Anda di halaman 1dari 15

ANTIBIOTIKA BETA LAKTAM

CIRI-CIRI: Dalam strukturnya selalu terdapat cincin beta-laktam yaitu amida siklis dengan 4 atom. Umumnya berspektrum agak luas, dengan daya sidal yang poten, cepat dan toksisitasnya relative rendah. Penggolongan : 1. Penisilin dan turunannya 2. Sefalosporin dan turunannya 3. Beta-laktam lainnya

1. PENISILIN DAN TURUNANNYA Pelopor : 1891 Welmer menyelidiki genus Penicillium dan menemukan Penicillium luteum memusnahkan Citromycetes. 1929 Alexander Fleming menemukan Penisilin dari Penicillium rubrum yang disebut juga Penicillium notatum Westling 1945 Fleming, Florey dan Chain memperoleh hadiah Nobel bidang kedokteran. Penisilin dan turunannya mempunyai struktur dasar sama cincin laktam terkondensasi dengan tiazolidin. S

Perbedaan struktur menyebabkan perbedaan sifat kimia-fisika, stabilitas dan efek antibiotik. PEMBUATAN 1. Fermentasi : Biosintesa 2. Semisintesis : Asam 6-aminopenisilinat (6-APA)
asilasi

senyawa Penisilin tertentu.

Kultur P. chrysogenum (Batchelor cs) 6-APA Reaksi enzimatik Penisilin alamiah (misal : Penisilin G, K) dengan asilase. Dengan cara ini diperoleh senyawa Penisilin yang lebih stabil dan lebih aktif. 3. Sintesis Total : umumnya hasil kecil, tetapi Penisilin baru dengan cara ini tidak mungkin diperoleh dengan cara biosintesis. Contoh : Penisilin V oleh Sheehan dan Henry Logan dengan sintesis peptida. Penisilin diisolir pertama diberi tanda huruf (Amerika) dan angka Romawi (Inggris). Misal : Benzyl Penisilin = Penisilin II = Penisilin G

Penisilin O = alil merkapto metil penisilin AKTIVITAS Secara mikrobiologis karena tidak murni satuan Oxford, yaitu jumlah terkecil Penisilin yang menghambat (invitro) pertumbuhan Staphylococcus dalam 50 ml media kultur dalam kondisi tertentu. Setelah diperoleh Penisilin murni Unit (USP), yaitu aktivitas antibiotik 0,6 g Penisilin G, Na. SIFAT KIMIA Penisilin tidak stabil, karena cincin -laktam reaktif terutama hidrolisis yang dipengaruhi pH. 1. Gugus karbonil beta-laktam oleh H2O atau OH- asam penisiloat (tdk aktif). 2. Dalam asam kuat (pH < 3), mula-mula: penataan ulang as. Penisilenat (sangat tidak stabil) hidrolisis cincin oksazolon as. Penamaldat (enamin, tidak stabil) hidrolisis as. penaldat + penisilamin (produk utama). Disamping itu, penataan ulang as. Penildat as. Penilat yang segera mengalami dekarboksilasi + cincin terbuka oleh asam as. Peniloat 3. Oleh asam lemah basa enzim as. Penisiloat as. Penamaldat - CO2 Asam penaldat Larutan penisilin dalam H2O : pada pH 6,0 6,8 ; suhu 5C (lemari es) dapat tahan beberapa minggu. Stabilitas dapat ditingkatkan oleh dapar sitrat atau fosfat, karena dapar menghalangi logam ion logam yang menginaktivasi penisilin. Penisilin G dalam H2O-etanol : tidak stabil dalam H2O. Oksidator : inaktivasi ; Reduktor : efek kecil. Suhu mempengaruhi penguraian. Garam kering stabil pada suhu kamar, pemanasan inaktivasi.

MODIFIKASI STRUKTUR RANTAI SAMPING Peruraian oleh asam lambung tdk dpt digunakan peroral. Ternyata gugus penarik electron pada posisi -benzylpenisilin stabil terhadap hidrolisis asam, seperti fenoksimetilpenisilin, aminobenzyl, -halobenzylpenisilin lebih stabil. Beberapa bakteri, terutama gram negatif : resisten terhadap penisilin, krn membentuk enzim penisilinase, yang berupa 2 jenis : Beta-laktamase yg menguraikan cincin beta-laktam dan asilase yg menghidrolisis rantai samping asilamino. Mekanisme resistensi lain : turunnya permeabilitas terhadap penisilin. Sel envelopebakteri gram negative lebih kompleks daripada gram positif. Kenaikan hambatan sterik pada karbon- dari gugus asil meningkatkan resistensi thd karbon-asil, dpt merupakan bagian dari system aromatic (fenil atau naftil) atau heteroatomik (4isoksazolil). Substituen: posisi orto cincin fenil (misal: 2,6-dimetoksil = metisilin) atau posisi 2

system 1-naftil (misal: 2-etoksil = nafsilin) resistensi thdp beta-laktamase naik dibanding zat tanpa substituen atau substituen jauh dari karbon-. Untuk derivat dari cincin heterosiklis dengan 5 atom, memerlukan substituen besar 3(5)-aril dan 5(3)-metil agar resisten terhadap beta-laktamase dari Staphylococcus aereus seperti pada Oksasilin, Kloksasilin, dan Dikloksasilin. Senyawa ini mempunyai substitusi elektronegatif pada gugus fenil tahan asam. Senyawa resisten beta-laktamase belum tentu tahan asam, seperti pada Metisilin. Gugus terionasi atau polar pada posisi rantai samping benzylaktif thdp basil gram negatif, misal : -amino terionasi seperti ampisilin, amoksisilin. Dengan -amino ini pusat asimetris dan isomer D 2-8x lebih aktif daripada isomer L thdp gram negatif. Substituen -hidroksi memperluas spectrum, tetapi kurang aktif dibanding -amino. Gugus asam pada karbon- karbenisilin, aktif thdp gram negative sensitif thdp Ampisilin, tetapi thdp gram positif rendah. Penisilin dgn substituent -asilurea : aktivitas thdp gram negative naik dibanding karbenisilin (azlosilin, mezlosilin, piperasilin) tetapi tidak tahan asam.

IKATAN PADA PROTEIN Gugus hidrofob pada rantai samping : ikatan pada plasma protein meningkat. Gugus polar/ terionisasi : menurunkan Amoksisilin, Ampisilin, Siklasilin : 25-30% ; Nafsilin, Isoksazolilpenisilin, substitusi non polar > 90% ; Penicilin dengan gugus tidak rumit : Penisilin G, Metisilin : 35-80%.

ALERGI TERHADAP PENISILIN 1-10% penduduk di dunia hipersensitif terhadap Penisilin G. Penisilin yang paling banyak menyebabkan alergi adalah Penisilin G dan Ampisilin. Mekanisme : Penisilin atau produk penataan ulang invivo (misal asam penisilenat) bereaksi dengan gugus lisin--amino dari protein membentuk penisiloil protein (antigen utama), terdapat dalam sediaan tidak murni amorf. Cemaran polimer dlm Ampisilin diduga sbg antigen dan penyebab seringnya alergi penisilin semisintetik. Ampisilin mengalami polimerisasi tergantung pH dan mengalami serangan nukleofilik gugus amino rantai samping satu molekul pada gugus karbonil beta-laktam, molekul kedua, dsb. Struktur umum :
4

O 6 R C NH HC
7

CH N
1

C(CH3)2 CH-COOH
2

PRODUK Penisilin G (Benzylpenisilin) CH2 R= Garam : Na, K, Ca larut dalam air. Inaktivasi oleh cairan lambung. Oral tidak selektif, jadi dibuat sediaan injeksi. Garam basa organic dpt memperpanjang kerja, krn sukar diresorpsi; kelarutan dlm air kecil. Basa organik : Prokain, Dibenzyletilendiamin, Benzatin, 2-Kloroprokain, L-efenamin, dibenzylamin, hidrabamin.

Benzatin Penisilin G (Benzatin) Senyawa diamin, mengikat 2 molekul Penicilin. Stabil dalam pH cairan lambung, absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan. Tablet, injeksi.

Penisilin V ( Fenoksimetilpenisilin) O CH2 R= Dilaporkan 1948 oleh Behren cs, sbg produk biosintesis. 1953 byk digunakan, tahan cairan lambung oral. Garam sangat larut dlm air; injeksi kering, oral, juga garam K, garam hidrabamin : long acting tidak larut dlm air suspensi (oral).

Na-metisilin (2,6-dimetoksifenilpenisilin)
OCH3

R=
OCH3

Digunakan 1960 Sintesis : 6- APA + 2,6-dimetoksibenzoilklorida. Garam, larut dlm air netral. Peka thdp lembab, dlm shu kamar setelah 5 hari aktivitas 1/2x, suhu 5C (lemari es) : aktivitas 80% (5 hari). Larutan parenteral tahan 24 jam (5C). Peka thdp asam, pH = 2; dalam 2 menit aktivitas 50%, sehingga tidak untuk oral. Garam Na resisten terhadap penisilinase.

Na-oksasilin (5-metil-3-fenil-4-isoksazolilpenisilin) R= N O CH3

Sangat resisten thdp penisilinase. Gugus 3-fenil dan 5-metil pada cincin isoksazolil, melindungi cincin laktam krn mencegah ikatan pada bagian aktif beta-laktamase. Resisten thdp hidrolisis asam oral (kapsul).

Na-kloksasilin R= Klor (Cl) pada fenil dpt meningkatkan aktivitas dibanding Oksasilin, yaitu kadarnya dalam plasma lebih tinggi. Lain-lain seperti Oksasilin.

Na-dikloksasilin

2 klor pada posisi orto meningkatkan stabilitas. Konsentrasi plasma tinggi. Oleh Cl fraksi ikatan protein dlm plasma naik, sehingga antibiotic bebas dlm plasma dan jaringan menurun. Lain-lain seperti Oksasilin.

Na-nafsilin

Gugus etoksi dan cincin naftalen mempunyai peran sterik dlm stabilitas thdp penisilinase. Semisintetik. Stabil thdp asam. Absorpsi rendah dan tidak sempurna.

Ampisilin (Penbritin, D--Aminobenzylpenisilin)

Semisintetik.

Antibakteri dgn spectrum lebih luas daripada Penisilin G, tetapi lebih kecil dari tetrasiklin, aktif thdp Gram positif, Gram negative, Enterococcus. Gugus -amino pegang peranan penting. D-(-)-Ampisilin lebih aktif daripada L-(+)-Ampisilin. Tidak resisten thdp penisilinase. Larut dlm air, stabil thdp asam oral, tiap 6 jam, cepat diekskresi dlm bentuk aktif. Bentuk : anhidrat dan trihidrat kapsul, kaplet, suspensi, suspensi kering. Garam Na : injeksi.

Hetasilin (Versapen) Struktur :

Dari Ampisilin + aseton Dalam air Ampisilin dan aseton. Spectrum kerja antibakteri = Ampisilin, jadi tidak ada keuntungan. Untuk injeksi IM + Lidokain, garam K untuk injeksi IV.

Bakampisilin HCl Ester l-etoksikarboksiloksietildari Ampisilin (-CCOOCH(CH3)OCOOC2H5). Tidak mempunyai aktivitas antibakteri. Setelah absorpsi oral segera terhidrolisa oleh esterase dlm plasma Ampisilin. Absorpsi lebih cepat, lebih sempurna, tidak dipengaruhi oleh makanan. Plasma darah (oral) Ampisilin dari Bakampisilin lebih besar dari Ampisilin atau Amoksisilin (oral) pada 2,5 jam pertama, sesudah itu sama. Kadar plasma efektif tahan 12 jam dosis 2x sehari.

Amoksisilin (Amoxil)

1974 : asilasi 6-APA dan -hidroksifenilpenisilin. Spectrum antibakteri mirip Ampisilin. Resisten thdp asam oral. Mudah dipengaruhi oleh basa, terhidrolisa oleh beta-laktamase. Absorpsi lebih sempurna daripada ampisilin. Dlm saluran makanan, kadar plasma dan urin Amoksisilin lebih tinggi. Suspense kering +air, tahan 1 minggu pada suhu kamar. Kapsul, kaplet.

Siklasilin (-aminosikloheksilpenisilin)

Dikenal 1979 di Amerika. Sifat seperti ampisilin. Potensi 25-50% lebih rendah dari Ampisilin. Kelebihan : absorpsi lebih sempurna.

Di Na-karbanesilin (Di Na--karboksibenzylpenisilin) Struktur :

1967 dikenal di Inggris oleh Acred cs. Semisintetik, digunakan 1970 (Amerika) Beda dengan ampisilin, gugus ion karboksil pada karbon- pengganti NH2 aktivitas anti mikroba luas. Penetrasi dinding basil gram negatif lebih baik daripada penisilin lain. Tidak tahan asam, inaktivasi oleh penisilinase. Injeksi IV (larutan dlm air dlm lemari pendingin tahan 2 minggu)

Na-indanil karbenisilin

Untuk memperoleh karbenisilin bentuk oral, ditemukan ester indanil 1972; 40% diserap setelah absorpsi; ester cepat hidrolisis oleh esterase dalam plasma atau jaringan karbenisilin. Stabil thdp asam (garam Na), terlindung lembab untuk menghindari hidrolisis ester.

Tikarsilin (-karboksi-3-tienil-penisilin) Struktur :

Garam dinatrium (steril USP) Semisintesis Tidak tahan asam bentuk injeksi.

Kebaikan : 1. Sifat farmakokinetik sedikit lebih baik. 2. Kadar plasma tinggi. 3. Durasi kerja lebih lama. 4. Potensi thdp gram negative tertentu lebih besar (invitro)

Azlosilin (- (2-oksoimidazolidino karbonilamino)-benzylpenisilin) Struktur :

Semisintetik (Jepang) Spectrum seperti Ampisilin, terurai oleh beta-laktamase gram positif dan gram negative. Tidak tahan asam. Na-azlosilin larut dalam air injeksi (24jam) atau dalam lemari pendingin.

2. SEFALOSPORIN DAN TURUNANNYA Cephalosporium salmosynnematum; C. acremonium dan Emericellopsis terricola Var. glabra, famili Aspergillaceae Penisilin N = Synnematin B = Sefalosporin N dan Sefalosporin C. Stabil terhadap asam. 1945 Giuseppe Brotzu : kultur C. acremonium menghambat pertumbuhan bakteri gram positif dan gram negative. 1948 Abraham cs (Oxford) : mengisolir Sefalosporin P1 = steroid, aktivitas rendah; sefalosporin N dan C : antibakteri lemah; tidak untuk sefalosporin C 7-ACA = Asam 7-Aminosefalosporanat semisintetik. Struktur : cincin betalaktam terkondensasi dgn dihidrotiazin = sefam Beda dgn penisilin, ada 2 rantai samping yg dpt dimodifikasi: 1. Rantai asil posisi 7 2. Rantai asetoksimetil posisi 3 Semisintesis melalui 7-ACA (Sefaloglisin) dan 7-ACDA (Sefaleksin) : aktif oral. Umum : derivat 7-ACA potensi antibakteri > 7 ACDA (invitro). Semua antibiotic golongan sefalosporin dan sefamisin : 3-Sefem. Senyawa 2-Sefem inaktif. Parenteral : hidrolisis fungsi ester oleh esterase (invivo) inaktivasi Sefalosporin parenteral mengandung substituen 3-Asetoksimetil seperti Sefalotin, Sefapirin, Sefotaksim, Sefradin : parenteral, oral. Spektrum aktivitas : berspektrum luas, efektivitas antibakteri = Ampisilin tetapi resistensi terhadap betalaktamase gram postif>.

Kebanyakan enzim gram negatif; hidrolisis thdp penisilin G dan Ampisilin > drpd sefalosporin (pd gugus polar) ; Sefamandol dan Sefonasid (pada aminoasil). Juga factor sterik : Sefoperazon resisten betalaktamase drpd Piperasilin dgn substituent sama, tidak tahan enzim tsb. Resisten thdp betalaktamase : 1. Alkoksimino pada gugus amino-asil dan 2. Metoksil pada posisi 7-sefem dgn stereo kimia . Klasifikasi : terbagi atas generasi pertama, kedua, ketiga (tergantung waktu ditemukan). Generasi 13 : perluasan spectrum antibakteri gram negative; penurunan aktivitas thdp gram positif dan peningkatan resistensi thdp betalaktamase. Struktur :

PRODUK Sefaleksin (Asam 7-(D-amino--fenilasetamido)-3-metil sefem karboksilat) Keflex, keforal

Semisintetik, oral. Resisten terhadap asam; secara oral diserap baik, tidak dipengaruhi makanan. Spectrum aktivitas mirip dgn Sefalotin dan Sefaloridin. Ikatan dgn protein kecil, dgn cepat diekskresi melalui ginjal infeksi saluran kemih dan juga untuk saluran pencernaan bagian atas.

Sefadrin (Anspor, Velosef)

Satu-satunya untuk oral + parenteral Secara kimia antibakteri, farmakokinetik mirip Sefaleksin Stabil thdp asam, absorpsi hampir sempurna. Sedikit terikat protein, ekskresi ginjal infeksi saluran kemih juga saluran pernafasan atas.

Sefadroksil (Duricef)

Semisintetik dari 7-ACDA Gugus 7-asil = D-hidroksilfenilglisil, lebih aktif dari isomer L. Oral diabsorpsi baik, kadar plasma 75-80%. Pemakaian 1x per hari (durasi kerja panjang) Ekskresi melalui urine lambat.

Sefaklor (Ceclor)

1979 dipasarkan di Amerika Semisintetik Gugus klor menggantikan metil Stabilitas thdp asam sedang oral, absorpsi cukup. Larutan : tidak stabil, kurang lebih 50% aktivitas mikrobiologis hilang dlm 2 jam, dlm serum 37C. Untuk infeksi H.influenzae, terutama yang resisten thdp Ampisilin.

Na-Sefalotin (Keflin)

Spectrum luas (bukan sekelas tetrasiklin ) Resisten thdp Penisilinase Staphylococcus aereus, sukar diserap dlm saluran pencernaan makanan parenteral. Stabil thdp asam, ekskresi cepat melalui ginjal.

Na-Sefazolin (Ancef, Kefzol)

Semisintetik dikenal 1973 C3-heterosiklis mengandung tiol. Kurang lebih 75% terikat protein dlm plasma. Hanya parenteral.

Na-Sefapirin (Cefadyl)

Dikenal 1974 di USA. Semisintetik dari 7-ACA. Secara kimia dari farmakokinetik : seperti Sefalotin Tidak stabil terhadap asam parenteral (garam Na)

Sefamandol Nafat (Mandol)

Ester format dari Sefamandol. Semisintetik, generasi II yang pertama. Oleh gugus D-mandoloil resisten thdp beberapa betalaktamase. Dalam larutan : tidak stabil terhidrolisis menjadi Sefamandol + asam format. Penyimpanan larutan 24 jam, suhu kamar atau 96 jam lemari es, potensi tidak hilang. Oksidasi udara, format CO2 menyebabkan tekanan dalam vial.

Na-Sefonasid (Monicid)

Generasi II Spektrum antibakteri seperti Sefamandol. Stabilitas thdp betalaktamase terbatas.

Seforanid

Generasi II 1984 di USA untuk penggunaan klinis Larutan parenteral stabil 4 jam, 25C, 5 hari, lemari es.

Na-Sefoperazon (Cefobid)

Generasi III Terhidrolisa oleh banyak betalaktamase, tetapi resisten thdp laktamase yg menghidrolisis Sefalosporin.

Na-Sefoksitin (Meloxin) Struktur :

Semisintetik, modifikasi Sefamicin C. Diisolir dari berbagai Streptomyces (Jepang dan USA). Kurang potensial dibanding Sefalotin terhadam gram positif. Oleh substituen 7--metoksi resisten thdp hidrolisis oleh betalaktamase. Efektif thdp beberapa strain gram negative. Generasi II

Dinatrium-Sefotetan (Cefotan) Struktur :

Generasi III Struktur seperti Sefoksitin. Resisten thdp betalaktamase. Waktu paruh 3-5 jam. Ekskresi tanpa perubahan urine.

Dinatrium-Moksalaktam (Moxam) Struktur :

Golongan 1-oksasefalosporin Semisintetik, Generasi III 1982 digunakan di USA. Distribusi seluruh tubuh termasuk cairan seresbrospinal dgn konsentrasi tinggi untuk meningitis oleh gram negatif.

Na-Sefuroksim (Zinacef)

Seri pertama Sefalosporin tersubstitusi -metoksiaminoasil. Generasi III (sebenarnya II) Resisten thdp betalaktamase. Penetrasi ke cairan tubuh meningitis.

Na-Sefotaksim (Claforan)

Generasi III pertama Spectrum luas gram positif+gram negative. Isomer syn lebih aktif daripada isomer anti. Sebagian dimetabolisir desasetilsefotaksim. Terhadap gram positif, lebih aktif dari Moksalaktam. Resisten thdp bbrp betalaktamase termasuk N. gonorrhea, Klebsiella, N. influenzae, Staphylococcus aereus, dll.

Na-Seftizoksim (Ceftizox)

Generasi III Dikenal 1984 Untuk meningitis oleh gram positif atau negative. Garam Na : kering sangat.

Dinatrium Seftriakson (Rocephin)

Resisten thdp betalaktamase. Waktu paruh sangat panjang. Pemakaian 1x per hari Durasi kerja panjang : terikat protein tinggi; ekskresi urine perlahan-lahan. Gugus 3-tiometil, keasaman tinggi. Spectrum aktivitas luas.

Na-Seftazidim (Fortax, Taxidime)

Generasi III

Parenteral Resisten thdp betalaktamase. Struktur mempunyai gugus 2-metilpropionikoksaminoasil resisten thdp betalaktamase; permeabilitas melalui pori sel envelope naik.

Sefiksim Struktur :

Generasi III Aktif oral, bioavailabilitas baik 27-55% diabsorpsi. Resisten thdp betalaktamase. Tabel Pembagian Generasi Sefalosporin Nama Generasi Resisten Asam Resisten Betalaktamase Spektrum Aktivitas

Sefaleksin Sefaradin Sefadroksil Sefaklor Sefalotin Sefapirin Sefazolin Sefamandol Sefonasid Seforanid Sefoksitin Sefuroksim Sefoperazon Moksalaktam Sefotaksim Seftriakson Sefotetan Seftazidim

I (oral) I (oral) I (oral) I (oral) I (parenteral) I (parenteral) I (parenteral) II (parenteral) II (parenteral) II (parenteral) II (parenteral) II (parenteral) III (parenteral) III (parenteral) III (parenteral) III (parenteral) III (parenteral) III (parenteral)

+ (Positif) (Negatif)

Rendah

Sedang

Rendah Kurang Sp rata-rata Rata-rata Baik Baik

Sedang

(Negatif)

Luas

(Negatif)

Baik

Luas