Anda di halaman 1dari 24

TUBERCULOSIS PARU

Bumi Zulheri Herman, Sri Rahayu Paputungan

I. PENDAHULUAN Tuberculosis merupakan penyakit yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis dan varian mycobacterium lainnya seperti M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canettii, dan M. microti. Bakteri patogen ini menyerang paru-paru dan organ tubuh lainnya. Mycobacterium tuberculosis umumnya disebarkan melalui udara dalam bentuk droplet nuklei yang menimbulkan respon granuloma dan inflamasi jaringan. Tanpa penanganan yang baik, kasus akan menjadi fatal dalam 5 tahun1,2,3,4. Tuberculosis sebenarnya dapat menyerupai penyakit paru lainnya seperti penumonia, penyakit paru interstitial bahkan keganasan akan tetapi dengan anamnesis yang baik, tuberculosis dapat dengan mudah di tegakkan. Pada dasarnya pasien dengan sistem imun yang baik biasanya terserang tuberculosis hanya pada satu area saja misalnya pada paru atau salah satu organ ekstra paru sedangkan pada pasien dengan immunokompeten, tuberculosis dapat terjadi lebih daripada satu organ. Terlepas dari pasien dengan HIV positif, sekitar 80% pasien dewasa menderita tuberculosis paru, 15% ekstra paru dan 5% menderita tuberculosis paru dan ekstra paru.Tuberculosis diklasifikasikan sebagai tuberkulosis paru dan ekstra paru berdasarkan lokasi infeksinya. Pada tuberculosis paru dapat diklasifikasikan sebagai TB paru primer atau post primer 1,2,3,4. TB paru primer merupakan TB paru yang muncul segera saat infeksi pertama kali. Pada daerah dengan tingkat transmisi M. Tuberculosis, jenis penyakit ini lebih sering muncul pada anak-anak. Daerah yang sering terlibat dalam TB paru primer adalah lobus medial dan lobus bawah paru. Lesi yang terbentuk biasanya terletak di perifer dan disertai dengan limfadenopati hilar atau paratracheal yang biasanya sulit dideteksi secara radiologis. Pembesaran limfonodus dapat menekan bronchus, menimbulkan obstruksi saluran nafas dan menyebabkan kolaps paru segmental atau bahkan lobar. Pada sebagian besar kasus, lesi biasanya sembuh sendiri dan bermanifestasi sebagai nodul kalsifikasi (fokus gohn) 1,2,3,4.

Pada anak-anak dan orang dengan immunokompeten, TB paru primer dapat berkembang pesat menimbulkan gangguan klinis yang serius. Lesi awal dapat bertambah besar dan dapat menginduksi gangguan pada jaringan sekitar misalnya lesi pada pleura yang berasal dari fokus subpleura. Penyebaran secara hematogen biasanya terjadi pada kasus yang berat. Mycobacterium tuberculosis menyebar ke organ lainnya dan membentuk fokus granuloma1,2,3,4. Tuberculosis Post Primer Biasanya disebut juga sebagai tuberculosis sekunder. Tuberculosis ini terjadi sebagai proses reaktivasi infeksi laten dan biasanya terjadi pada segmen atas paru dimana tekanan oxigen lebih tinggi dibandingkan bagian paru lainnya yang sangat menunjang pertumbuhan bakteri. Pada tahap ini, perkembangan lesi

biasanya sangat bervariasi mulai dari bercak inflitrat hingga terbentuknya kavitas bahkan diikuti dengan infeksi sekunder yang menyebabkan pneumonia, selain itu pada tahap ini, pasien sangat mudah untuk menularkan bakteri ke lingkungannya.1 WHO mendefinisikan penderita TB sebagai penderita yang terbukti secara positif terinfeksi tuberculosis dengan menggunakan metode diagnosa apapun. TB paru didefinisikan sebagai TB yang menyerang parenkim paru dan berdasarkan hasil apusan tahan asam TB dibagi menjadi Sputum positif atau sputum negatif. 5 Pasien dengan sputum postif merupakan pasien yang sedikitnya menunjukkan satu hasil positif dari 3 sampel sputum yang diambil. Sedangkan sputum negatif merujuk kepada pasien dengan hasil pemeriksaan sputum tanpa ditemukannya basil tahan asam, namun pada pasien dengan sputum negatif tetapi hasil kultur menunjukkan positif maka tetap dianggap sebagai pasien TB dengan sputum negatif.5 TB ekstra paru merupakan kasus infeksi TB yang menyerang organ lain selain paru antara lain pleura, limfonodus, abdomen, saluran kemih, kulit, persendian, tulang dan meninges. Diagnosa harus ditegakkan berdasarkan kultur atau pemeriksaan histologis. Pasien dengan TB paru dan ekstra paru digolongkan sebagai kasus TB paru1,2,3,4,5 Kasus baru TB adalah pasien yang belum pernah menerima pengobatan TB. Pada kasus berobat ulang atau retreatment digolongkan dalam 3 jenis yakni retreatment karena gagal pengobatan, retreatment pada keadaan default , dan Retreatment pada pasien sputum positif dengan pengobatan tuntas.5

Saat ini dikenal pula istilah Multidrug-resistant TB (MDR-TB) dan Extensively drug-resistant TB (XDR-TB). Multidrug-resistant TB (MDR-TB) disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap isoniazid dan rifampicin. MDR-TB biasanya terjadi akibat infeksi primer dari bakteri yang sudah resisten atau dari pengobatan yang tidak maksimal yang menimbulkan resistensi.6 Extensively drug-resistant TB (XDR-TB) merupakan bentuk infeksi tuberculosis yang lebih berat daripada MDR-TB dimana terjadi resistensi pengobatan lini kedua seperti amikacin, kanamycin atau capreomycin. Bentuk TB ini tidak berespon terhadap pengobatan selama 6 bulan dengan pengobatan lini pertama dan perlu pengobatan selama 2 tahun atau bahkan lebih.6 II. ETIOLOGI Mycobacterium tuberculosis merupakan suatu bakteri berbentuk basil non spora berukuran 0.5-3 m. Gram netral dan bersifat tahan asam. Sifat tahan asamnya disebabkan oleh banyaknya kandungan asam mikolik, asam lemak rantai panjang dan beberapa unsur lemak lainnya. Asam mikolik tersebut terikat dalam struktur arabinogalactan dan peptidoglikan yang menyebabkan permeabilitas dinding sel bakteri sangat rapat sehingga menurunkan kerja antibiotik. Lipoarabinomannan juga merupakan suatu struktur bakteri yang berperan dalam proses interaksi dan pertahanan diri dalam makrofag. Oleh sebab itu bakteri ini dapat diwarnai dengan carbol fuchsin dan dipanaskan. Mycobacteriun tuberculosis biasanya ditemukan di udara, tanah, bahkan air. Mycobacterium tuberculosis tumbuh lambat dan berkembang biak dalam 18-24 jam. Mycobacteriun tuberculosis biasanya akan tampak membentuk koloni dalam agar sekitar 2-5 minggu.1,2,3 Mycobacterium tuberculosis dan varian mycobacterium lainnya tampak serupa namun berbeda dalam tes biokimia. Mycobacterium bovis biasanya terdapat pada susu basi dan varian mycobacterium lainnya menyerang hewan pengerat. Biasanya varian lain lebih sering ditemukan di Afrika.4 Kultur Agar yang biasa digunakan untuk kultur M. tuberculosis dapat berupa kultur pada atau kultur cair yang may berbasis telur seperti LwensteinJensen, BACTEC, Middlebrook 7H10/ 7H11. Kultur M. Tuberculosis pada medium cair tergolong lebih cepat. 4

III. EPIDEMIOLOGI Berdasarkan laporan WHO tahun 2011 (berdasarkan data tahun 2010) sekitar 8,8 juta (antara 8,5-9,2 juta) kasus baru terjadi di seluruh dunia. Masih berdasarkan data pada tahun 2010, diperkirakan pula sebanyak 1,1 juta kematian (rentang antara 0,9-1,2 juta) terjadi akibat tubeculosis pada penderita TB dengan HIV negatif dan sebanyak 0,35 juta kematian (rentang 0.32-0.39 juta ) yang terjadi akibat TB pada penderita dengan HIV positif. Hal yang perlu dicermati adalah penurunan jumlah absolut kasus TB sejak tahun 2006, diikuti dengan penurunan insidensi kejadian dengan angka estimasi kematian sejak tahun 2002. Dan sekitar 10 juta anak-anak di tahun 2009 menjadi yatim piatu karena orang tua yang mengidap TB.5

Gambar 1. Perkiraan jumlah insiden, Berdasarkan negara, tahun 2010 (dikutip dari kepustakaan nomor 5)

Berdasarkan laporan WHO tahun 2011 terdapat 5.7 kasus TB paru baru setara dengan 65% angka prediksi di tahun 2011. India dan China memberikan kontribusi 40% total penderita baru TB dan Afrika menyumbang 24% pasien baru. Secara global angka keberhasilan terapi pada penderita baru TB dengan sputum BTA positif adalah 87% di

tahun 2009 MDR-TB dideteksi mencapai 46.000 kasus. Walaupun jauh dibawah angka estimasi yakni 290.000 kasus, MDR-TB masih menjadi tantangan besar hingga saat ini.5 Survei prevalensi TB yang dilakukan di enam propinsi di Indonesia pada tahun 1983-1993 menunjukkan bahwa prevalensi TB di Indonesia berkisar antara 0,2 0,65%. Sedangkan menurut laporan Penanggulangan TB Global yang dikeluarkan oleh WHO pada tahun 2010, angka insiden TB di Indonesia pada tahun 2009 mencapai 430.000 kasus, dan dengan 62.000 kasus berakhir dengan kematian. 7 Sedangkan sebuah studi yang dilakukan oleh Rao et al dari Universitas Queensland berdasarkan data epidemiologi tahun 2007-2008 menunjukkan bahwa angka kematian akibat tuberculosis di Indonesia sangat tinggi terutama di propinsi Papua. 8 Berdasarkan data WHO tahun 2011 prevalensi TB di Indonesia mencapai 1.200.000 kasus atau 484 kasus per 100.000 populasi dengan angka mortalitas mencapai 91.000 kasus atau 38 orang per 100.000 populasi. Insidensi TB mencapai 540.000 kasus atau 226 kasus per 100.000 populasi dengan 29.000 kasus TB HIV positif. 5 Diperkirakan telah terdapat 440.000 kasus dari multi-drug resistant TB (MDRTB) pada tahun 2008. Keempat negara yang memiliki jumlah kasus MDR-TB tertinggi adalah China (100.000 kasus), India (99.000 kasus), Federasi Rusia (38.000 kasus), dan Afrika Selatan (13.000 kasus). Dan pada Oktober 2011, 77 negara dan wilayah telah melaporkan setidaknya terdapat satu kasus dari extensively drug-resistant TB (XDRTB). 6 IV. PATOFISOLOGI PROSES PENULARAN M. tuberculosis ditularkan melalui udara dalam bentuk aerosolisasi 3000 droplet nukleus berukuran 5-10 m yang dapat dikeluarkan pada saat batuk, bersin bahkan saat bercakap-cakap, terutama pada pasien dengan Tuberculosis saluran pernapasan. Droplet tersebut mengering dengan cepat, bertahan di udara selama beberapa jam dan masuk kedalam saluran nafas. Selain melalui udara, penularan melalui kulit dan plasenta juga dapat terjadi walaupun sangat tidak umum. Resiko terjangkitnya M. Tuberculosis tergantung pada jumlah M. Tuberculosis yang masih bertahan hidup di udara. Penularan secara outdoor biasanya lebih rendah daripada
5

diruangan tertutup dimana pertukaran udara diluar ruangan berlangsung baik dan ekspose trehadap sinar ultraviolet jauh lebih tinggi. Penularan juga dapat terjadi melalui alat-alat intervensi seperti bronchoscopy atau intubasi endotracheal. Selain melalui udara, penularan juga dapat terjadi melalui abses yang mengandung M. Tuberculosis. Faktor yang mempengaruhi kerentanan tertularnya Mycobacterium tuberculosis adalah lamanya kontak dengan penderita, dan derajat keparahan penyakit. Pasien dengan smear negatif cenderung lebih aman terutama pasien dengan TB ekstra paru. 1,2,4 PROSES INFEKSI Dropet nukleus cukup kecil untuk masuk kedalam saluran nafas dan mampu bertahan dari proses filtrasi di saluran nafas atas. Sekali terhirup, droplet nukleus dapat mencapai alveoli untuk melakukan invasi dan menimbulkan infeksi. Pada sekitar 5 % pasien yang terinfeksi, M. Tuberculosis mampu berkembang biak dalam jangka waktu mingguan hingga bulanan dan dapat memberikan pembesaran limfonodus perihilar dan peritracheal serta dapat memberikan gambaran pneumonia lobaris dan merangsang terjadinya reaksi serosa serta efusi pleura. 1,2,4 M. tuberculosis kemudian ditelan oleh makrofag alveolar melalui proses

introduksi yang melibatkan aktivasi komplemen C3b. Liporabinomannan yang terdapat dalam dinding M. Tuberculosis mampu menghambat peningkatan ion Ca2+ yang dapat menyebabkan terjadinya gangguan pada jalur calmodulin yang akan menimbulkan gangguan fusi phagosom dan lisosom sehingga tidak ada percampuran antara bakteri dengan lisosom yang menyebabkan bakteri dapat bertahan dan berkembang biak didalam makrofag. Selain itu faktor yang dapat mendukung pertumbuhan M. Tuberculosis didalam makrofag adalah adanya gen protektif antara lain katG yang memproduksi enzim katalase/peroksidase yang dapat melindungi M.tuberkulosis dari proses oksidatif, gen rpoV yang merupakan gen induk dari beberapa protein penting M. Tuberculosis. Dua gen ini merupakan gen yang penting dalam proses virulensi M. Tuberculosis. Selain itu gen lain seperti erp membantu proses pembentukan protein untuk multiplikasi. 1,2,4 Makrofag yang terinfeksi mengeluarkan sitokin seperti TNF dan IL-1 serta sitokin lainnya untuk merangsang Monosit dan Limfosit T terutama CD4+ yang akan membentuk IFN yang akan mengaktivasi makrofag lainnya. Proses ini dikenal sebagai

Macrophage Activating response sedangkan sel CD4+ Th2 akan memproduksi IL 4, IL 5, IL 10 dan IL 13 dan merangsang sistem imun humoral. Sel Dendritik juga berperan dalam mempresentasikan antigen dan merangsang proses imun lebih jauh didalam limfonodus. Tahapan ini dikenal sebagai proses Cell Mediated Immunity. Pada tahapan ini pasien dapat menunjukkan gambaran delayed-type-hypersensitivity terhadap protein tuberkulin. Reaksi ini dapat timbul 48-96 jam setelah injeksi tuberkulin dan bertahan hingga 6 minggu namun sekitar 20 % pasien tidak bereaksi terhadap tes tuberkulin. 1,2,4 Pada jaringan, Makrofag tersebut dapat membentuk sel raksasa berinti banyak dan akan membentuk granuloma yang dikelilingi oleh limfosit dan makrofag yang teraktifasi. Pada granuloma, pertumbuhan M. Tuberculosis dapat terhambat karena lingkungan yang rendah oksigen dan derajat keasaman yang rendah. Ketika mengalami proses penyembuhan dapat terbentuk fibrosis. Proses ini dikenal sebagai Tissue Damaging Reponse. Dalam jangka waktu tahunan, granuloma dapat meluas dan membentuk kalsifikasi dan akan tampak dalam gambaran radiologi sebagai densitas radioopaque pada lapangan paru atas, apex paru (fokus Simon), atau limfonodus perihilar. Focus granuloma juga dapat ditemukan pada jaringan lainnya tergantung seberapa luas penyebaran M. Tuberculosis.1,2,4 Pada kasus tertentu, pada pusat lesi, material kaseosa mencair, dinding bronchial dan pembuluh darah menjadi rusak dan terbentuklah kavitas. Pada materi caseosa yang mencair terdapat basil M. Tuberculosis dalam jumlah besar yang dapat menyebar ke jaringan paru lainnya dan dapat keluar saluran nafas melalui batuk dan berbicara. 1,2,4 Bila tidak timbul penyakit, maka telah terjadi keseimbangan antara sistem imun dan reaksi patologis dari M. Tuberculosis. Faktor yang dapat menimbulkan terjadinya aktivasi M. Tuberculosis adalah kekuatan sistem imun. Sekitar 10% pasien dengan imunokompeten biasanya akan menderita tuberculosis. 1,2,4 Pada pasien dengan infeksi laten, infeksi dapat teraktivasi dalam jangka waktu beberapa tahun, aktivasi dapat terjadi pada hampir semua jaringan karena M. Tuberculosis menyebar secara limfogen. Lokasi tertentu yang lebih sering terjadi reaktivasi adalah jaringan paru. Rekativasi muncul pada fokus granuloma terutama pada apeks paru. Fokus kaseosa yang besar dapat membentuk kavitas pada parenkim paru.
1,2,4

Semakin banyak jumlah basil M. Tuberculosis yang ditularkan maka semakin infeksius. Hal ini dapat dilihat dari jumlah M. Tuberculosis pada sediaan tahan asam. M. tuberculosis dapat dideteksi pada sputum yang mengandung sedikitnya 104 M. Tuberculosis. Pada pasien dengan TB paru berkavitas biasanya lebih infeksius.2 V.DIAGNOSIS MANIFESTASI KLINIS Gejala yang muncul awalnya bersifat non spesifik, biasanya ditandai dengan demam baik subfebris hingga febris dan keringat malam, berat badan yang menurun, anoreksia, dan merasa lemas. Pada 80 % kasus ditemukan demam dan tidak adanya demam bukan berati tuberculosis dapat dihilangkan. Dalam sebagian besar kasus, batuk non produktif biasanya muncul minimal selama 2 minggu dan selanjutnya diikuti oleh batuk produktif dengan sputum yang purulen bahkan diikuti bercak darah. Hemoptisis yang masif biasanya muncul sebagai destruksi pembuluh darah pada kavitas terutama pembuluh darah yang berdilatasi pada dinding kavitas (Rasmussen's aneurysm). Nyeri dada biasa juga dirasakan terutama pada pasien dengan lesi pada pleura. Lebih lanjut biasanya pasien akan sesak nafas dan diikuti dengan adult respiratory distress syndrome (ARDS). 1,2,3,4 Temuan pemeriksaan fisis cukup terbatas pada TB paru. Terkadang abnormalitas tidak ditemukan pada pemeriksaan thorax. Bunyhi ronkhi biasa ditemukan terutama karena peningkatan produksi sputum. Bunyi wheezing juga terkadang ditemukan akibat obstruksi parsial bronkus dan bunyi amphoric klasik pada kavitas. Terkadang bunyi pernafasan terdengar redup yang berarti menunjukkan ada proses abnormalitas yang cukup parah sebagai komplikasi dari infeksi tuberculosis. Pada keadaan tertentu pasien juga dapat menunjukkan wajah yang pucat serta clubbing finger. 1,3. PEMERIKSAAN PENUNJANG Pemeriksaan foto thoraks PA merupakan pemeriksaan yang rutin dilakukan untuk evaluasi tuberculosis paru. Gambaran yang biasanya muncul adalah bercak infiltrat terutama kavitas yang biasanya dapat ditemukan pada 19% hingga 50%. Gambaran lainnya yang biasa muncul adalah infiltrat lobus dan interstitial serta

limfadenopati. Pada segmen apeks paru biasa ditemukan gambaran densitas radiopak yang menandakan terbentuknya fibronodular. Pada tahap lanjut lesi ini dapat menjadi kavitas dengan gambaran radiologi kavitas yang berdinding tipis. Pada TB paru rekativasi, daerah yang paling sering tampak kelainan yakni, apeks dan segmen posterior lobus kanan, apeks dan segmen posterior lobus kiri, dan segemen superior lobus bawah Lesi pada daerah ini lebih sering terlihat pada pasien dengan diabetes. Efusi pleura pada tuberculosis paru tahap dini juga dapat terlihat terutama pada perkembangan penyakit yang progresif. CT scan biasanya dapat dilakukan untuk menentukan luasnya penyebaran lesi namun biasanya tidak memberikan gambaran khas pada infeksi tahap dini.4,9

Gambar 2. Gambaran radiologis infeksi TB pada paru. (dikutip dari kepustakaan nomor 9.)

Pada gambar kiri terdapat gambaran kavitas serta bercak berawan pada lapangan paru kanan atas, sedangkan gambaran CT scan menunjukkan penyebaran bahan infeksius dari kavitas ke sistem tracheobronchial.9

Gambar 3. TB paru primer (dikutip dari kepustakaan nomor 10)

Pada gambar diatas, gambar kiri menunjukkan gambaran limfadenopati hilar pada lapangan paru kanan sedangkan gambar kanan adalah gambaran CT scan yang menunjukkan limfadenopati hilar kanan.

Gambar 4. TB paru post primer pada pasien dengan immunodefisiensi. (Dikutip dari kepustakaan nomor 10)

Gambar kiri tampak kavitas dan bercak berawan pada kedua lapangan atas paru dan pada CT scan terdapat gambaran cavitas pada kedua lapangan paru. Dalam hasil analisis laboratorium darah dapat ditemukan leukositosis, limfositik leukopenia atau neutrofilik leukopenia. Ditemukan pula anemia normositik normokrom dan hiponatremia terutama pada pasien dengan penyebaran lesi yang luas.4 Apusan sputum dan kultur merupakan pemeriksaan yang perlu dilakukan untuk menegakkan diagnosis dengan sensitivitas 40-60%. Pada pasien suspek tuberculosis paru, tiga sampel sputum diambil yakni sewaktu, pada pagi hari dan sewaktu. Pada pasien dengan tuberculosis paru, sputum dapat diperoleh dengan proses ekspektorasi atau nebulisasi dengan saline hipertonik, bilasan bronkus atau bahkan dengan bronchoscopy.4,11 Induksi sputum dianggap sebagai salah satu cara yang umum dilakukan untuk mendapatkan sputum, terutama dalam keadaan yang tidak memungkinkan dilakukannya pengambilan sputum. Pada penelitian yang dilakukan di Bangladesh menunjukkan bahwa sputum yang diinduksi dengan nebulisasi Salin 3% memberikan sensitifitas dan spesifitas yang sama dengan teknik diagnosa menggunakan bilasan bronkus.11,12

10

Pengambilan sputum dengan fibreoptic bronchoscopy (FOB) dan transbronchial lung biopsy (TBLB) biasanya sangat membantu dalam menegakkan diagnosa TB. Walaupun demikian FOB merupakan metode yang invasif dan membutuhkan tenaga ahli untuk melakukannya.Selain itu FOB dapat berkontribusi meningkatkan penularan TB.11,12 Pada anak-anak, aspirasi cairan lambung juga dapat digunakan untuk mendiagnosa TB dan memberikan hasil yang jauh lebih baik. Aspirasi nasofaringeal, induksi sputum, apusan laring juga dapat dilakukan.13 Pemeriksaan apusan sputum dilakukan dengan menggunakan metode tahan asam Ziehl-Neelsen atau Kinyoun dimana bakteri akan tampak bewarna kemerahan dengan latar belakang biru dan putih. Metode pewarnaan lainnya seperti auramine juga dapat dilakukan, dengan pewarnaan ini maka Mycobacterium tuberculosis yang terwarna akan dapat berpendar pada sinaran Ultra Violet. Mycobacterium tuberculosis akan tampak berwarna kuning muda. Akan tetapi hasil apusan sputum bergantung pada jumlah bakteri yang ditemukan pada sampel sehingga dianggap kurang sensitif.1,2,4

Gambar 4. Basil Tahan Asam Mycobacterium Tuberculosis (Dikutip dari kepustakaan nomor 1)

Kultur merupakan gold standard untuk menegakkan diganosis akan tetapi hal ini membutuhkan waktu yang lama. Spesimen diinokulasi di kultur Lwenstein-Jensen atau Middlebrook 7H10 dan diinkubasi pada suhu 37C. Karena pertumbuhannya lambat maka kultur harus ditunggu 4-8 minggu. Selain dari penampakan koloninya yang

11

berwarna persik, tes biokimia juga penting untuk menentukan jenis mycobacterium. Teknik kultur yang cepat sedang dikembangkan untuk memotong waktu pemeriksaan.1,2 Analisa cairan tubuh juga dapat dilakukan apabila terjadi infeksi tuberculosis ekstra paru seperti analisa cairan pleura, pericardium dan peritoneal. Biasanya akan ditemukan cairan yang sifatnya eksudat dengan kadar glukosa yang normal hingga rendah. Sampel tersebut dapat digunakan untuk apusan, dan kultur untuk penegakan diagnosa. Nilai spesifiknya mencapai 65% pada cairan peritoneal, 75% pada cairan perikardium dan 85% pada cairan pleura. Biopsi biasa dilakukan terutama untuk mendapatkan bukti adanya pembentukan granuloma. 1,2 Pada umumnya diagnosis biasa di tegakkan berdasarkan gejala, temuan radiologi dan respon terhadap pengobatan empiris tanpa konfirmasi kultur. Akan tetapi melihat insidensi resistensi obat yang tinggi maka pemeriksaan kultur dan tes sensitivitas perlu dilakukan. Secara umum, Mycobacterium tuberculosis perlu diperiksa senstivitas terhadap isoniazid, rifampin, dan ethambutol. Pemeriksaan terhadap sensitivitas obat lainnya juga perlu dilakukan guna mencegah resistensi dan kegagalan pengobatan. 1,2 Pada pasien dengan infeksi tuberculosis laten, Tuberculin Skin Test dapat dilakukan. Pada tahun 1891, Robert Koch menemukan komponen Mycobacterium tuberculosis yang disebut tuberculin. Komponen ini mampu merangsang reaksi kulit ketika diinjeksi secara subkutan pada pasien dengan tuberculosis. Pada tahun 1932, Seibert dan Munday memurnikan produki ini dengan presipitasi amonium sulfat yang dikenal sebagai tuberculin purified protein derivative (PPD). Tahun 1941 tes ini dijadikan sebagai tes standar diagnosa. Keterbatasan terbesarnya adalah spesifitas yang rendah karena protein tersebut banyak disekresikan oleh varian mycobacterium lainnya. Dan yang perlu diperhatikan hasil tes tuberkulin juga positif pada pasien dengan imunisasi BCG dan infeksi mycobacterium lainnya. 1,2 IGRAs atau IFN- Release Assays merupakan tes yang lebih spesifik dibandingkan tes tuberkulin. IGRAs juga tampak lebih sensitif dalam mendeteksi tuberculosis aktif dan tuberculosis laten. Keuntungan lainnya dari IGRAs terletak pada kemampuannya untuk mengurangi hasil yang subjektif terutama pada skin test.1 Saat ini terdapat 2 jenis pemeriksaan IFN- yang dapat bereaksi dengan antigen ESAT-6 dan CFP-10 Mycobacterium tuberculosis yakni QuantiFERON-TB Gold

12

(Cellestis Ltd., Carnegie, Australia) yang menggunakan prinsp enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) untuk mengukur kadar IFN-, dan T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Oxford, UK) yang menggunakan enzyme-linked immunospot (ELISpot). Studi komparatif pemeriksaan IGRAs dengan metode ELISpot memiliki sensitifitas lebih tinggi dibanding ELISA.1 Amplifikasi asam nukleat merupakan cara lain dalam mendiagnosa tuberculosis. Pemeriksaan ini dapat membantu menegakkan diagnosa dalam hitungan jam dengan spesifitas dan sensitivitas yang tinggi. Tes ini biasa digunakan sebagai konfirmasi cepat untuk pasien dengan BTA positif maupun negatif. Selain itu semua tahap pengerjaan dilakukan dengan mesin sehingga mengurangi resiko infeksi tuberculosis pada pekerja laboratorium 1,2,14,15 Tes ini juga berperan untuk menentukan gen yang mengalami mutasi yang juga menjadi sumber masalah resistensi pengobatan TB antara lain gen rpoB yang menimbulkan resistensi rifampicin, dan gen lainnya inh A dan katG untuk INH, dan gen gyr untuk resistensi fluoroquinolon sehingga kasu MDR-TB dapat diketahui dengan cepat. Salah satu tes amplifikasi asam nukleat yang direkomendasikan oleh WHO yakni Xpert() MTB/RIF assay 5,15,16 VI. DIAGNOSA BANDING Banyak diagnosa banding yang dapat dikemukakan karena tuberculosis dapat menimbulkan infeksi yang sistemik yang menyerupai penyakit lainnya . Beberapa diagnosa banding Tuberculosis Paru yang mungkin dapat dipertimbangkan antara lain Actinomycosis, Aspergillosis, Bronchiectasis, Histoplasmosis, Abses paru, Keganasan, Nocardiosis, dan pneumonia.17 VII. PENATALAKSANAAN 1. Pada pasien yang baru pertama kali menderita Tuberkulosis Rekomendasi pertama adalah pemberian 2HRZE/4HR kecuali pada penderita TB sistem saraf pusat, TB tulang yang membutuhkan terapi lebih lama. Rekomendasi kedua adalah pemberian 2HRZE/6HE. Pemberian tiga kali seminggu Isoniazid dan rifampicin(2HRZE/4(HR)3) pada fase lanjutan merupakan pilihan lain yang dapat dilakukan namun perlu dilakukan pemantauan ketat menelan obat. Pemberian regimen

13

tiga kali seminggu baik pada fase intensif maupun fase lanjutan (2(HRZE)3/4(HR)3) merupakan alternatif terakhir yang dapat diberikan asalkan pasien tidak tinggal dalam lingkungan yang rentan dengan infeksi HIV. Secara umum pemberian regimen pengobatan setiap hari lebih diutamakan karena angka keberhasilan pengobatan lebih tinggi dibanding dengan metode pemberian 3 kali seminggu.18 WHO tidak lagi menyarankan pemberian ethambutol pada fase intensif pasien dengan TB non-kavitas, BTA Negatif atau TB ekstraparu pada pasien dengan HIV negatif. Namun demikian, walaupun masih tergolong lemah bukti, pada pasien yang tinggal di negara dengan resistensi isoniazid yang tinggi, pemberian Ethambutol pada fase lanjutan dapat dipertimbangkan walaupun dengan resiko gangguan visual yang tinggi. 18 Pada pasien TB yang positif mengidap HIV dan pasien yang tinggal dalam lingkungan beresiko tinggi terinfeksi HIV, regimen yang diberikan adalah regimen harian baik pada fase intensif dan lanjutan. Pada keadaan tertentu dimana pasien tidak dapat menerima terapi harian, pemberian obat tiga kali seminggu tetap dapat dipertimbangkan. 18

Tabel 1. Dosis Antituberculosis pada dewasa. (dikutip dari kepustakaan nomor 18)

MONITORING TERAPI Pada pasien TB paru baik pasien baru maupun pasien relaps yang ditangani dengan regimen lini pertama, pemeriksaan sputum dilakukan setelah fase intensif selama 2 bulan. Beberapa bukti menunjukkan bahwa hasil apusan tahan asam bukan merupakan indikator utama untuk menentukan kegagalan terapi.18

14

Bila pasien menunjukkan hasil positif pada smear bulan kedua, makan pemeriksaan smear tahan asam dilanjutkan pada bulan ketiga. Bila hasil pada bulan ketiga masih menunjukkan hasil positif maka harus dilakukan kultur sputum dan tes sensitivitas antibiotik. Pemeriksaan tetap dilanjutkan hingga bulan ke 5 dan ke 6. Bila masih positif maka pengobatan dianggap gagal. 18

Tabel 2. Pedoman Monitoring Sputum pada pasien TB baru dengan regimen lini pertama (dikutip dari kepustakaan nomor 18)

Pada pasien yang diobati dengan regimen rifampicin, bila hasil smear ditemukan positif pada fase intensif yang sudah selesai, tidak direkomendasikan untuk memperpanjang fase intensif. 18 Pada pasien yang sudah pernah mendapat pengobatan sebelumnya, pasien perlu menjalani tes kultur sputum dan sensitivitas antibiotik rifampicin dan isoniazid sebelum memulai pengobatan. Di negara dengan tes sensitivitas antiobitik yang rutin dilakukan, regimen pengobatan mengacu pada hasil tes sedangkan pada negara yang jarang menjalankan tes sensitivitas antibiotik, pengobatan didasarkan pada empirisme atau regimen MDR-TB. 18

15

Regimen yang dapat diberikan pada pasien dengan relaps dengan pengobatan lini pertama adalah 2HRZES/1HRZE/5HRE dengan catatan bahwa negara tersebut tergolong negara dengan insidensi MDR yang rendah. 18

Tabel 3. Pedoman Monitoring Sputum pada pasien TB retreatmen dengan regimen lini pertama (dikutip dari kepustakaan nomor 18)

Saat ini obat kombinasi tetap atau Fixed Drug Combination (FDC) sering digunakan walaupun dalam kenyataanya WHO belum mengkaji lebih lanjut mengenai FDC. Akan tetapi WHO tetap merekomendasikan penggunaan FDC untuk mencegah insidensi obat yang tidak terminum yang berujung pada resistensi pengobatan.18 PENATALAKSANAAN TB DENGAN INFEKSI HIV Banyak pendapat mengenai bagaimana pemberian anti tuberculosis pada penderita HIV, berbagai pendapat berkembang mengenai apakah pemberian antiretroviral sebaiknya diberikan bersamaan atau beberapa minggu berikutnya. Sebuah studi yang dilakukan oleh Daine et al terhadap 809 pasien membandingkan antara kelompok penderita TB-HIV positif dengan CD4+ <250 per milimeter cubic yang diberi ART 2 minggu setelah terapi TB dimulai dengan kelompok yang diberi anti TB 8-12 minggu kemudian. Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan keparahan penyakit karena AIDS terhadap kedua kelompok namun pada kelompok dengan CD4+<50 pemberian ART lebih dini memperlambat munculnya keparahan penyakit karena AIDS.19 Penelitian oleh Salim et al terhadap 642 pasien di Afrika Selatan menunjukkan bahwa pemberian ART 4 minggu pasca dimulainya terapi tuberculosis pada pasien

16

dengan CD4+ T-cell <50 per cubic millimeter memperlambat keparahan penyakit karena AIDS.20 Sedangkan studi yang dilakukan Francois et al terhadap 661 pasien di Kamboja menunjukkan bahwa pemberian ART 2 minggu sejak dimulainya terapi tuberculosis meningkatkan angka survivalitas pada pasien dengan CD4+ T-cell 200 per cubic millimeter atau lebih rendah. 21 WHO tetap menganjurkan pemberian antiretroviral 8 minggu setelah terapi TB dimulai terlepas dari jumlah CD4+ penderita dan berbagai penelitian terbaru lainnya. ART yang dianjurkan adalah lini pertama yang mengandung dua jenis nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) ditambah satu jenis nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Atau agen ART terbaru lainnya seperti protease inhibitors sebagai pengobatan lini kedua. NRTI pilihan antara lain zidovudine (AZT) atau tenofovir disoproxil fumarate (TDF), kombinasi dengan lamivudine (3TC) atau emtricitabine (FTC). Untuk NNRTI, WHO merekomendasikan efavirenz (EFV) atau nevirapine (NVP) (23). Pada pasien TB, regimen ART yang direkomendasikan harus mengandung efavirenz (EFV) karena interaksinya dengan obat TB tergolong rendah namun tidak dianjurkan pada kehamilan.Regimen AZT +3TC + NVP atau TDF +3TC atau FTC + NVP atau triple NRTI regimen (AZT+3TC+ABC atau AZT+3TC+TDF) direkomendasi bila efavirenz tidak memungkinkan untuk diberikan.18 EFEK SAMPING PENGOBATAN Obat Anti Tuberculosis sering menimbulkan gangguan hepar ditandai dengan peningkatan enzim hati. Faktor resiko yang mungkin menimbulkan hepatotoksisitas pada pasien yang menjalani pengobatan TB antara lain usia muda, jenis kelamin wanita, infeksi TB dengan apusan BTA positif, status gizi, level albumin seperti yang dipaparkan dalam penelitian yang dilakukan oleh Rajani et al pada 50 penderita TB di Kathmandu tahun 2006. 22 Neuritis optik merupakan efek samping yang dapat muncul pada penggunaan ethambutol terutama neuritis retrobulbar. Pada studi dengan hewan menunjukkan bahwa ethambutol menimbulkan toksisitas pada ganglion saraf retina pada tikus. Hal ini didasari pada teori jalur eksitotoksik dimana terjadi peningkatan glutama endogen yang dapat menyebabkan kerusakan sel. Ethambutol juga dapat menyebabkan penurunan

17

kalsium sitosilik, peningkatan kalsium mitokondira dan meningkatkan membran potensial mitokondria yang dapat mengganggu fungsi mitokondria. Selain itu ethambutol juga dapat menyebabkan penipisan serat saraf di retina 24,25. Pada Retina Pigmented Epithelial, keterlibatan isozim PKC yang diinduksi oleh ethambutol menyebabkan perlambatan proliferasi sel, dan menggangu siklus sel. Hal ini juga berhubungan dengan peningkatan apoptosis pada sel epitel berpigmen pada retina. Toksisitas bergantung pada dosis dan durasi yang diberikan. 23 Isoniazid dimetabolisme di hati melalui asetilasi oleh N-acetyl transferase yang mennghasilkan acetylisoniazid.Acetylisoniazid dihidrolisa menjadi asam isonicotinic dan acetylhydrazine yang keduanya akan diekskresi di urin. Acetylhydrazine akan dimetabolisme menjadi bahan reaktif yakni hydrazine yang menyebabkan

hepatotoksisitas. INH dapat mengganggu metabolisme pyridoxin dan meningkatkan pengeluaran pyridoxin ke urin. Metabolit hydrazine menghambat secara kompetitif enzim pyridoxine kinase yang mengkonversi pyridoxine menjadi pyridoxal phospate yang berujung pada terhambatnya produksi neurotransmitter inhibitor yakni GABA. Hal ini menjelaskan mengapa isoniazid dapat menimbulkan kejang. Selaini itu, mekanisme ini menyebabkan terjadinya neuropati defisiensi.26 Pasien dinyatakan sembuh apabila tidak ditemukan BTA pada pewarnaan tahan asam dibandingkan dengan sebelum pengobatan. Terapi dikatakan gagal apabila sudah menjalani terapi intensif dan lanjutan namun hasil BTA tetap positif pada bulan ke lima atau bulan berikutnya. Pasien default adalah pasien dengan terapi yang terinterupsi selama minimal dua bulan berturut-turut.18 PENANGANAN MDR-TB Prinsip penanganan MDR TB yakni.18 1. Obat yang digunakan setidaknya terdiri dari 4 jenis dengan pertimbangan bahwa obat yang digunakan belum berpotensi untuk resisten atau obat tersebut tidak pernah digunakan didaerha tersebut.Pada rencana pengobatan berdasarkan regimen individual, obat yang akan digunakan sebaiknya berdasarkan pada hasil tes sensitivitas obat. 2. Jangan menggunakan obat yang memiliki potensi untuk menimbulkan resistensi silang. Resistesi silang adalah mutasi pada gen M.tuberculosis yang dapat memberikan resistensi pada obat lain dengan golongan yang sama atau golongan yang berbeda

18

3. Eliminasi obat yang tergolong tidak aman untuk diberikan pada pasien misalnya obat yang menimbulkan alergi atau efek samping yang tidak dapat ditolerir pasien. 4. Pemilihan lini pengobatan dilakukan berdasarkan tingkat potensi obat. Bila obat lini pertama masih dapat digunakan untuk mengobati MDR maka regimen tersebut dapat digunakan. Bila tidak memungkinkan maka pilihlah tingkat regimen yang lebih tinggi. Bila obat di regimen lini pertama tidak cukup 4 jenis, maka obat lainnya bisa diambil dari regimen yang lebih tinggi tingkatannya. Hindari penggunaan streptomisin bila terjadi resistensi, selain itu efek ototoksiknya juga tinggi. Berikut adalah kelompok golongan obat-obat anti tuberculosis Kelompok 1 Obat kelompok 1 merupakan obat yang sangat poten dan efek sampingnya dapat ditolerir yakni rifampicin, Ethambutol dan Pyrazinamide. Bila hasil laboratorium dan pengalaman klinis mendukung efektifitas obat ini maka obat-obatan golongan ini masih dapat dipakai untuk pengobatan walaupun insidensi resistensi silang akan mungkin terjadi misalnya resistensi terhadap rifabutin akibat penggunaan rifampicin. Kelompok 2 Bila hasil tes sensitivitas menunjukkan hasil yang baik pada obat-obatan golongan ini maka obat ini perlu digunakan. Obat golongan ini adalah aminoglikosida dan yang sering direkomendasikan adalah kanamycin dan amikacin karena efek samping ototoksitas yang lebih rendah dibanding streptomycin. Bila terjadi resistensi amikacin dan kanamycin, capreomycin dapat digunakan. Kelompok 3. Floroquinolon dapat diberikan pada pasien dengan infeksi tuberculosis yang sensitif dengan golongan ini seperti levofloxacin dan moxifloxacin, Ciprofloxacin tidak lagi direkomendasikan untuk pengobatan TB resisten. Kelompok 4 Ethionamide atau protionamide sering ditambahkan dalam regimen pengobatan. Paminosalicylic acid (PAS) juga dapat diberikan terlebih dulu. Kombinasi PAS dan Ethionamid terkadang sering memberikan efek gastrointestinal dan hypothyroidisme Cycloserine juga dapat ditambahkan kedalam regimen pengobatan. Tiga agen ini sering dipakai secara bersamaan. Terizidone dapat pula digunakan untuk menggantikan cycloserin
19

Kelompok 5. Kelompok 5 tidak direkomendasikan oleh WHO dalam penggunaan rutin untuk mengatasi TB resisten karena efektifitasnya yang masih tidak jelas. Regimen ini membutuhkan pendapat para ahli terutama dalam penanganan XDR TB

Tabel 3. Kelompok obat-obat anti tuberculosis (dikutip dari kepustakaan nomor 18)

Pada penanganan MDR-TB, fase intensif didefinisikan sebagai fase terapi dengan obat injeksi selama minimum 6 bulan hingga sedikitnya 4 bulan sejak apusan BTA menjadi negatif. Pemberian obat juga perlu mempertimbangkan hasil apusan, X ray dan gejala klinik dan dapat diperpanjang bila perlu. Hasil kultur menentukan waktu terapi MDR. Terapi harus dilanjutkan 18 bulan setelah konversi kultur. Konversi kultur didefinisikan sebagai hasil kultur negatif selama 2 kali berturut-turut dengan rentang pemeriksaan 30 hari. Bila terjadi kasus kronik, pengobatan dapat dilanjutkan hingga 24 bulan.
20

VIII. PROGNOSIS Secara umum angka kesembuhan dapat mencapai 96-99% dengan pengobatan yang baik. Namun angka rekurensi tuberculosis dapat mencapai 0-14% yang biasanya muncul 1 tahun setelah pengobatan TB selesai terutama di negara dengan insidensi TB yang rendah. Reinfeksi lebih sering terjadi pada pasien di negara dengan insidensi yang tinggi. Prognosis biasanya baik tergantung pada selesainya pengobatan. Prognosis dipengaruhi oleh penyebaran infeksi apakah telah menyebar ekstra paru,

immunokompeten. Usia tua serta riwayat pengobatan sebelumnya. Indeks massa tubuh yang melambangkan status gizi juga menjadi faktor yang mempengaruhi prognosis.2,17

21

IX. DAFTAR PUSTAKA

1. Fauci, Anthony S. Kasper, Dennis L. Longo, Dan L. Braunwald, Hauser, Eugene Stephen L. Jameson, J. Larry. Loscalzo, Joseph. Chapter 158 Tuberculosis in: Harrison principle of internal medicine 17th edition. USA: Mc Graw Hill. 2008 2. Iseman, Michael D. Chapter 345 Tuberculosis in: Goldman, Lee. Ausiello, Dennis. Cecil medicine 23rd edition. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. 3. Baliga, Ragavendra. Hough, Rachel. Haq, Iftikhar. Crash course internal medicine. United Kingdom: Elsevier Mosby. 2007. 4. Fitzpatrick, Lisa K. Braden, Christopher. Chapter 294 Tuberculosis in: Humes, David. Dupont, Herbert L. Kelley textbook of medicine USA: Lippincott Williams & Wilkins 2000. 5. World Health Organization. World Global Tuberculosis Control 2011. Geneva World Health Organization. 2011 6. World Health Organization. Multi drug and extensively drug 2010 global report on surveillance and response. Geneva: World Health Organization 2011 7. World Health Organization. World Global Tuberculosis Control 2010. Geneva World Health Organization. 2010 8. Rao, C. Kosen, S. Bisara, D. Usman, Y. Adair, T. Djaja, S. Suhardi, S. Soemantri, S. Lopez, AD. Tuberculosis mortality differentials in Indonesia during 20072008: evidence for health policy and monitoring. Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Dec;15(12):1608-14. 9. Eastman et all. Getting started in clinical radiology from image to diagnosis. Germany:Thieme. 2006 10. Waite, Stephen. Jeudy, Jean. White, Charles S. Chapter 12. Acute lung infections in normal and immunocompromised hosts in : Mirvis, Stuart E. Shanmuganathan, Kathirkamanathan. Emergency chest imaging. Canada: Elsevier 2006. 11. Ganguly KC, Hiron MM, Mridha ZU, Biswas M, Hassan MK, Saha SC, Rahman MM. Comparison of sputum induction with bronchoalveolar lavage in the diagnosis of smear negative pulmonary tuberculosis. Mymensingh Med J. 2008 Jul;17(2):115-23.

22

12. Mohan A, Sharma SK. Fibreoptic bronchoscopy in the diagnosis of sputum smear-negative pulmonary tuberculosis: current status. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2008 Jan-Mar;50(1):67-78. 13. Coulter JB. Diagnosis ofpulmonary tuberculosis in young children.Ann Trop Paediatr. 2008 Mar;28(1):3-12. 14. Dinnes J, Deeks J, Kunst H, Gibson A, Cummins E, Waugh N, Drobniewski F, Lalvani A. A systematic review of rapid diagnostic tests for the detection of tuberculosis infection. Health Technol Assess. 2007 Jan;11(3):1-196. 15. Nataraj G. Newer diagnostics for detection of multidrug-resistant tuberculosis. J postgrad Med 2011;57:267-269 16. Rachow, Andrea. Zumla, Alimuddin. Heinrich, Norbert. Rojas-Ponce,Gabriel. Mtafya,Bariki. Reither, Klaus et al. Rapid and accurate detection of mycobacterium mtuberculosis in sputum samples by cepheid xpert mtb/rif assaya clinical validation study. PLoS ONE 6(6): e20458.

doi:10.1371/journal.pone.0020458. 2011 17. Herchline, Thomas E. Tuberculosis. [online] updated December 9 2011. Cited at december 18 2011.Downloaded from

www.emedicine.medscape.com/article/230802- overview 18. World Health Organization. Treatment of tuberculois, guidelines. Geneva: World Health Organization. 2011 19. Havlir, Diane V. Kendall, Michelle A. Ive, Prudence. Kumwenda, Johnstone. Swindells, Susan. Qasba, Sarojini S. Luetkemeyer, Anne F. Hogg, Evelyn et al. Timing of antiretroviral therapy. N Engl J Med 2011;365:1482-91 20. Abdool Karim, Salim S. Naidoo, Kogieleum. Grobler, Anneke. Padayatchi, Nesri. Baxter, Cheryl. Gray, Andrew L. integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment. N Engl J Med 2011;365:1492-501. 21. Blanc, Franois-Xavier. Sok, Thim. Laureillard, Didier. Borand, Laurence. Rekacewicz, Claire. Nerrienet, Eric et al. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in hiv-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med 2011;365:1471-81. 22. Shakya, Rajani. B.S, Rao. Shrestha, Bhawana. Evaluation of risk factors for antituberculosis drugs- induced hepatotoxicity in nepalese population.

23

Kathmandu University Journal Of Science, Engineering And Technology Vol.Ii, No.1, February, 2006. 23. RYC, Chan. AKH Kwok. Ocular toxicity of ethambutol. Hong Kong Med J 2006;12:56-60 24. Heng JE, Vorwerk CK, Lessell E, Zurakowski D, Levin LA, Dreyer EB. Ethambutol is toxic to retinal ganglion cells via an excitotoxic pathway. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999 Jan;40(1):190-6.. 25. Chai SJ, Foroozan R. Decreased retinal nerve fibre layer thickness detected by optical coherence tomography in patients with ethambutol-induced optic neuropathy. Br J Ophthalmol. 2007 Jul;91(7):895-7. Epub 2007 Jan 10. 26. Hazardous Substances Data Bank. Isoniazid [online] downloaded from http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+54-85-3

24