APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro.

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METABOLISMO GLUCDICO.
INTRODUCCIN. Gluconeognesis: Formacin de glucosa nueva a partir de precursores no glucdicos. El cerebro requiere ms de 120 g. de glucosa al da, que es ms de la mitad de lo que se produce en el hgado. Tambin se produce en otros sitios, como eritrocitos, testculos, mdula renal y tejidos. Entre comidas, o en un ayuno prolongado, el glucgeno se agota y los organismos necesitan utilizar glucosa a partir de recursos no glucdicos. La gluconeognesis tiene lugar en animales, plantas, hongos y microorganismos. Las reacciones son las mismas que las de la gluclisis, pero la regulacin tiene ligeras diferencias. LOCALIZACIN. En mamferos tiene lugar en el hgado, y en menor extensin, en la mdula renal. Y adems, en ayuno prolongado, tiene tambin lugar en clulas epiteliales que recubren el intestino delgado. La glucosa formada pasa a la sangre y despus al resto de tejidos. REACCIONES DE GLUCONEOGNESIS.

La mayora (7) son la inversa de la gluclisis. Los tres pasos que eran irreversibles, se llevan a cabo por enzimas diferentes (1, 3 y 10) Reacciones irreversibles de gluconeognesis. 1) Conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP) Mediante reacciones que requeiren enzimas del citosol y de la mitocondria. Hay dos posibles rutas: A) Precursor: Piruvato o alanina. A.1) Transporte de piruvato desde el citosol a la mitocondria (o se forma dentro)

A.2) Piruvato se convierte en Oxalacetato. 1

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. Piruvato + HCO3- + ATP OAA + ADP + Pi

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Reaccin catalizada por la piruvato carboxilasa, que requiere Biotina como coenzima, que est unida de forma covalente al enzima, a travs de un enlace amida con el grupo psilon amino de la Lys. Se transporta el CO2 de una parte del enzima al otro brazo, que es el que se une al Oxalacetato.

A.3) OAA + NADH + H+ L-malato + NAD+ El Oxalacetato debe ser reducido a Malato, porque no puede salir de la mitocondria. Reaccin catalizada por malato deshidrogenasa mitocondrial. El malato sale de la mitocondria por medio de un transportador. Fuera de la mitocondria, puede convertirse en Oxalacetato otra vez, con la misma reaccin, pero a la inversa, utilizando el mismo enzima, pero citoslica, en vez de mitocondrial.

Esta segunda ruta (de la derecha) va a tener lugar cuando se utiliza el lactato producido por eritrocitos o despus de un ejercicio muy intenso.

Una vez el Oxalacetato est fuera de la mitocondria, pasamos a la siguiente reaccin. 2

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. A.4) Reaccin catalizada por PEPcarboxilasa. OAA + GTP PEP + GDP

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Se pierde un CO2 (el que provena del HCO3) al formar PEP.

Si se consideran todas las reacciones de forma conjunta tenemos: Que se requieren dos equivalentes fosfato (ATP y GDP) en vez de uno. Que aunque la G (energa libre estndar) para esta reaccin global es pequea (0,9 KJ/mol), sin embargo, la variacon real es negativa (-2,5 KJ/mol), por lo tanto, la reaccin global es irreversible. Que esta ruta tiene sentido porque en la gluconeognesis se requiere poder reductor para el paso de 1,3 bisfosfoglicerato a gliceraldehido 3-fosfato. Y que como la concentracin de NADH en el citosol es baja, la salida de malato de la mitocondria lleva poder reductor para que continue la gluconeognesis. B) Precursor: Lactato. El piruvato entra en la mitocondria y se convierte en OAA, por las mismas reacciones de antes. Pero en esta ruta, el OAA se convierte en PEP por una isoenzima mitocondrial. Por lo que ya no necesitamos que el malato transporte poder reductor. (recuadro rojo de arriba) 2) Conversin de fructosa 1,6-bisfosfsto en fructosa 6-fosfato. Es una hidrlisis irreversible, catabolizada por FBP-asa 3) Conversin de glucosa 6-fosfato en Glucosa. Hidrlisis irreversible, catabolizada por Glucosa 6-fosfatasa, que se localiza en la cara interna de la membrana del Retculo endoplasmtico de hepatocitos, clulas renales y clulas del intestino delgado, pero no en otros tejidos, por lo que no pueden transportar glucosa a la sangre. Las reacciones reversibles, son las mismas que las de la glucolisis, pero al revs. La gluconeognesis es energticamente cara. BALANCE. Por cada molcula de glucosa que se forma se requieren 6 fosfatos de alta energa (4 ATP y 2 ADP). Adems, tambin, 2 NADH. 2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H+ + 4 H20 Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + NAD+ 3

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. SUSTRATOS. Ciclo de Cori. Ciclo Glucosa-Alanina El lactato se genera en cantidades importantes en eritrocitos, y en clulas que tengan poca cantidad de oxgeno. Ciclo de Cori: El lactato generado, va por la sangre hasta el hgado, donde se convierte en piruvato, por la lactato deshidrogenasa, y ste por gluconeognesis se convierte en glucosa, que es liberada a la sangre, y llega de nuevo al msculo.

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El glicerol se forma en el metabolismo de las grasas, en el tejido adiposo. Se transporta por la sangre, al hgado, y all se convierte, por la glicerol kinasa, en glicerol-3fosfato. Glicerol + ATP Glicerol-3fosfato + ADP. Despus va a ser oxidado: Glicerol-3fosfato + NAD+ DHAP* + NADH + H+ *[Dihidroxiacetonafosfato] Otro sustrato, es la alanina. De todos los aminocidos que pueden convertirse en intermediarios glucolticos, la alanina es el ms importante. Cuando el msculo, en ejercicio, produce mucho piruvato, parte se convierte en alanina, por una reaccin de transaminacin.

Ciclo Glucosa-Alanina. La alanina se transporta por la sangre, hasta el hgado, y all, en el hepatocito, se vuelve a convertir en piruvato, por la misma reaccin, que es reversible. El piruvato, por gluconeognesis, forma glucosa y va al msculo, por la sangre. Adems, este ciclo, permite que se transporte piruvato desde otros tejidos hasta el hgado. Tambin permite una forma de transporte segura del N por la sangre, para eliminarlo por la urea en la orina.

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. REGULACIN.

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La velocidad est controlada por: A) la disponibilidad de sustratos, B) efectores alostricos, y C) hormonas. A) Disponibilidad de sustratos. La gluconeognesis es estimulada por las concentraciones elevadas de glicerol y aminocidos. Cuando hay una alimentacin rica en grasas, o ayuno prolongado, se formar mucho glicerol. Efectores alostricos. Las cuatro enzimas clave de la gluconeognesis (que son; piruvato carboxilasa, PEPcarboxiquinasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBP1) y la glucosa-6-fosfatasa) estn reguladas por estos efectores alostricos, que muchas veces son los mismos que regulan la enzima opuesta en la glucolisis. La regulacin de dos enzimas que catalizan pasos opuestos, pero a travs de los mismos factores, genera lo que se conoce como ciclo de sustrato.

B)

La glucosa-6-fosfatasa va a ser activada por la glucasa-6-P. La fructosa-1,6-bisfosfatasa es activada por citrato, e inhibida por fructosa-2,6-BP y AMP. Es un efector metablico muy importante, ya que la concentracin va a determinar que haya gluconeognesis o glucolisis. (Si hay, activa la glucolisis e inactiva la gluconeognesis) Estn en la misma protena, que es dimrica 1) La proteinakinasaA (PKA) fosforila (pega un fosfato) a la protena y la inactiva. 2) La Fosfoproteinakinasa desfosforila (quita un fosfato) a la protena, y la activa. *fructosabisfosfatasa-2 (acta si el dmero est activado) 5

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro.

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Si la concentracin de glucosa es baja, aumenta la secrecin de glucagn, que hace que aumente la concentracin de AMPc, activa la PKA, que fosforila el dmero, por lo que activa la fructosa bisfosfatasa-2 (FBPasa-2) e inactiva la PFK2, por lo que disminuye la fructosa 2,6bisfosfatasa y aumenta la gluconeognesis. La fosfoenolpiruvato carboxiquinasa es inhibida por el ADP y la piruvato carboxilasa es activada por el Acetil-CoA (porque cuando se degradan cidos grasos se forma mucho AcetilCoA) esto nos asegura que haya oxalacetato. (ver en el esquema de antes, de regulacin) C) Hormonas. Las homonas modifican: - Concentracin de efectores alostricos (ej: glucagn disminuye la sntesis de fructosa 2,6 bisfosfato) - Concentracin de enzimas clave (ej: cortisol estimula la sntesis de enzimas gluconeognicas) Despus de una ingestin rica en hidratos , el cociente insulina/glucagn aumenta, y predomina la glucolisis. Sin embargo, con ayuno prolongado o comida grasienta, el cociente baja, y predomina la gluconeognesis. Los recin nacidos tiene mayor hipoglucemia, por la capacidad limitada de sintetizar glucosa heptica. Tienen pequeos almacenes de glucgeno en el hgado (y se agotn muy rpido), por lo que son ms dependientes de gluconeognesis. Hipoglucemia e intoxicacin por alcohol. El consumo de alcohol, especialmente en personas desnutridas, y el beber alcohol despus de un ejercicio muy intenso, provocan hipoglucemia. (Bloquea el proceso de la gluconeognesis) En ambos casos se agota glucgeno, por lo que la gluconeognesis es la fuente primaria para dar glucosa a la sangre.