Anticoagulantes orais, dieta e interaes

Anna Ceclia Q. de Medeiros

Anticoagulantes orais, dieta e interaes

Anticoagulantes orais
Atualmente a warfarina um dos anticoagulantes mais usados e prescritos em todo o mundo. Em 2004 EUA - 16.581.657/ms Em 2004 Brasil - algumas estatsticas apontam uma das formas comerciais da warfarina na 172 posio do ranking dos 300 medicamentos mais vendidos no pas.

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Anticoagulantes orais
Medicamento subtilizado Crescimento aqum das expectativas. Exigncia de constante monitorizao Potencial de interagir com uma srie de substncias (alimentos e medicamentos) Conseqncias que podem advir destas interaes: hemorragias. Wells et al. (1994)

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Anticoagulantes orais
Couris et al. (2000) aplicaram questionrio para avaliar conhecimentos a respeito das interaes da warfarina com outras drogas e, em especial, com alimentos. Mdicos, nutricionistas, enfermeiros e farmacuticos. Contedo de vitamina K Alguns itens da lista, sabidamente ricos em vitamina K, foram apontados por menos de 25% dos entrevistados como passveis de interferir na terapia com anticoagulante oral.

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Anticoagulantes orais
O conhecimento sobre as possveis interaes e riscos envolvidos no manejo do paciente anticoagulado oral essencial para o sucesso do tratamento que, na maioria das vezes, prolonga-se por toda a vida.

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Mecanismo de ao
Os anticoagulantes orais, antagonistas da vitamina K. normalmente, so

Os FC II, VII, IX e X e as protenas anticoagulantes C e S so sintetizados sobretudo no fgado e so biologicamente inativos. Reao necessita da vitamina K reduzida. A warfarina tambm interfere na sntese de todas as protenas que necessitam da carboxilao do resduo do Gla no organismo.

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Mecanismo de ao
Glutamato (Glu)
COOCH2 CH2
-OOC

COOCH CH2

-carboxiglutamato (Gla)

DescarboxiProtrombina
OH CH3 R OH
O

Protrombina

CH3 O R CH3

WARFARINA

Hidroquinona (KH2) NAD+ NADH

Epxido de Vitamina K (KO)

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Mecanismo de ao
Mistura racmica de enantimeros R e S quantidade total dos fatores de coagulao vitamina K dependentes, sintetizados no fgado, em 30-50% Molculas subcarboxiladas: atividade biolgica em 10-40% Ligao protena plasmtica: 97-99%***

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Mecanismo de ao
Absoro rpida ao longo de todo o trato gastrintestinal (praticamente) Concentrao plasmtica mxima de 1 a 9 horas aps sua ingesto Vida mdia de 36 a 42 horas Durao do efeito coagulante normalmente de 2 a 5 dias.

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Metabolismo
S- Warfarina
O

R- Warfarina CYP2C9 CYP3A4 CYP2C19

OH O

OH H O O

CYP2C9

CYP1A1 CYP1A2
O O

CYP2C8 CYP2C18 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C18

CYP1A1 CYP1A2 CYP2C8

CYP1A1 CYP1A2 CYP2C19

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Monitoramento
feito utilizando-se o tempo de protrombina (TP), expressando-se o resultado em INR (razo normal internacional)
INR = TP plasma do paciente em segundos x ISI TP plasma controle em segundos

De modo geral, recomendada uma manuteno teraputica do INR entre 2,0 e 3,0, exceto quando h uso de prteses valvulares mecnicas, onde recomendado um INR entre 2,5 e 3,5.

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Monitoramento
A principal dificuldade em manter o INR dentro nveis desejados a grande possibilidade de interaes as quais a warfarina est suscetvel, alm de caractersticas inerentes ao paciente, que podem potencializ-las. O fator normalmente apontado como maior responsvel pela flutuao do INR aquele no qual se baseia a ao do medicamento, ou seja, a vitamina K, cuja quantidade ingerida varia diariamente, de acordo com a dieta consumida.

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Provveis Interferncias
Alterao na viscosidade do sangue (agregao plaquetria) Ingesto de vitamina K Ingesto de substncias que possam interferir no metabolismo da vitamina K Nutrientes que alteram metabolismo heptico da droga Alimentos que contenham cumarnicos

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Vitamina K
Os compostos que possuem atividade de vitamina K tm como caracterstica comum um anel 2-metil-1,4 naftoquinona, podendo ser de origem vegetal (filoquinona) ou animal/bacteriano (menaquinonas). Nmero de unidades isoprenides MK 4, 5 e 6 formas mais efetivas

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Vitamina K
Como acontece o aporte? Presena de mistura de vitmeros nos diferentes tecidos Ronden et al. (1998) , realizaram experimento com ratos Wistar convencionais e germ-free Observando que, em ambos os casos, uma dieta pobre em vitamina K levou a deficincia da mesma e hipoprotrombinemia Converso da filoquinona em MK-4 independente da presena de bactrias intestinais - como?

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Vitamina K
Groenen-Van Dooren et al. (1995) avaliaram a biodisponibilidade de filoquinonas e menaquinonas, em ratos deficientes de vitamina K, administradas de forma oral e colorretal. As trs formas da vitamina usadas no estudo (filoquinona, MK-4 e MK-9), tiveram uma absoro colnica extremamente baixa O aporte de vitamina K do organismo no est garantido apenas pela atuao das bactrias intestinais

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Vitamina K
McKeown et al. (2002) avaliao de 369 homens e 468 mulheres Resultado: 44% dos homens e 54% das mulheres apresentavam baixo status de vitamina K no organismo O fato de ser fumante parece estar relacionado a menores valores de filoquinona plasmtica, enquanto os triglicrides parecem estar positivamente correlacionados.

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Vitamina K
Vegetais Folhosos - Michelazzo e Cozzolino apontam para conflitos e falta de dados mais consistentes nos estudos relacionados biodisponibilidade da vitamina K desta e de outras fontes alimentares. H indicativos de que a vitamina K de alimentos folhosos no seria to biodisponvel quando a dos leos vegetais, devendo haver tambm presena de lpides para uma melhor absoro da vitamina K de vegetais folhosos.

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Vitamina K
Booth et al. (1999): Dieta convencional (que suprisse a RDA de vitamina K) Dieta acrescida em brcolis (mdia quantidade no almoo e jantar 204 g/dia) Dieta acrescida de leo vegetal enriquecido com filoquinonas (15 dias) Aumento significativo na concentrao de filoquinona plasmtica (p< 0,001), aps a dieta suplementada em brcolis e/ou com leo vegetal enriquecido, no havendo diferenas entre ambas.

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Vitamina K
Franco et al. (2004) avaliaram a resposta de 39 pacientes brasileiros, em terapia com anticoagulante oral, estveis, apresentando INR entre 2,0-3,0, a variaes na ingesto de vitamina K diettica. Para tanto foi estimada a quantidade mdia de vitamina K ingerida habitualmente e feitas intervenes dietticas, durante 4 dias consecutivos, nos quais havia aumento de 500% ou decrscimo de 80% do total de vitamina K consumidos habitualmente.

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Vitamina K
Os resultados mostraram que a vitamina K esteve envolvida tanto under-coagulao quanto na over-coagulao. vitamina K - INR inicial de 2,6 0,5, no dia 7, apresentavam INR de 3,3 0,9 (p = 0,005). vitamina K - INR inicial de 3,1 0,8 e apresentaram, no dia 4 um INR de 2,8 0,6 (p = 0,04). A ingesto de vitamina K, realmente, configurouse como o maior fator independente capaz de interferir na estabilidade da terapia de anticoagulao oral.

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Vitamina K
Suplementos alimentares que contenham vitamina K tm uma eficincia de absoro de praticamente 100% A partir de 150 mcg j h interferncia INGESTO HABITUAL!!!!

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Vitamina K
Kurnik et al. (2003), avaliou 3 casos de pacientes, em terapia por anticoagulante oral, que tiveram alterao de INR (para mais ou menos) Suplemento 25 mcg de vitamina K Ingesto muito baixa de vitamina K Sensibilidade exacerbada s menores flutuaes na ingesto do nutriente ou na dosagem do medicamento.

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Vitamina K
Tabelas de Composio! Alimentos Fermentados Kiwi Alguns queijos United States Department of Agriculture. Provisional Table on the Vitamin K content of foods. 1994. http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data /Other/pt104.pdf

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Vitaminas
As vitaminas lipossolveis so aquelas que mais interferem na terapia por antagonistas da vitamina K Vitamina E: aps a ingesto de 800 mg/dia de vitamina E, durante seis semanas, paciente apresentou equimoses mltiplas, hematoma e aumento do INR. Vitamina E: Suplementao de vitamina E em dosagens de 800 UI/dia (2 cpsulas) e 1200 UI/dia (3 cpsulas), durante 4 semanas. No houveram mudanas.

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Vitaminas
Como recomendao ficou a avaliao do INR aproximadamente 1 ou 2 semanas aps o incio da introduo da vitamina E. Suplementos de 1000 UI (671mg) de RRR-tocoferol dia, durante 12 semanas: carboxilao e funcionalidade da protrombina. Efeitos seriam mais evidentes em indivduos com baixas concentraes de vitamina K

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Vitaminas
Vitamina A: excesso tendncia hemorragia H um relato de caso no qual 13 homens, em sua maioria usando warfarina, disseram ter consumido de 1-6 mangas ao dia, no intervalo de 2 dias a 1 ms antes dos exames de controle rotineiros 38% do INR. Sem o consumo de manga por 2 semanas, houve diminuio do INR em 17,7%.

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Vitaminas
YAMAZAKI e SHIMADA (1999), sugerem que o retinol e o cido retinico podem atuar, em grandes concentraes, como potentes inibidores dos CYP1A1, 2C8 e 2C19, mas no se sabe ainda qual o real impacto desta inibio. Segundo estes autores o colecalciferol tambm poderia apresentar ao semelhante.

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Vitaminas
Quanto s vitaminas hidrossolveis, os estudos so praticamente inexistentes. Chesney et al. (2000) Niacina (em mdia 2764 mg/dia), durante aproximadamente 1 ano.

Diminuio significativa no fibrinognio (cerca de 14%), e uma diminuio, estatisticamente significante, em aproximadamente 60% do fragmento de protrombina 1.2. O mecanismo??

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Vitaminas
Estudo com pacientes usando anticoagulante oral mostrou um aumento na homocisteinemia aps o uso da warfarina. Interrupo do TTT suplementao oral de cido flico e injetvel de vitamina B12 homocisteinemia. vegetais verdes normalmente preconizada. Normalmente vista a presena de problemas relativos a cardio e coronariopatias

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Vitaminas
Vitamina C relacionada diminuio do INR em doses suplementares maiores que 1g. Dentre os mecanismos apontados pelos quais a vitamina C poderia interferir esto o aumento do metabolismo da warfarina por induo enzimtica, potenciao da atividade de vitamina K e aumento na sntese ou diminuio dos fatores dela dependentes.

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leos e Gorduras
cidos graxos poliinsaturados tipo mega-3. Influncia na agregao plaquetria Mudana no INR?
leo de Linhaa leo de Peixe Dieta Padro

Dietas Hipolipdicas!

Hipocoagulao TP (47%) atividade do FC III 70% atividade do FC VII-X 50%

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leos e Gorduras
Influncia do leo de peixe sobre a fibrinlise atividade do PAI-1 (Inibidor do Ativador do Plasminognio tipo 1) Consumo do leo de peixe e a diminuio de alguns fatores da coagulao relacionados a vitamina K, em particular os fatores VII, X, II e V. A ativao plaquetria e a coagulao providenciam estmulos que se retroalimentam.

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leos e Gorduras
leo de oliva/semente de girassol e, mais notadamente, o leo de milho, afetam de alguma maneira a absoro e/ou metabolismo da vitamina K, o que poderia envolver o aumento nos requerimentos da -carboxilao.

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Ervas e Especiarias
Nome Popular* Alcauz Motherwort Gengibre Mirtilo Unha de Gato Feverfew Denominao Botnica Glycyrrhiza glabra Leonurus cardaca Zingiber officinale Vaccinium myrtilus Uncaria tomentosa, U. guianensis Tanacetum officinale Possvel ao antitrombtica por inibir agregao plaquetria. Complicao/Interao

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Ervas e Especiarias
Nome Popular Aipo Anglica Anis Arnica Boldo Camomila Chilli Dente de Leo Dong Quai Passiflora Pata de Cavalo Urtiga Denominao Botnica Apium graveolens Anglica archangelica Pimpinella anisum Arnica Montana Peumus boldus Matricaria recutita Capsicum frutescens Taraxacum officinalis Anglica sinensis Passiflora incarnata Aesculus hippocastanum Urtica diica Contm cumarinas com possvel ao anticoagulante. Possvel Complicao/ Interao

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Ervas e Especiarias
Nome Popular* Broto de Choupo** Campina Doce** Fucus Ginseng Salsa Saw Palmetto Squill Trevo Doce*** Yarrow Denominao Botnica Populus Alba Filipendula ulmaria Fucus vesiculosus Panax ginseng Petrosilenum crispus Serenoa repens Urginea martima Trifolium pratense Achillea millefolium Contm compostos anticoagulantes e requerem cautela se usados por pacientes com tendncia a sangramentos ou tratados com warfarina, aspirina ou heparina. Possvel Ao

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Ervas e Especiarias
Popular* Baikal Nome Botnico Scutellaria baicalensis Possvel Complicao/Interao Possui flavonas que podem inibir a vitamina K redutase, o que potencializaria a ao da warfarina. Pode interferir nos FC coagulao. Pode ter ao de anti-agregante plaquetrio, mas em um caso foi relatado do efeito da warfarina. Possvel ao antitrombtica por inibio da agregao plaquetria pelo Eugenol. Pode estar relacionada ao aumento da atividade da warfarina. Pode interferir no metabolismo da warfarina, na maioria dos casos diminuindo sua ao.

Black Cohosh Ch Verde Cravo

Cimifuga racemosa Camellia sinensis Syzygium aromaticum Salvia miltiorrhiza Hipericum perforatum

Danshen Erva de So Joo

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Ervas e Especiarias
Ginkgo Ginkgo biloba Possvel ao anticoagulante por inibio plaquetria, pode aumentar a ao da warfarina por inibir o CYP2C9. Inibe CYP1A2, dentre outros, no deve ser ingerido com medicamentos. Existe um caso relatado na literatura que aponta para uma possvel interao com a warfarina.

Grapefruit

Citrus spp.

Lycium

Lycium barbarum

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Ervas e Especiarias
Pau Drco Tabebuia spp. Pode causar sangramentos pelo uso continuado e altas dosagens por conter lapachol, um antagonista da vitamina K. Pode aumentar o tempo de sangramento, no devendo ser usado com warfarina. Pode interferir na ao warfarina por alterar metabolismo no CYP3A4. Pode interferir na warfarina devido a coagulante. da o

Reishi

Ganoderma lucidum

Valeriana

Valeriana officinalis

Verbena

Verbena officinalis

ao da sua ao da

Visco

Viscum lbum, Phoradendron spp

Pode interferir na ao warfarina, pr-coagulante.

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Minerais
De acordo com Stenton, Bungard e Ackman (2001), acredita-se que o ferro, magnsio e zinco possam se ligar warfarina absoro dificultando o controle da dosagem. Doses Elevadas

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Minerais
E o clcio? Mineralizao ssea, apoptose, fagocitose, controle do crescimento, quimiotaxia e transduo de sinais Osteoporose Calcificao Arterial

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Outros Fatores
Constipao ou diarria Febre Pacientes mais frgeis (IMC < 20) e fisicamente inativos devem ser monitorados mais cautelosamente Maior monitoramento em pacientes que iniciam dietas para reduo de peso

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Outros Fatores
Diminuio recente no consumo de lcool, frias e o aumento no consumo de alimentos ricos em gordura fatores de risco para a overcoagulao. lcool: Grandes doses espordicas podem causar inibio enzimtica, INR Uso crnico dirio (acima de 60g) leva a uma induo enzimtica, INR. O uso intermedirio, de dois a trs drinques ao dia provavelmente sem alteraes

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Outros Fatores
Pacientes idosos devem ter maiores cuidados A desidratao pode, potencialmente, aumentar o INR. Assim, quando o paciente reidratado, a dose de warfarina pode necessitar de ajuste.

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Outros Nutrientes
Papana Coenzima Q10 Condroitina e Glicosamina

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Outros Alimentos
Alho Cebola Abacate Sushi contendo algas Leite de Soja Cranberry Cebola (60g) Suco de Grapefruit Crucferas (couve, repolho, brcolis...)

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Finalmente...

O QUE DEVEMOS FAZER?

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