahkan bisa melebihi angka satu. HI bagi nonkarsinogen HI = E1/RfD1 + E2/RfD2 ++ En/RfDn, di mana E1= tingkat pajanan atau intake kontaminan ke-1 (ADI) RfD 1= dosis referensi ke-1 untuk khronis/sub-khronis/akut HI dijumlahkan atas dasar sifat pajanan: khronis, subkhronis dan STT. Cantumkan RfD bagi yang khronis, sub-khronis, dan STT.
Contoh perhitungan
perhitungan HI bagi nonkarsinogen khronis:
HI= CDI1/RfD1 + CDI2/RfD2 + + CDIn/RfDn, di mana CDIi = chronic daily intake toksikan ke-i, mg/kg-h RfDi = dpsis referensi khronis untuk toksikan ke-i, mg/kg-h
RfD tidak mempunyai akurasi/presisi yang sama, karena tidak didasarkan atas efek keparahan yang sama, penjumlahannya tidak linier ,sekalipun >1 HQ dikombinasikan tidak didasarkan atas efek kritis yang sama dan makna toksikologisnya tidak sama. RfD yang berbeda CL-nya, yang adjustment/modifikasi faktornya juga beda di sini dijumlahkan. Aditivisme tidak menganggap bahwa xenobiotik mungkin berbeda mekanisme toksikologisnya, berbeda efek yang ditimbulkan; hanya baik untuk skrining saja, dapat minimbulkan estimasi yang lebih rendah dari seharusnya. bila hanya satu atau dua zat saja yang secara dominan menyebabkan HI > 1, akan menimbulkan kerawanan. menjumlahkan HQ menjadi HI hanya baik apabila xenobiotiknya mempunyai mekanise toksisitas sama dan mekanisme aksi sama. Apabila HI>1 karena penjumlahan HQ yang banyak dan berbeda mekanisme aksinya, maka mungkin agregasi sebaiknya dilakukan atas dasar mekanisme aksi yang sama.
ad 3. Nilai parameter transpor, fate, dan pajanan (ekokinetik) Parameter transpor, nasib xenobiotik dalam lingkungan, intake organism, yang mempengaruhi perhitungan risiko; perlu diuraikan, mengapa parameter itu yang dipilih (pendapat ahli/analisis sensitivitas?). Ringkaskan ketidak-pastian terkait parameter, sbb:
ketidak-beradaan data yang signifikan, bisa membuat orang berasumsi bagi nilai suatu parameter. Misalnya tidak ada data tentang frekuensi dan lamanya seseorang berenang di sungai, maka asumsi dibuat atas dasar data nasional atau lainnya. ketidak-pastian data yang signifikan, misalnya apakah sampel tanah sudah representatif bagi keberadaan xenobiotik di dalamnya.
UNTUK AHLI STATISTIK. teknik yang digunakan adalah mencari ketidak-pastian pada persamaan orde satu dan Monte Carlo untuk hubungan yang lebih kompleks. Analisis orde satu dilakukan dengan asumsi bahwa total varians output model variable merupakan fungsi dari varians masing-masing model input variable serta sensitivity output variabe lterhadap input vriabel. sensitivity suatu variable output merupakan derivatif pertama dari fungsi/model yang dapat dinyatakan dalam angka. Simulasi Monte Carlo mengestimasi distribusi pajanan/risiko dengan melakukan pengulangan penyelesaian/iterasi persamaan model. Untuk ini distribusi probabilitas setiap variable dalam model harus ditentukan terlebih dahulu. Perhitungan ini dibantu oleh program computer, yang mengambil sampel dari setiap distribusi distribusi secara acak, setiap kali mau melakukan iterasi. Hasilnya berupa distribusi output pajanan atau risiko, yang digunakan untuk mendapatkan nilai persentil yang dikehendaki.
as 4.2.Deskripsi pendekatan semi-kuantitatif bila data tidak cukup untuk analisis kuantitatif, cukup untuk mendeskripsikan rentang nilai potensial bagi parameter yang digunakan, maka dapat dilakukan pendekatan semi kuantitatif. Untuk identifikasi parameter yang paling berpengaruh, uji sensitivitas. dapat diestimasi rentang nilai pajanan atau risiko akibat kombinasi data maksimum, minimum, bagi parameter tertentu dan nilai sentral bagi parameter lainnya. Data ketidak-pastian dipresentasikan juga berdasarkan rentang nilai pajanan ataupun risiko, dan limitasi daripada teknik ini.
ad 4.3.Deskripsi pendekatan kualitatif pendekatan kulalitatif paling praktis dalam deskripsi ketidak-pastian pajanan atau risiko. Uraiannya mencakup masing-masing parameter dan indikasikan kemungkinan pengaruh ketidak-pastian ini terhadap nilai risiko akhir, apabila difahami betul pemodelannya. Ceklist untuk faktor ketidakpastian parameter adalah sbb:
Ketidakpastian D-R
Untuk xenobiotik yang secara dominan berpengaruh terhadap risiko kanker/HI, perlu diringkas ketidakpastiannya tentang:durasi pajanan, kekuatan bukti,adjustment, dll. Aditivisme ini dilakukan US-EPA untuk mencegah terjadinya estimasi yang kurang dari seharusnya/underestimation. risiko kanker maupun HI. perlu bahasan tentang kemungkinan terjadinya antagonism atau sinergisme pada seseorang/sekelompok populasi yang terpajan. efek pada organ spesifik, dan mekanisme aksi, jelaskan bagaimana pengaruhnya yang dapat terjadi (under/over estimation) apabila risiko dan/atau HI dijumlahkan secara aditif saja. = penting apabila nilai total HI sedikit di atas atau di bawah nilai satu.ada kemungkinan pengaruh yang cukup signifikan dalam mengambil keputusan Agar data untuk karakterisasi ketidakpastian penilaian toksikologi xenobitik, maka di bawah ini didaftarkan sebuah ceklis sbb:
Perbandingkan
. Perbandingkan dengan lain-lain studi epidemiologi atau penelitian kesehataan Studi yang pernah dilakukan setempat, bila metodanya pelaksanaannya baik, maka informasi dari ATSDR tidak perlu di-inklusikan.. Untuk mencari ada/tidaknya data sedemikian, dapat dihubungi ATSDR. penting, karena apabila ada seseorang yang mengandung xenobiotik dalam tubuhnya dalam kadar tinggi, belum tentu berarti bahwa individu-individu tersebut hanya mendapatkan pajanan dari lokasi tadi. bila ada beberapa orang menderita sakit dan bermukim di lokasi, belum bisa ditarik kesimpulan, bahwa penyakitnya disebabkan oleh pajanan xenobiotik yang ada setempat. bila studi di lokasi dianggap baik, hasilnya dapat di-inklusikan ke dalam karakterisasi AR untuk memperkuat/mendukung kesimpulan AR. Secara umum, persamaan dan perbedaan nilai atau pendapat antara studi kesehatan dan AR perlu dibahas, dan diuraikan berbagai faktor yang mungkin memberi kontribusi terhadap perbedaan yang ada.