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PATOLOGIA MOLECULAR BSICA- 2007

Fontes Patologia - Bases Patolgicas das doenas. Kumar V. et al. 7aed Patologia. Rubin e Farber 4aed Sites da Internet. (os livros no so encontrados nas bibliotecas da UFPR, por isso esse texto disponibilizado para os alunos) 1. ALTERAES DO CRESCIMENTO E DA DIFERENCIAO CELULAR
AGENESIA: -Ausncia de iniciao do desenvolvimento -Macro: ausncia total do rgo ou de parte -Obs.: Letal quando o rgo afetado nico e essencial vida. Anencefalia. APLASIA: -Ausncia de crescimento do rgo em incio de formao. No aumenta o nmero de clulas do rgo por falta de estmulos de replicao devido a alteraes em estruturais ou regulatrias de genes. -Macro: S rudimentos do rgo ou tecido. Obs.: Iniciou-se o desenvolvimento, porm interrompeu-o precocemente. Letal quando o rgo afetado nico e essencial. -Exemplo: Microcefalia. dele. -Exemplo:

HIPOPLASIA: rgo menor e com funo reduzida. - Iniciou-se o desenvolvimento, porm no foi completado. Diferente da hipotrofia que ocorre depois do rgo ter atingido desenvolvimento completo e iniciar regresso de tamanho. Fisiologicamente representa menor gravidade que a agenesia e aplasia. Exemplos: hipoplasia renal, testicular, ovariana. A hipoplasia do timo esperada e fisiolgica. A anemia dita aplsica na verdade por conceito hipoplsica e resulta do ataque de agentes txicos ou infecciosos a medula ssea. Hipoplasia dos rgo linfides em conseqncia da destruio de linfcitos ocorre na AIDS.

ATROFIA ou HIPOTROFIA:

obs:

Trofos = nutrio

Ausncia, privao ou deficincia de nutrio, geralmente ocasiona apoptose e autofagia. Ocorre diminuio das organelas na clula, alm da reduo do volume e funo celular. -Macro: diminuio de volume (involuo) de rgo ou tecido previamente desenvolvido e plenamente. Pode ocorrer tambm reduo do peso.

Etiologia da atrofia:
Atrofia Fisiolgica: involuo de tecidos ou rgos. Exemplos: Timo, veias e artrias umbelicais, tero aps o parto, mamas aps a lactao, mama e endomtrio na menopausa, senilidade (crebro e musculatura). No caso da senilidade acompanhada de acmulo de um pigmento chamado lipofuscina - "Atrofia parda". A lipofuscina um pigmento (visvel em microscopia na cor alaranjada) proveniente da ao de radicais livres sobre as membranas (lipoperoxidao de lipdeos) a quantidade acumulada indica envelhecimento celular ou tecidual. Atrofia "Patolgica": Causas: Por desnutrio ou inanio. Observa-se diminuio da massa muscular. Por denervao, atrofia neurognica ou neuroptica, clssica na poliomielite. Atrofia endcrina, exemplos, adrenais, tireides e gnadas no hipopituitarismo; Por compresso devido a distrbios circulatrios causando atrofia isqumica ou vascular Por inatividade engessamento); ou desuso (Amiotrofia clssica da imobilizao e

Por substancias txicas que paralisam o ciclo celular. Por radiaes ionizantes provocando anemia aplstica e trombocitopenia (exposio a radionucldeos fontes diretas como RaioX ou perto de usinas nucleares com vazamentos. HIPERTROFIA

-"Nutrio excessiva", ou melhor sinalizao excessiva significando aumento da sntese dos constituintes celulares (Anabolismo>Catabolismo), em clulas que tem bloqueada sua capacidade para dividir-se (clulas ps mitticas ou permanentes ou perenes) aumento expressivo do volume celular normal. Tambm ocorre em clulas com ciclo celular ativo. -Macro: Aumento de volume de um rgo por aumento da demanda funcional (adaptao) (musculao) ou por aumento dos estmulos trficos (ex.: hormonais). -Micro: Aumento de volume das clulas que compem o rgo, associado ao aumento do estroma, com aumento da sntese intracelular. Tipos especiais: Hipertrofia Compensatria: rgo par aumenta de volume e assume funo do homlogo alterado ou ausente; no fgado aps hepatectomia parcial. Hipertrofia Subcelular Do Retculo Endoplasmtico Liso: Aumento do R.E.L. aps a administrao de barbitricos, esterides, hidrocarbonetos (JONES & FAWCETT, 1966), explicando a tolerncia progressiva a estas substancias (aumento da capacidade de detoxificao). -Obs. : A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer concomitantemente, como por exemplo, no tero durante a gravidez. Hipertrofia cardaca Resposta adaptativa sobrecarga hemodinmica, que ocorre associada a hipertenso crnica, leso do miocrdio, insuficincia valvular e outros estresses que aumentam a sobrecarga do corao. Patogenia da hipertrofia do miocrdio e da insuficincia cardaca congestiva A hipertrofia cardaca uma resposta adaptativa sobrecarga hemodinmica. Inicialmente a hipertrofia reflete um mecanismo compensatrio e potencialmente reversvel, mas com o estresse persistente sobre o corao, o miocrdio torna-se irreversivelmente aumentado e dilatado. Principais Fatores envolvidos: Angiotensina II a ligao da AngII a seu receptor ativa um mecanismo intracelular de transduo de sinal, que aumenta a atividade da cascata da protena quinase ativada por mitgenos (MAP-quinase) e leva a expresso gnica aumentada e a sntese de protenas. Dessa forma, acredita-se que um sistema local renina-angiotensina no corao seja crtico na mediao da hipertrofia cardaca. Expresso de genes fetais Na hipertrofia cardaca muitos dos genes que somente so expressos no feto so re-expressos no adulto. Por exemplo, o fator

natriurtico atrial ANF expresso tanto no ventrculo quanto no trio do feto, mas aps o nascimento, a expresso do ANF est restrita ao trio. Entretanto, no ventrculo hipertrfico, o ANF abundantemente re-expresso e serve para reduzir a sobrecarga hemodinmica atravs de seu efeito de aumentar a excreo de cloreto sdio e gua pelos rins. Re-expresso de isoformas fetais de protenas contrteis. Volta a ser expresso no adulto doente a cadeia beta pesada da miosina (no adulto expressa a isoforma alfa) que apresenta baixa atividade de ATPase e velocidade mais lenta de encurtamento. Esta seria uma alterao adaptativa, j que aumenta a tenso gerada durante cada sstole e conserva energia. HIPERPLASIA Aumento de volume e peso de um rgo por aumento da demanda funcional (adaptao) ou por aumento de estmulos trficos (ex.: hormonais) devido ao aumento do numero de clulas que o compem. Hiperplasia do endomtrio causa sangramentos menstruais anormais tendo como causa desequilbrio entre a relao normal entre estrgeno e progesterona entre outros hormnios sexuais. Pode causar endometriose se no tratada. Endometriose o crescimento do endomtrio atingindo as cavidades adjacentes ao tero. A endometriose e a hiperplasia uterina podem causar esterilidade. METAPLASIA uma substituio adaptativa reversvel que s ocorre em tecidos renovveis (epitlios e conjuntivos, nunca em msculo ou tecido nervoso.). E' um processo indireto, i.e., a camada de clulas indiferenciadas de reserva (clulas tronco) que se diferenciam de modo alterado. -Tipos: Metaplasia Escamosa, Epidermide ou Crnea: Transformao do epitlio simples pseudoestratificado colunar ciliado com clulas caliciformes das vias areas (nos fumantes crnicos e nas broncopneumonias parasitrias). O epitlio colunar residente normal desse tecido frgil diante da agresso mais comum, que a fumaa do cigarro, e morre. Em substituio a esse epitlio ocorre nas clulas tronco o desligamento de genes especficos do epitlio colunar e o ligamento ou ativao da transcrio de genes especficos de epitlio escamoso (mais resistente a agresso qumica). Portanto ocorre a substituio de um epitlio normal por outro tambm normal. A clula tronco se diferencia em outro tipo celular como meio de proteo a uma agresso. O novo epitlio normalmente mais resistente ao agente agressor. O que anormal o novo epitlio no local agredido. Quando cessa o estmulo agressor o epitlio colunar volta a ser diferenciado a partir das clulas tronco.

Outros exemplos : Metaplasia escamosa na bexiga e vias genitais (infeces, traumatismos, intoxicao com Naftalenos clorados e administrao de estrgenos), ductos das glndulas salivares na sialolitase (sialo=salivar litiase = clculo ou vulgarmente pedra). Metaplasia ssea: Transformao do tecido conjuntivo frouxo ou cartilaginoso de articulaes cronicamente irritadas (ex.: traumas constantes) em tecido conjuntivo sseo (mais resistente ao ambiente adverso) na artrose. ANAPLASIA -"Retrocesso da formao (i.e., na diferenciao)". Perda de diferenciao celular de um tecido, esse tipo de alterao ocorre nas neoplasias. DISPLASIA: As displasias podem ser conceituadas como uma resposta proliferativa atpica e irregular as irritaes crnicas, reversvel, caracterizada por atipia celular (pleomorfismo e hipercromasia). Tais displasias podem ser enquadradas tambm no grupo das leses pr-malignas. Ocorre um crescimento celular descontrolado, o tipo celular permanece o mesmo, mas, alterado na forma e controle do ciclo celular. O controle do ciclo celular comea a ser perdido, sendo o incio de alteraes como as observadas no cncer. As clulas comeam a replicar de modo mais independente e assim todo cncer tem inicio em uma displasia. Portanto tecido ou clulas displsicas so um grave sinal de alerta. Entretanto nem toda displasia se torna uma neoplasia estabelecida.

2. LESO CELULAR REVERSVEL

Tambm chamada de degenerao celular. Ocorrem alteraes nas membranas ou na produo de ATP, mudando a forma e dificultando a funo celular. Reversvel desde que seja possvel para a celular retomar as funes normais de crescimento, ou seja quando o estmulo que iniciou a leso tenha desaparecido ou seja metabolizado e eliminado.

2.1.Tumefao hidrpica
um aumento do volume celular devido aumento do teor de gua. O citoplasma aparece plido e grande, com ncleo de localizao normal. Ao ME as cisternas do ret. endoplasmtico aparece dilatado. Causas: toxinas biolgicas ou qumicas, viroses, infeces bacterianas, isquemia, frio ou calor excessivo. Mecanismo: comprometimento da regulao do volume celular atravs do da interferncia no controle de concentraes inicas no citoplasma. Agentes lesivos podem interferir no funcionamento das bombas de sdio por a) Aumentar a permeabilidade da membrana ao sdio superando a capacidade das bombas de sdio em expulsar o on. b) Lesar as bombas de sdio diretamente c) Interferir na sntese de ATP prejudicando o funcionamento indiretamente O aumento de sdio intracelular leva aumento do teor hdrico para manter as condies isosmticas, provocando a tumefao celular. Exemplos: Alteraes degenerativas no fgado aps exposio a produtos txicos. Alteraes degenerativas do disco intervertebral devido a disfunes posturais podendo causar leso crnica e irreversvel do disco (hrnia de disco).

3. LESO CELULAR IRREVERSVEL

As alteraes ocasionadas na estrutura e funo de uma clula submetida a estresse agudo superam sua capacidade reacional de adaptao e acarretam sua morte. As causas mais comuns de morte celular incluem, vrus, reduo na vascularizao diminuindo o fluxo sanguineo (isquemia) e agentes fsicos como radiao ionizante, temperaturas extremas ou substncias txicas. A morte celular classifica-se em dois tipos, de acordo com os provveis mecanismos responsveis pela perda de viabilidade, a necrose e apoptose.

3.1.NECROSE
CLASSIFICAO

A necrose conseqncia de uma leso catastrfica aos mecanismos responsveis pela integridade celular. A necrose a norma para identificao da morte celular.

a) Necrose por coagulao O citoplasma quando corado de forma usual com hematoxilina-eosina apresenta-se eosinoflico do que o normal devido a reao da eosina com protenas desnaturadas. Portanto em um corte histolgico uma regio de isquemia vai aparecer corada de vermelho mais intensamente. O ncleo pode apresentar alteraes morfolgicas tpicas com diversos nveis de degradao dependendo do estgio observado ao microscpio: - picnose ncleo menor e intensamente basoflico. Inicio da degradao nuclear -cariorrexis estgio intermedirio. Ncleo picntico fragmenta-se em muitos pedaos pequenos espalhados pelo citoplasma. Esses 2 perfis tambm so visveis em clulas apoptticas. -carilise ncleo picntico pode ser expulso da clula, ou com perda progressiva de colorao. Estgio avanado de necrose, o ncleo j foi todo degradado. O tecido necrtico na maioria das vezes removido por uma reao inflamatria. Os fibroblastos invadem o local e secretam colgeno tipo I que ocasiona uma fibroplasia local ou a formao de uma cicatriz (evidencivel pelo patologista). Todavia, quando as reas de necrose por coagulao so particularmente grandes, como na ocluso da artria coronria e morte (infarto) de uma grande rea do miocrdio, a regio central pode ser inacessvel ao processo inflamatrio. Nesse caso, o tecido necrtico permanecer no local de origem, s vezes durante anos. Inclusive detectvel pelo patologista forense. b)Necrose por liquefao Os leuccitos polimorfonucleares da reao inflamatria aguda possuem hidrolases potentes capazes de digerir as clulas mortas por completo. Em geral isso ocorre em resposta a uma infeco bacteriana que produz morte rpida e dissoluo do tecido, a denominada necrose por liquefao. O resultado final em geral um abscesso. Tambm designado o tempo autlise das clulas. A necrose por coagulao do crebro, em virtude da ocluso da artria cerebral, acompanha-se, com freqncia, de decomposio rpida necrose por liquefao - do tecido morto do SNC. Devido provavelmente mas, no se sabe ao certo, a caracterstica extremamente lipdica dos componentes do SNC. Ver mecanismo da necrose coagulativa para entender melhor. c)Necrose gordurosa

Afeta o tecido gorduroso e com freqncia resulta de pancreatite ou traumatismo no tecido adiposo. No pncreas o processo comea quando as enzimas digestivas, em geral encontradas apenas no duto pancretico e intestino delgado, so liberadas a partir dos dutos e clulas acinares pancreticas para dentro dos espaos extracelulares. Estas enzimas, aps ativao extracelular digerem adipcitos e inclusive o pncreas, bem como tecidos circunjacentes da seguinte maneira: - as fosfolipases e proteases atacam a membrana plasmtica das clulas adiposas, liberando os TG estocados. - a lipase pancretica hidrolisa os TG, produzindo cidos graxos livres. - os cidos graxos reagem com clcio abundante no meio extracelular em uma reao qumica chamada de saponificao. Os sabes que formam se acumulam microscopicamente como depsitos basoflicos amorfos na periferia das ilhas irregulares de clulas mortas. Macroscopicamente a necrose gordurosa apresenta-se como uma rea irregular, de colorao esbranquiada, tipo giz, ou gotas de vela derretida em um tecido aparentemente normal. No caso da necrose gordurosa traumtica, presume-se que os triglicerdeos e lipases so liberados pelos adipcitos lesados.

d)Necrose Caseosa uma leso caracterstica da tuberculose. Essas leses so chamadas granulomas. As clulas mononucleares acumuladas que medeiam a reao inflamatria crnica contra as micobactrias so mortas no centro desse granuloma. As clulas mortas permanecem de forma indefinida como restos celulares amorfos e granulares. Macroscopicamente com semelhana ao queijo cremoso, da a designao de caseosa (caseos=queijo). PATOGNESE DA NECROSE POR COAGULAO. A manifestao de morte celular necrose por coagulao- a mesma, independentemente de as clulas terem sido mortas por vrus, radiao ionizante, ou pela interrupo da vascularizao. A membrana plasmtica, por mecanismos ativos e passivos, mantm os numerosos gradientes de concentrao que caracterizam a diferena entre os meios intra e extracelular. O maior gradiente observado em todos os seres vivos o do clcio. A concentrao de ons clcio nos lquidos extracelulares est na faixa do milimolar (10-3M). Por outro lado, a concentrao no citosol quase 10.000 vezes menor, da ordem de 10-7M. Esse enorme gradiente mantido tanto pela impermeabilidade passiva da membrana plasmtica aos ons clcio quanto pela expulso ativa de clcio existente na clula. Portanto no parece surpresa que a necrose por coagulao acompanhe-se de acmulo de clcio nas clulas mortas. Os ons clcio so, biologicamente, bastante ativos, e seu acmulo nas clulas mortas, ou em processo de morte, pode, na realidade, contribuir para as transformaes morfolgicas que caracterizam a necrose por coagulao. A

seqncia de eventos que leva a necrose por coagulao poderia, ento ser descrita da seguinte forma: a) Perda da capacidade da membrana plasmtica em manter o gradiente de ons de clcio b) Influxo e acmulo de ons clcio na clula c) Leso irreversvel e morte celular d) Aspecto morfolgico de necrose por coagulao Leso celular por isquemia A interrupo do fluxo sangneo isquemia - representa, provavelmente, a causa mais importante de necrose por coagulao na patologia humana. A isquemia mais grave que a hipoxia por si s. Porque alm do oxignio, ocorre a diminuio do fluxo de nutriente principalmente a glicose. A isquemia pode ocorrer devido a complicaes da aterosclerose que resultam, em geral, de leso celular no crebro, corao, intestino delgado, rins e membros inferiores. Ou a qualquer fator que interrompa o fluxo sanguineo levando as clulas irrigadas pelo vaso obstrudo, a ausncia total ou parcial de oxignio (apoxia ou hipoxia) com a conseqente diminuio ou ausncia de produo de ATP e colapso celular at a morte. Os efeitos da leso isqumica so todos reversveis, caso a isquemia seja de curta durao e dependendo do tecido envolvido. Os micitos cardacos superam relativamente bem a isquemia at 20 minutos. J os hepatcitos suportam at 2 horas. Alteraes no metabolismo celular A diminuio da sntese de ATP pela fosforilao oxidativa conduz a gliclise anaerbica com consumo do glicognio. Ocorre tambm a perda de potssio e entrada de sdio e gua, que produzem intensa tumefao celular (a clula fica volumosa devido a entrada de gua). Alterao no metabolismo dos fosfolipdeos A leso da membrana plasmtica na isquemia irreversvel ocorre devido a 2 fatores 1) falta de ATP a qual leva a parada de funcionamento de protenas que atuam como bombas de ons, entre eles o clcio. O clcio acumulado no citosol, proveniente das organelas e do meio extracelular ativa fosfolipases que degradam as membranas. Segundo essa hiptese, a depleo de energia dissipa o gradiente mitocondrial, que permite a reteno de clcio na organela. 2) A diminuio da sntese de ATP na isquemia estaria tambm prejudicando a sntese de fosfolipdeos. RADICAIS LIVRES DE OXIGNIO Formas parcialmente reduzidas de oxignio foram identificadas como causa provvel de leso celular em um grande nmero de patologias. O oxignio tem um papel metablico como aceptor final de eltrons na mitocndria. A citocromo oxidase catalisa a transferncia de eltrons ao oxignio produzindo gua. A energia resultante aproveitada como um

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potencial eletroqumico atravs da membrana mitocondrial interna. A reduo parcial do oxignio pode ocorrer produzindo formas altamente reativas de oxignio. Existem 3 formas parcialmente reduzidas que so intermedirias entre o O2 e a H2O, representando a transferncia de um nmero varivel de eltrons. Entre elas tem-se o radical O2- , superxido (um e-) ; H2O2, perxido de hidrognio (dois e-) no um radical livre por definio mas participa ativamente dos processo de leso e OH, o radical hidroxila (3 e-) ver a reao completa abaixo:

1e-

1e- + 2H+

1e-

1e- + H+

Oxignio Molecular (O2)

nion radical Superxido (O2 -)

Perxido de Hidrognio (H2O2)

H2O

Radical Hidroxila (OH)

gua (H2O)

Superxido Os nions superxidos produzidos no citosol ou mitocndrias so catabolisados pela superxido dismutase. So formados uma molcula de perxido de hidrognio e uma molcula de oxignio a partir de duas molculas de nion superxido. Perxido de hidrognio A maioria das clulas possui mecanismos eficientes para remoo do H2O2. Duas enzimas diferentes reduzem o H2O2 a gua: a catalase localizada nos peroxissomos e a glutationa peroxidase no citosol e nas mitocndrias. A glutationa peroxidase utiliza a glutationa reduzida (GSH que um tripeptdeo glutamato, cistena e glicina) como co-fator, produzindo duas molculas de glutationa oxidada (GSSG) para cada molcula de H2O2. A GSSG novamente reduzida a GSH pela glutationa redutase, com o dinucletdeo de nicotinamidaadenina-fosfato reduzida (NADPH) atuando como cofator. Radicais hidroxilas Estes radicais so conhecidos por se formarem nos sistemas biolgicos apenas de duas maneiras: pela radilise da gua ou pela reao do perxido de hidrognio com o ferro ferroso (reao de Fenton). O papel do ferro Existe um pool de ferro frrico livre que pode ser reduzido a ferroso por nions superxido. O perxido de hidrognio, formado de modo direto ou pela dismutao de nions superxido, reage ento com o ferro ferroso e produz radicais hidroxilas.

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Danos que os Radicais livres causam s macromolculas O radical hidroxila (OH) uma forma extremamente reativa e pode lesar membranas por diversos mecanismos. Peroxidao lipdica. O radical hidroxila remove um tomo de hidrognio dos cidos graxos saturados dos fosfolipdeos de membrana. O radical lipdico livre, por sua vez, reage com o oxignio molecular e forma o radical perxido lipdico livre. Este radical perxido como o radical hidroxila, tb pode funcionar como iniciador, removendo outro tomo de hidrognio de um segundo cido graxo insaturado, ocorrendo assim uma reao em cadeia. Uma forma de proteo provida pela vitamina E que lipossolvel e encontra-se livre na membrana e capaz de inibir a continuidade da lipoperoxidao. Ver a figura abaixo.

Interaes proticas Os radicais hidroxila promovem ligao cruzada de protenas de membrana atravs da formao de ponte dissulfeto (S-S). Leso do DNA Podem ocorrer quebras do filamento, modificaes de bases. Na maioria dos casos, a integridade do genoma pode ser reconstituda pelas diversas vias de reparao do DNA. Como a radiao ionizante mata as clulas Refere-se a capacidade de efetuar a radilise da gua e, por conseguinte, de formar diretamente radicais hidroxila. Estes radicais produzem leso como j explicado acima.

LESO POR REPERFUSO E OXIGNIO ATIVADO

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Parece paradoxal que as formas de oxignio causem leso celular quando est atribuda ao suprimento insuficiente de oxignio. As formas txicas de oxignio so geradas durante o perodo de restaurao do fluxo sangneo, ou reperfuso. Certos eventos ocorrem no perodo de isquemia, o que resulta na superproduo de formas txicas de oxignio ao se restaurar o seu suprimento. Uma fonte das formas de oxignio ativado pode ser representada pelos neutrfilos. Acredita-se que as alteraes na superfcie celulares ocorridas na isquemia e na reperfuso induzam a aderncia e a ativao dos neutrfilos circulantes. Essas clulas liberam formas de oxignio ativado e enzimas hidrolticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as clulas previamente isqumicas. Mecanismo da leso por reperfuso e oxignio ativado Parece paradoxal que as formas de oxignio causem leso celular quando est atribuda ao suprimento insuficiente de oxignio. As formas txicas de oxignio so geradas durante o perodo de restaurao do fluxo sangneo, ou reperfuso. Certos eventos ocorrem no perodo de isquemia, o que resulta na superproduo de formas txicas de oxignio ao se restaurar o seu suprimento. Foram propostas duas fontes para as formas de oxignio ativado, a saber, a produo pela xantina oxidase intracelular e a liberao extracelular pelos neutrfilos ativados. Em algumas circunstncias, como descrito na isquemia intestinal experimental, por exemplo, a xantina desidrogenase pode ser convertida por protelise, durante o perodo de isquemia em xantina oxidase (flavoenzima que catalisa reao entre a hipoxantina em xantina no processo de degradao das purinas produzindo tb gua oxigenada H2O2). O retorno do suprimento de oxignio com a reperfuso possibilita que a enorme quantidade de purinas derivadas do catabolismo do ATP durante a isquemia fornea substratos para a atividade da xantina oxidase. AMP adenosina inosina xantina hipoxantina cido rico

Hipoxantina

XO H2O2 XO H2O2 H2O H2O + O2 + O2 (XO= xantina oxidase) A xantina oxidase requer oxignio para catalisar suas reaes e as formas de oxignio ativado constituem os produtos secundrios dessa reao. Uma segunda fonte das formas de oxignio ativado pode ser representada pelos neutrfilos. Acredita-se que as alteraes na superfcie celulares ocorridas na isquemia e na reperfuso induzam a aderncia e a ativao dos neutrfilos circulantes. Essas clulas liberam formas de oxignio ativado e enzimas hidrolticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as clulas previamente isqumicas.

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3.2. APOPTOSE
Mecanismo geneticamente programado de autodestruio. Pode ser fisiolgico: morfognese do desenvolvimento (eliminao de membranas interdigitais, produzindo os dedos separados), renovao celular, regulao imunolgica com a deleo de clulas T auto-reativas no timo e linfonodos, privao de hormnios e outros fatores trficos (regresso das mamas e do tero aps a gestao, atrofia ovariana na menopausa). ou patolgico produtos qumicos txicos como os benzopirenos (componente da fumaa do cigarro) contaminantes ambientais, viroses, exposio luz ultravioleta, radiao ionizante, leso celular txica, Cncer (na ausncia de apoptose) deleo de genes que induzem a apoptose de clulas defeituosas mutagenizadas ou hiperexpresso de genes anti-apoptose. Morfologia da apoptose Em contraste com a necrose (que ocorre em grande nmero de clulas) a apoptose ocorre em clulas individuais contra um background de clulas viveis. As clulas em apoptose tendem a se apresentar com menor volume e destacada das clulas vizinhas vivas e normais, sendo muitas vezes digerida por macrfagos residentes nos tecidos. A resposta inflamatria praticamente ausente. microscopia eletrnica possvel observar condensao e fragmentao nuclear, segregao das organelas em regies distintas, formao de vesculas na superfcie celular com fragmentao formando corpos apoptticos (blebs!!!). A fragmentao do ncleo apresenta caracterstica nica porque a clivagem do DNA ocorre por endonucleases especficas que reconhecem a regio dos nucleossomos. A eletroforese mostra bandas em forma de escada. Os corpos apoptticos expem fragmentos de fosfolipdeos de fase interna que so reconhecidos por macrfagos e clulas vizinhas para serem fagocitados, fazendo a organizao do local. Mecanismos de apoptose As protenas mediadoras da apoptose ou seja aquelas que executam a morte celular pertencem a uma famlia de cistena proteases conhecidas coletivamente como caspases. O termo caspase vem de sua funo de cistena protease cujo aminocido na protena alvo de clivagem o cido asprtico. Via mitocondrial O citocromo C (cit C) com sua funo no transporte de eltrons restrito a matriz mitocondrial. Entretanto devido a leses na membrana mitocondrial, por exemplo, por exposio a radicais livres, medicamentos, produtos txicos, radiao, etc, podem provocar a formao de poros na membrana mitocondrial externa e o citocromo C sair para o citosol. No citoplasma ento, o cit C liga-se a uma outra protena a Apaf-1 e mais a primeira enzima da cascata das caspases. Esse trio de protenas ativa de maneira irreversvel a apoptose. Entretanto existe na superfcie externa da mitocndria uma protena chamada Bcl2 que forma de homodmeros e tenta bloquear poros formados na membrana, por causa dos fatores de leso e tem a funo de evitar ao mximo

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a sada do cit C para o citosol, e ainda seqestra a Apaf-1. Sendo assim a protena Bcl2 uma protena anti-apopttica. A protena Bcl2 tem funo antagonizada pela protena Bax que forma heterotrmeros com Bcl2, procurando evitar sua funo. Bax , portanto uma protena apopttica pq interfere com a Bcl2, auxiliando a sada do cit C. Quando as caspases so ativadas desencadeiam a ativao de protenas que levam a degradao do citoesqueleto e do ncleo. Via Leso do DNA Diversos agentes que lesam o DNA, como radiao ionizante, compostos quimio-teraputicos e formas de oxignio ativadas podem induzir apoptose. A protena P53 uma das protenas responsveis pela monitorao de integridade do DNA. Quando detecta erros ou quebras na dupla fita, esta protena que um ativador de transcrio, atua sobre a protena p21 que bloqueia o ciclo celular e ativa a transcrio para produo de uma protena de reparo de DNA. Quando o dano no DNA muito grande, impossvel de ser consertado, a protena P53 ativa o promotor do gene bax produzindo a protena Bax que tem ao antagonista sobre a Bcl2 produzindo apoptose via mitocndrial.

4 CALCIFICAO PATOLGIA
O depsito de sais de clcio um processo normal na formao ssea. Calcificao em outros tecidos que no sseo patolgico. 4.1.Calcificao distrfica Depsito macroscpico de sais de clcio em tecidos lesados chama-se calcificao distrfica. Esse tipo de calcificao reflete no s a calcificao da clula mas tb a deposio extracelular a partir da circulao do lquido intersticial. A calcificao distrfica requer a permanncia do tecido necrtico, visvel a olho nu e varia de um gro de areia a material firme como rocha. A calcificao no acarreta conseqncias funcionais em muitas localizaes como nos casos de necrose caseosa da tuberculose no pulmo ou linfonodos. Todavia, a calcificao distrfica pode ocorrer em locais crticos como nas vlvulas cardacas. Nesses casos, a calcificao produz obstruo do fluxo sanguneo porque produz folhetos valvares inflexveis e estreitamente dos orifcios valvares (estenose). A calcificao distrfica na aterosclerose coronariana contribui para a estenose desses vasos. A calcificao distrfica tb tem importncia na radiografia para firmar diagnstico. A mamografia baseia-se principalmente na deteco de calcificaes no cncer de mama. Tb na calcificao do crebro em lactantes devido toxoplasmose congnita. O mecanismo de calcificao envolve a exposio de fosfatos para o meio externo devido o rompimento das membranas. Como o clcio abundante no

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meio, reage com os fosfatos. Uma enzima chamada fosfatase permanece ativa, mesmo com a clula em necrose e produz ons fosfatos que reagem com o clcio, e assim ao longo do tempo, clcio e fosfatos produzem cristais de hidroxiapatita (o mesmo tipo de cristal que compe os dentes e o tecido sseo). A calcificao em reas de necrose produz muitos danos dependendo do local. Por exemplo, dentro de placas de gordura na parede das artrias. O endurecimento do ateroma com o passar do tempo pode produzir um trombo devido o rompimento da placa. O trombo obstruindo a passagem do sangue pelo vaso, produz um infarto no tecido adjacente a irrigao desse vaso. Exemplo clssico e mais comum a calcificao de artrias coronrias em locais de ateroma, rompimento da placa endurecida, formao de um cogulo sanguineo devido a exposio de matriz conjuntiva que induz a agregao plaquetria. Obstruo do vaso e infarto do miocrdio adjacente. Morte do paciente dependendo da extenso da necrose isqumica produzida. Preveno, no fazer uso do tabaco e de bebidas alcolicas, bons hbitos alimentares, com controle dos nveis de colesterol LDL e triglicerdeos. Atividades fsicas saudveis regulares. Acompanhamento anual quando acompanhado de casos na famlia. Homens maior predisposio do que as mulheres (estrgenos tem funo protetora???). 4.2.Calcificao metasttica Ocorre devido hipercalcemia e por causa dela pode ocorrer calcificao em qualquer tecido sadio. As causas da hipercalcemia podem ser devido a distrbios no metabolismo do clcio como o que ocorre no hiperpatireoidismo ou ainda quando tumores sseos lanam no sangue grandes quantidades de clcio.

5. ACMULO INTRACELULAR DE LIPDEOS Conceitos

O acmulo intracelular de lipdeos chamado de esteatose ou metamorfose gordurosa. Os lipdeos comuns que se acumulam so os triglicerdeos e o rgo mais afetado o fgado. Podem ocorrer acmulos de lipdeos subcutneos conhecidos como xantomas em indivduos com problemas na metabolizao da lipoprotena LDL.

Esteatose na subnutrio
Na subnutrio protica o metabolismo nos hepatcitos fica muito prejudicado devido a deficincia na sntese de protenas inclusive as apoprotenas. Deste modo, faltando o carreador de triglicerdeos para o sangue, estes ficam aprisionados dentro da clula ocasionando a esteatose. um paradoxo que o indivduo tem nutrio deficiente, mas apresenta o fgado gorduroso. Este estado pode at levar a hepatomegalia com distenso abdominal intensa e edema subcutneo. O edema subcutneo tem como causa a produo

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deficiente de albumina. A albumina responsvel pela manuteno da presso osmtica do plasma, ou seja, auxilia no retorno do lquido intersticial para a circulao sangnea. Deste modo o indivduo subnutrido apresenta um aspecto de abdmen distendido e edema sistmico, muitas vezes at parecendo saudvel, principalmente em crianas pequenas.

Esteatose no alcoolismo
O etanol metabolizado principalmente no fgado pelas enzimas lcool desidrogenase e acetaldedeo desidrogenase. A reao dessas enzimas com seus substratos o etanol e o acetaldedeo consomem nicotinamida adenina dinucletdeo oxidado (NAD) produzindo a forma reduzida (NADH). O consumo exagerado e prolongado do etanol em qualquer de suas formas produz portanto alteraes metablicas aumentado os nveis de cofatores reduzidos e deste modo conduzindo o metabolismo para o armazenamento, ou seja, o aumento do poder redutor na clula reduz a oxidao de cidos graxos e aumenta a biossntese de lipdeos. Por sua vez parece que ao longo do tempo e ainda no comprovado o acetaldedeo poderia produzir em alguns pacientes leses irreversveis nos sinusides hepticos prejudicando a sada das lipoprotenas. Por isso ao longo do estado crnico da doena os lipdeos se acumulam nos hepatcitos. Com a diminuio do suprimento de lipdeos para os tecidos muscular e gorduroso aumenta o catabolismo perifrico aumentando ainda mais os lipdeos que chegam ao fgado. Nesse estgio o fgado do paciente pode apresentar aumento de at trs vezes no volume, aspecto macroscpico amarelo alaranjado. As clulas so difceis de reconhecer, o hepatcito passa a assemelha-se a um adipcito. Surpreendentemente, os pacientes com esteatose heptica alcolica no complicada apresentam poucos sintomas. Os nveis de bilirrubina so normais bem como de aminotransferases. Todas essas alteraes so reversveis. Alm disso, pode ocorrer esteatose tambm no paciente obeso ou com diabetes. Hepatite alcolica Alguns pacientes podem nessa etapa ou ainda logo em um consumo agudo de etanol apresentar hepatite atravs de uma leso necrosante heptica, com resposta inflamatria neutroflica e fibrose. Esse estgio pode surgir subitamente sem alteraes nos hbitos do alcolatra e ainda no sabe exatamente as causas. O paciente ao contrrio da esteatose que assintomtica apresenta mal estar, anorexia, dor abdominal e ictercia. A atividade da aspartato aminotransferase elevada bem como da fosfatase alcalina. Ocorre fibrose com produo de colgeno e infiltrao inflamatria intensa.O prognstico sombrio podendo chegar a insuficincia heptica e morte. No estgio agudo a mortalidade varia de 10 a 30%. Se o paciente sobreviver e continuar consumindo etanol, o estgio agudo pode ser seguido de hepatite alcolica persistente, com progresso para cirrose em 1 a 2 anos em alguns pacientes. Uma pequena quantidade de pacientes se recupera sem seqelas. A grande maioria evolui para problemas graves em mais ou menos tempo. Cirrose heptica

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Cerca de 15% dos pacientes a necrose hepatocelular, a fibrose e a regenerao produzem a formao de septos fibrosos que circundam os ndulos hepatocelulares, constituindo as caractersticas que definem a cirrose. Este estgio irreversvel e somente curvel com transplante heptico.

6. INFLAMAO AGUDA
Inflamao a reao de um tecido e de sua microcirculao a uma leso patognica. Caracteriza-se pela formao de mediadores inflamatrios e movimentao de lquido e leuccitos do sangue para os tecido extravasculares. Geralmente a inflamao uma expresso da tentativa do hospedeiro de localizar e eliminar clulas com alterao metablica, partculas estranhas, microrganismos ou antgenos. Os sinais clnicos de inflamao foram citados no segundo sculo d.C. por Aulus Celsus que descreveu os quatro sinais cardinais da inflamao rubor, (eritema), calor (temperatura elevada no local), tumor (edema e acmulo de clulas) e dor (algia). As caractersticas mais importantes na inflamao aguda incluem 1) acmulo de lquido e componentes do plasma no tecido afetado 2) estimulao intravascular das plaquetas e, 3) presena de leuccitos polimorfonucleares Por outro lado, os componentes celulares caractersticos da inflamao crnica so os linfcitos, plasmcitos e macrfagos.

6.1 Permeabilidade vascular e edema

Primeira fase o EDEMA- Existe movimentao contnua de lquidos do meio intravascular para o espao extravascular, nas condies fisiolgicas normais. O lquido que provm da poro arterial do capilar (14ml/min) conduz nutrientes e oxignio para as clulas e retorna com metablitos atravs da poro capilar venosa (12 ml/min) e linftica (2ml/min). O acmulo de lquidos nos tecidos ocorre em funo de alteraes na anatomia e funo da microvasculatura. Isso ocorre devido a mediadores vasoativos provenientes de fontes plasmticas e celulares ligam-se a receptores nas clulas do msculo liso e clulas endoteliais provocando: 1) vasodilatao das arterolas aumenta o fluxo sanguneo tecidual, uma condio conhecida como hiperemia. A vasodilatao ocorre em resposta a mediadores especficos e responsvel pelo menos em parte pelo eritema e calor encontrados nos locais de leso.

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2) aumento da permeabilidade da barreira de clulas endoteliais provoca a sada de lquido para o meio extravascular. Isto ocasiona aumento da viscosidade do sangue e estase local.

Mediadores vasoativos do plasma

O plasma contm as trs principais cascatas de enzimas em estado de inatividade, cada uma delas compostas de uma srie de proteases ativadas em srie. Esses sistemas inter-relacionados compreendem (1) a cascata de coagulao, (2) gerao de cininas e (3) complemento. Fator de Hageman e as Cininas e cascata da coagulao: Estas vias envolvem as seguintes protenas que so sintetizadas no fgado e circulam de forma inativa no plasma: Fator XII (Fator Hageman), pr-calicrena, cininognio de alto peso molecular (CAPM) plasminognio, protenas da cascata da coagulao e protenas do sistema complemento. O fator de Hageman (XII) ativado por exposio com superfcies com carga negativa, como as membranas basais, enzimas proteolticas, lipopolissacardeos bacterianos e substncias estranhas (inclusive cristais de urato na gota). Na ativao do fator XII ocorre a produo do fator XIIa que atua em duas vias em paralelo: Em uma via ele ativa a cascata da coagulao ativando o fator XI produzindo XIa e assim por diante at ativar a pr-trombina (II) produzindo trombina. A trombina atua estimulando o endotlio a produzir xido ntrico (produz vasodilatao,) estimula a aderncia de moncitos e neutrfilos sobre o endotlio, estimula agregao plaquetria e estimula a proliferao celular de clulas da musculatura lisa. E ainda continuando a cascata da coagulao a trombina cliva o fibrinognio produzindo a fibrina que como o nome j diz so fibras proticas que atuam como uma rede facilitando a agregao plaquetria e formando um tampo plaquetrio que bloqueia a hemorragia ou seja um tampo hemosttico. Por outro lado, em uma segunda via paralela a cascata do coagulao, o fator XII atua (2) na cascata das cininas sobre a pr-calicrena produzindo calicrena, esta por sua vez atua sobre o CAPM que libera um nonapeptdeo, a bradicinina, que induz o aumento da permeabilidade vascular atuando sobre o endotlio, efeitos estes semelhantes aos da histamina (que tambm um peptdeo). A calicrena tambm atua amplificando o sistema por ser um potente ativador do fator XII. A calicrena tambm atua no sistema fibrinoltico ativando o plasminognio em plasmina que produz degradao da rede de fibrina, e deste modo fazendo um controle sobre a cascata da coagulao. Os produtos de degradao da fibrina ativam o sistema complemento clivando C3 e C5 produzindo C3a e C5a (opsoninas). Essas molculas aumentam a permeabilidade vascular na pele.

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.Sistema complemento: O sistema complemento consiste em um grupo de 20 protenas plasmticas. Os componentes do sistema complemento, alm de serem uma fonte de mediadores vasoativos, constituem parte integrante do sistema imunolgico e tm grande importncia na defesa do hospedeiro contra a infeco bacteriana. As protenas envolvidas so ativadas em srie por trs vias convergentes, denominadas clssica, alternativa e de ligao de lectina atuam como:

Uma fonte de mediadores vasoativos: anafilatoxinas So quimioatrativos de leuccitos Induzem fagocitose leucocitria E promovem lise celular.

So produzidos pela cascata molculas com uma ligao tioster que so C3a e C5a. C3b que reagem com as protenas de bactrias para que estas sejam digeridas por macrfagos. Ou seja uma marcao de superfcie indicando ao macrfago algo para ser englobado e digerido. O revestimento do patgeno com uma molcula capaz de incrementar a fagocitose denominado opsonizao, e a molcula conhecida como opsonina. A molcula de C5b serve como um ncleo na superfcie das membranas das clulas-alvo para a ligao em srie de C6, C7 e C8 bem como para a polimerizao das molculas de C9.Ocorre assim a formao de um complexo macromolecular lipossolvel, formador de poro, denominado complexo de ataque membrana (membrane attack complex- MAC).A agregao do MAC altamente lipoflico na superfcie das clulas-alvo cria um orifcio cilndrico, um efeito capaz de ocasionar lise celular. As bactrias Gram-negativas so protegidas pela ao citoltica do MAC por uma camada de peptdeoglicano. Todavia, a lisozima, uma enzima que presente nos grnulos das clulas fagocitrias, capaz de causar a clivagem da camada de peptdeoglicano. Aps exposio da bactria a lisozima, o MAC insere-se na membrana celular e ento comea a lise bacteriana.

Mediadores vasoativos derivados de clulas

Mediadores primrios so aqueles que esto prontos, estocados no interior de clulas especficas e que so liberados imediatamente no incio do processo inflamatrio. Mediadores secundrios so aqueles que precisam ser sintetizados no decorrer do processo inflamatrio, isto requerem ativao de enzimas especficas para que sejam produzidos. Estas molculas atuam na manuteno do processo inflamatrio. Clulas inflamatrias produtoras de mediadores vasoativos primrios

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Plaquetas A plaqueta derivada de uma clula precursora na medula ssea tem 2mm de dimetro, sem ncleo e que contm, serotonina, histamina, clcio e ADP (adenosina difosfato), fibrinognio, protenas da cascata de coagulao, e outros peptdeos. Quando as plaquetas entram em contato com colgeno (aps leso vascular por exposio de protenas da matriz intersticial), ou trombina (aps ativao da cascata da coagulao no sangue) ocorre, adeso, agregao e desgranulao plaquetria no local da leso. Mastcitos Os mastcitos localizam-se no tecido conjuntivo do corpo humano. Os mastcitos tm grande prevalncia ao longo das mucosas do pulmo e trato gastrintestinal e derme. Essa distribuio coloca o mastcito na interface entre os antgenos do ambiente e o hospedeiro, participando em diversas condies alrgicas e inflamatrias. Quando um mastcito ou basfilo sensibilizado pela IgE estimulado com antgeno, ou ainda exposio ao frio, ou calor intensos e traumatismos, diversos mediadores inflamatrios contidos nos grnulos citoplasmticos so secretados nos tecidos. Esses grnulos contm histamina, mucopolissacardeos cidos (inclusive heparina), proteases. A histamina atua atravs de receptores H1 especficos na parede vascular. A estimulao dos mastcitos e basfilos tambm promove a liberao de produtos do metabolismo do cido araquidnico, inclusive os leucotrienos C4, D4 e E4. Estes produtos promovem a contrao do msculo liso e aumentam a permeabilidade vascular na pele. Clulas endoteliais: Uma das funes mais importantes das clulas endoteliais a regulao da perfuso tecidual em condies fisiolgicas e patolgicas. Esta regulao mediada pela secreo de substncias vasoconstritoras e vasodilatadoras, bem como pela influncia das vias de agregao plaquetria e coagulao. Os mediadores vasoativos mais importantes das clulas endoteliais incluem a prostaglandina I2 (PGI2), xido ntrico (NO) e endotelina. A PGI2, um mediador metablito do cido araquidnico, possui efeito vasodilatador e anti-agregante potente. O xido ntrico (nitric oxide- NO) gs vasodilatador que inibe a agregao plaquetria e estimular o relaxamento do msculo liso. O xido ntrico sintetizado in vivo a partir da L-arginina e o composto ativo produzido por diversas substncias vasodilatadoras de utilizao clnica. A endotelina consiste em um peptdeo de baixo peso molecular produzido pelas clulas endoteliais que induz vasoconstrio prolongada da musculatura lisa vascular.

6.2. Recrutamento e ativao leucocitria e fagocitose

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A segunda fase da resposta inflamatria aguda envolve o acmulo de leuccitos em especial os leuccitos polimorfonucleares (PMN), nos locais de leso tecidual. Verifica-se acmulo de muitos PMN logo nos primeiros minutos e estendendo-se s primeiras 24 horas aps a leso. Os mediadores primrios responsveis pelo recrutamento dos leuccitos consistem em compostos solveis de baixo peso molecular coletivamente fatores qumiotticos. Estes fatores so formados em concentrao elevada nos locais de leso tecidual, com o gradiente diminuindo medida que se afasta do tecido lesado. As respostas fisiolgicas aos leuccitos circulantes expostos aos fatores quimiotticos so as seguintes: Rolagem das clulas ao longo da parede vascular Adeso dos leuccitos ao endotlio ou membrana basal vascular Quimiotaxia, a migrao unidirecional em direo a concentraes crescentes de agente quimiottico solvel. Haptotaxia, quimiotaxia ao longo de um gradiente quimiottico fixo na superfcie das clulas. Ativao leucocitria e diapedese. Requer a ativao leucocitria (ver ativao leucocitria abaixo) Fagocitose

Rolagem
O fluxo sanguneo das vnulas, em circunstncias normais, caracteriza-se por uma corrente central de elementos formados e uma zona perifrica clara de plasma. Qaundo ocorre a vasodilatao aps a leso, o fluxo sanguineo diminui no local e os leuccitos aparecem na regio perifrica que era previamente acelular. Esse processo denominado marginao ou rolagem. Essa etapa e as posteriores de adeso e migrao so possveis porque existem molculas de adeso celular. Estas molculas so glicoprotenas principalmente seletinas ligadas na membrana que promovem aderncia e promovem a ligao da clula fagocitria s paredes vasculares . Seletinas: So molculas de adeso intercelular. Por exemplo, as clulas endoteliais no ativas guardam receptores de seletivas em organelas. Quando h liberao de histamina essa organela libera os receptores para a superfcie da clula. Assim os leuccitos que sempre expressam seletivas podem se ligar as clulas endoteliais ativas no processo chamado rolagem.

Adeso
A adeso das clulas inflamatrias ao endotlio ou membrana basal vascular crtica para o recrutamento destas clulas circulante aos locais de leso tecidual. Molculas de adeso celular: INTEGRINAS: Estas molculas de adeso transmembrana so compostas de subunidades e , dispostas como heterodmeros. As integrinas atuam na regulao das interaes entre a adeso clula-matriz e clula-clula. As integrinas so em geral inativas nos leuccitos circulantes e sofrem mudana

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conformacional proveniente da ligao de fatores quimiotticos (C3b, C5a LTB4etc) tornando-as aptas para a ligao ao seu receptor no endotlio vascular. MOLCULAS DE ADESO DA SUPERFAMLIA DAS IMUNOGLOBULINAS: Certas molculas de adeso intercelulares (p. Ex., ICAM-1,-2) so membros da superfamlia das imunoglobulinas e auxiliam a localizar os leuccitos nas reas de leso tecidual.

Quimiotaxia
Quimiotaxia refere-se ao processo de migrao celular dirigido, uma atividade dinmica e dependente de energia. Clula projeta um pseudpodo na direo do crescente gradiente quimiottico. A parte dianteira do pseudpodo sofre alteraes acentuadas nos nveis de clcio intracelular que provoca a contrao das protenas citoesquelticas. Este processo est relacionado com a fagocitose. Os fatores quimiotticos mais importantes:

Produtos bacterianos e mitocondriais Produtos do metabolismo do cido araquidnico, em especial o leucotrieno B4 (ver a seguir) Quimiocinas, em especial a IL-8 Citocinas (quimiocinas)

C3a, C5a, derivados do complemento (opsoninas).

Ativao leucocitria e diapedese

Os leuccitos polimorfonucleares, mastcitos, clulas fagocitrias mononucleares e plaquetas so componentes celulares importantes da reao inflamatria. Essas clulas, uma vez estimuladas, liberam mediadores inflamatrios que podem causar leso tecidual, destruir um agente lesivo,. As vias intracelulares comuns relacionadas com a ativao da clula inflamatria incluem as seguintes : Por exemplo, a ligao de um fator quimiottico com seu receptor especfico na membrana celular resulta na formao de complexo ligantereceptor. A protena reguladora guanina nucleotdeo (protena G) acopla o complexo ligante-receptor e ativa enzimas especficas associadas membrana plasmtica do leuccito, inclusive fosfolipase C. Por sua vez, a fosfolipase C hidrolisa o fosfoinositdeo na membrana plasmtica (PIP2), e assim forma dois metablitos potentes, diacilglicerol e trifosfato de inositol. O trifosfato de inositol libera clcio armazenado no retculo endoplasmtico e mitocndrias. A liberao do clcio intracelular em conjunto com o influxo de ons clcio a partir do meio extracelular, aumenta o clcio livre citoslico, um evento fundamental pra a ativao da maioria das clulas inflamatrias.

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Ativao da fosfolipase A2 e fosfolipase D

Ativao da protena quinase C e outras protenas quinases. Reunio de elementos do citoesqueleto: o sistema microtubular e os complexos actina-miosina so fundamentais para a secreo de grnulos citoplasmticos e para a quimiotaxia de neutrfilos e outras clulas inflamatrias.

A fosfolipase A2 libera cido araquidnico das membranas. Este composto substrato para as lipoxigenases que produzem leucotrienos, e tambm substrato para as cicloxigenases (Cox1, Cox2 e outras) que em diversas etapas produzem as prostaglandinas. Prostaglandinas e leucotrienos so mediadores de dor, febre, vasodilatao e vasoconstrio. O cido araquidnico um cido graxo de 20 carbonos que no leuccito inativo se encontra ligado a membrana interna atravs de fosfatidilserina. Quando o leuccito ativado ocorre liberao de clcio no citoplasma que ativa a fosfolipase A2 como dito acima. O cido araquidnico substrato para a lipoxigenase produzindo leucotrienos como o LTB4 que faz quimiotaxia e ativa leuccitos. E outros leucotrienos so produzidos e atuam fazendo vasocontrio e vasodilatao, agregao plaquetria. Por outro lado as cicloxigenases utilizam o cido araquidnico para produzir diversas prostaglandinas. Alguns exemplos. At o momento so bem conhecidas as cicloxigenases Cox1 e Cox2. A cox1 presente em plaquetas e leuccitos produz tromboxano A2 (plaquetas) e prostaglandinas de dor e febre a PGD2. O tromboxano atua como vasoconstritor. As clulas endoteliais produzem prostaciclinas como a PGI2 que atua como vasodilatador e inibidor da agregao plaquetria. Esses dados so importantes para compreender porque o uso de alguns anti-inflamatrios inibidores especificamente da cox2 podem causar infarto do miocrdio em algumas pessoas.

Atividade Bactericida das Clulas Inflamatrias

A atividade bactericida dos PMN e macrfagos mediada, pelo menos em parte, pela produo de formas de oxignio reativo e produtos de reao com estes. E tambm pela ao de hidrolases e outras enzimas que destroem parede celular e compostos qumicos estranhos.

Morte bacteriana pelas formas de oxignio ativado

.nion superxido (O2-) A fagocitose, alm de liberar grnulos enzimticos nos fagolissomos, ativa o dinucleotdeo de nicotinamida-adenina-fosfato (NADPH) na membrana celular dos PMN. A NADPH oxidase um complexo de transporte de eltrons com mltiplos componentes que reduz o oxignio molecular ao nion superxido, O2-.

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Perxido de oxignio (H2O2) O O2- reduzido para H2O2 pela reao superxido dismutase na superfcie celular e dentro dos fagolissomos. cido hipocloroso O H2O2 pode reagir com a mieloperoxidase na presena de halognio para formar o cido hipohalogenoso. O halognio mais proeminente nos sistemas biolgicos o cloro e, por conseguinte, verifica-se produo do cido hipocloroso (HOCl) aps estimulao dos neutrfilos. Este cido (o componente primrio da gua sanitria) um oxidante mais potente que o prprio perxido de hidrognio e parece ser o principal agente bactericida produzido pelas clulas fagocitrias. A importncia dos mecanismos dependentes de oxignio na destruio bacteriana pelas clulas fagocitrias exemplificada na doena granulomatosa crnica da infncia. Crianas com esta doena apresentam uma deficincia hereditria da NADPH oxidase. Esse defeito resulta na incapacidade de produzir nion superxido e o perxido de hidrognio durante a fagocitose. Os indivduos com esse distrbio apresentam maior suscetibilidade s infeces recorrentes, em especial quando causadas por cocos Gram-positivos. Da mesma forma, pacientes com deficincia de mieloperoxidase mostram-se incapazes de produzir HOCl e experimentam maior incidncia de infeces causadas pelo fungo Cndida albicans.

7. INFLAMAO CRNICA
A inflamao crnica pode ser uma seqela da inflamao aguda ou ento a resposta imunolgica contra um antgeno estranho. O processo pode tornar-se crnico caso a resposta inflamatria seja incapaz de eliminar o agente agressor ou levar o tecido lesado ao seu estado normal. A inflamao crnica serve, primariamente, para conter e remover um agente ou processo patolgico intratecidual. Os componentes celulares da resposta inflamatria crnica so (1) macrfagos, (2) plasmcitos, (3) linfcitos, e, em certas condies, (4) eosinfilos. A inflamao crnica mediada por mecanismos imunolgicos ou no e mostra-se, com freqncia, associada a respostas de reparao, como tecido de granulao e fibrose. O macrfago a clula bsica na regulao das reaes que evoluem para a inflamao crnica. Ele funciona como fonte de mediadores inflamatrios e imunolgicos. Os macrfagos regulam as respostas linfocitrias aos antgenos e secretam mediadores que modulam a proliferao e funo dos fibroblastos e clulas endoteliais, alm de gerar mediadores inflamatrios. Os linfcitos so clulas caractersticas das reaes inflamatrias crnicas e realizam funes vitais nas respostas imunolgicas humorais e mediadas por clulas. Os linfcitos T no s funcionam na regulao da ativao e

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recrutamento dos macrfagos, atravs da secreo de mediadores especficos (linfocinas), como tambm modulam a produo de anticorpos e a citotoxidade mediada por clulas.

7.1. Inflamao Crnica como Resposta Primria

Observa-se a resposta inflamatria crnica em associao a certas neoplasias malignas. Nesse caso, a presena de clulas inflamatrias crnicas, em especial macrfagos e linfcitos T, pode corresponder expresso morfolgica de uma resposta imune contra o cncer. Muitas doenas autoimunes, inclusive a artrite reumatide, tireoidite crnica e cirrose biliar primria, caracterizam-se por uma resposta inflamatria crnica nos tecidos afetados. Acredita-se que a resposta auto-imune seja responsvel pela leso celular nos rgos afetados. Podem-se verificar graus variveis de fibrose, dependendo da extenso da leso tecidual, da persistncia do estmulo patolgico e da resposta inflamatria.

7.2. Inflamao granulomatosa

Os neutrfilos em geral removem os agentes que incitam a resposta inflamatria aguda por fagocitose e digesto. Quando as substncias capazes de provocar a reao inflamatria aguda no podem ser digeridas pelos neutrfilos reativos pode ocorrer um crculo vicioso de fagocitose, incapacidade de digesto, morte do neutrfilo e liberao do agente agressor, no digerido. O material agressor, uma vez livre do neutrfilo, novamente fagocitado por um neutrfilo recm-recrutado. O resultado ma inflamao aguda destrutiva e persistente. O mecanismo capaz de lidar com substncias indigerveis, a inflamao granulomatosa. Os macrfagos e linfcitos constituem as principais clulas envolvidas na inflamao granulomatosa. Os macrfagos tm maior longevidade do que os neutrfilos. Se no forem eliminados pelo agente nocivo que incita a reao inflamatria, eles seqestram o agente em seu citoplasma por perodos indefinidos, evitando assim que o agressor continue a provocar a reao inflamatria aguda. Os macrfagos so clulas mveis que migram continuamente atravs do tecido conjuntivo extravascular do organismo. Seu recrutamento para os locais de leso, bem como sua ativao, so regulados pela gerao local de fatores quimiotticos: produtos bacterianos (p.ex., LPS) e citocinas secretadas pelos linfcitos T ativados. Os macrfagos aps fagocitarem as substncias que no conseguem digerir, perdem sua mobilidade e acumulam-se no local da leso. Sofrem ento uma alterao caracterstica em sua estrutura e transformam-se em clulas epiteliides. Estas ltimas apresentam um citoplasma bem mais plido que os moncitos e macrfagos teciduais e so assim denominados devido a sua semelhana com as clulas epiteliais. As colees nodulares de clulas epiteliides formam os granulomas, que representam os marcos morfolgicos da inflamao granulomatosa.

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Os granulomas so pequenos (2 mm) colees de clulas epiteliides que, com freqncia, so rodeadas por um halo de linfcitos. As clulas epiteliides, ao contrrio dos moncitos circulantes, possuem vacolos e numerosos grnulos lisossmicos. Alm disso, os granulomas so povoados por clulas gigantes multinucleadas, formadas pela fuso do citoplasma dos macrfagos. Estas clulas podem conter at 50 ncleos separados. A clula denominada clula gigante tipo Langehans quando os ncleos ficam dispostos ao redor da periferia da clula em um padro em ferradura. O agente patognico estranho (p. ex. Silica ou esporo de Histoplasma) ou outro material indigervel identificado dentro do citoplasma da clula gigante multinucleada, quando ento se utiliza a designao clula gigante tipo corpo estranho. As clulas gigantes no possuem atividade funcional. Todos os outros tipos celulares caractersticos da inflamao crnica, inclusive linfcitos, eosinfilos e fibroblastos, tambm podem ser encontrados no granuloma. Apesar da vida longa dos macrfagos nas reaes granulomatosas, essas clulas se renovam bem lentamente. O agente agressor pode ser liberado aps a morte do macrfago e continuar assim a provocar reao inflamatria aguda em granulomas e continuar assim a provocar reao inflamatria aguda em granulomas j existentes h meses ou anos. Por conseguinte, muitas reaes granulomatosas apresentam nmeros variveis de PMN. A renovao das clulas epiteliides tambm influenciada pela toxicidade do agente agressor. Quanto mais inerte o agente, mais lenta a renovao das clulas. O destino da reao granulomatosa influenciado no s pela citoxicidade do agente agressor, mas tambm pela sua imunogenicidade. Sensibilidade imunolgica pode desenvolver-se contra um agente nocivo que lentamente liberado pelos macrfagos e clulas epiteliides. Em especial, as respostas imunolgicas mediadas por clulas contra o agente agressor podem modificar a reao granulomatosa pelo recrutamento e ativao de mais macrfagos e linfcitos. Esse tipo de inflamao tpico da resposta tecidual desencadeada por micoses, tuberculose, hansenase, esquistossomose e existncia de material estranho (p. ex., sutura ou talco). Ela associa-se, de forma caracterstica, com reas de necrose caseosa produzida por agentes infecciosos, em particular Mycobacterium tuberculosis.

7.3. Manifestaes sistmicas da inflamao

O objetivo da resposta inflamatria (1) limitar a rea de leso, (2) remover o agente patolgico agressor e tambm o tecido lesado e (3) restaurar a funo tecidual. Todavia, em certas condies, a leso local pode causar efeitos sistmicos proeminentes, por si s debilitantes. Muitas vezes, estes efeitos resultam da entrada de um agente patognico na corrente sangnea, um quadro conhecido como spsis. Este evento pode resultar na ativao sistmica dos sistemas de mediadores no plasma e nas clulas inflamatrias. Por outro lado, a leso local pode ser grave e levar liberao de mediadores inflamatrios, em especial citocinas, para dentro da circulao, provocando assim efeitos sistmicos. As manifestaes sistmicas mais proeminentes da inflamao so as seguintes:

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Linfadenite Febre Choque Leucocitose Leucopenia Resposta da fase aguda

.Linfadenite
A inflamao aguda e crnica localizadas acarretam reao nos linfcitos e linfonodos que drenam o tecido afetado. Os mediadores inflamatrios gerados nos locais de leso, bem como os restos necrticos, drenam para o sistema linftico e acabam alcanando os linfonodos regionais. Por conseguinte, leso grave causa inflamao secundria dos canais linfticos (linfangite) e linfonodos (linfadenite). Essa resposta representa uma reao inespecfica contra mediadores liberados no tecido lesado ou ento uma resposta imunolgica contra determinado antgeno estranho. Na prtica clnica, os canais linfticos inflamados manifestam-se na pele como estrias eritematosas, e os prprios linfonodos apresentam-se aumentados de volume e dolorosos. Os linfonodos, microscopia ptica, exibem hiperplasia dos folculos linfides e proliferao de fagcitos mononucleares nos seios (sinus histiocytosis). A presena de linfonodos palpveis e dolorosos encontra-se mais comumente associada a processos inflamatrios, enquanto os linfonodos fixos e indolores so mais caractersticos de neoplasias.

Febre
A febre o marco clnico da inflamao. H evidncia de que a liberao de pirognio exgenos (molculas que causam febre) pelas bactrias, vrus ou clulas lesadas afete diretamente, o centro termorregulador hipotalmico. Na realidade, eles estimulam a produo de pirognios endgenos, a saber, IL-1, IL-6 e TNF-. A IL-1 uma protena de 15 kDa liberada pelos macrfagos aps exposio a endotoxina bacteriana, vrus ou produtos linfocitrios. A IL-1 estimula a sntese de prostaglandinas nos centros termorreguladores hipotalmicos, alterando assim o termostato que controla a temperatura corporal. Os inibidores da cicloxigenase (p. ex. aspirina) bloqueiam a resposta da febre ao inibirem, no hipotlamo, a sntese de PGE2 estimulada pela IL-1. Os TNF- e a IL-6 tambm aumentam a temperatura por ao direta sobre o hipotlamo. Alm disso, o TNF- promove a liberao de IL-1 a partir dos macrfagos, e tanto a IL-1 como o TNF- induzem a sntese heptica de IL-6.

Choque
O TNF- um dos mediadores primrios das citocinas associado resposta inflamatria, protegendo o hospedeiro contra a infeco bacteriana. Todavia, nos casos de leso ou infeco tecidual macia que se dissemina ao sangue (spsis), pode haver formao de quantidade significativa de TNF- na

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circulao. Nesses casos, mesmo pequenas quantidades desta citocina podem exercer efeitos deletrios no paciente. A vasodilatao sistmica, com aumento da permeabilidade vascular e perda de volume intravascular, pode acarretar hipotenso e choque. Os casos graves cursam com ativao sistmica das vias de coagulao, o que acarreta formao de microtrombos em todo o organismo, com consumo dos componentes da coagulao e predisposio subseqente a hemorragia. Este quadro foi denominado coagulao intravascular disseminada e pode resultar em falncia mltipla de rgos e morte do paciente.

Leucocitose
Leucocitose definida como o aumento no nmero de leuccitos circulantes que em geral acompanha a inflamao aguda. A leucocitose apresenta-se como aumento de duas a trs vezes no nmero de leuccitos: os PMN so quase sempre as clulas predominantes (neutrofilia). O aumento no nmero de PMN imaturos (formas em basto) tambm ocorre no sangue perifrico. A neutrofilia relaciona-se, quase sempre, com infeces bacterianas e leso tecidual. Ela tem como causa a liberao de mediadores especficos (IL-1 e TNF-) pelos macrfagos e talvez outras clulas que promovem, a princpio, uma liberao acelerada dos PMN a partir da medula ssea. A seguir, os macrfagos e linfcitos T so estimulados a produzir um grupo de protenas, conhecidas como fatores estimuladores de colnias, que induzem a proliferao das clulas precursoras hemopoiticas da medula ssea. s vezes, os nveis de leuccitos circulantes e de seus precursores atingem taxas muito elevadas, de at 100.000 clulas/ L. s vezes, difcil diferenciar essa situao, conhecida como reao leucemide, da leucemia. As viroses, ao contrrio das infeces bacterianas (inclusive mononucleose infecciosa), caracterizam-se por um aumento absoluto no nmero de linfcitos circulantes (linfocitose). As infestaes parasitrias e certas reaes alrgicas causam aumento no nmero de eosinfilos no sangue perifrico (eosinofilia). Os eosinfilos, que constituem normalmente 1 a 3% dos leuccitos perifricos, podem alcanar taxas de at 90% em certas parasitoses, em particular a triquinose (causada por nematdeo Trichinella spiralis).

.Leucopenia
Leucopenia definida como uma diminuio absoluta no nmero de leuccitos circulantes. A leucopenia pode ser ocasionalmente encontrada nos casos de inflamao crnica, em especial no pacientes desnutridos ou nos que apresentam patologia crnica debilitante como neoplasia disseminada. Os mecanismos responsveis pela supresso da leucopoiese ainda no forma bem definidos.

8. NEOPLASIAS
8.1 TUMORES BENIGNOS VERSUS MALIGNOS

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Por definio os tumores benignos no invadem os tecidos adjacentes nem se disseminam (metastizam) para locais distantes. Permanecem como crescimento excessivo localizado na rea em que surgem. Como regra, os tumores benignos so mais diferenciados do que os malignos exibindo grande semelhana com o tecido de origem. Por outro lado os tumores malignos, ou cnceres tem a propriedade de invadir tecidos contguos e metastizar para locais distantes, onde subpopulaes de clulas malignas estabelecem residncia, crescem novamente e mais uma vez invadem tecidos. Na maioria das circunstncias os tumores malignos matam o hospedeiro, enquanto os benignos o poupam. Entretanto tumores benignos em localizaes crticas podem ser fatais. Assim um meningioma (tumor intracraniano benigno das meninges) pode matar por exercer muita presso sobre o crebro. Um tumor mesenquimatoso benigno no trio esquerdo (mixoma) pode resultar em morte sbita ao bloquear o orifcio da vlvula mitral. CLASSIFICAO DAS NEOPLASIAS A nosologia dos tumores reflete conceitos histricos, jargo tcnico, localizao, origem, indicadores de comportamento biolgico. A linguagem da classificao dos tumores no totalmente lgica nem consistente, mesmo assim serve como meio de comunicao.

8.2.Tumores Benignos
O principal termo descritivo de qualquer tumor a sua clula ou tecido de origem. A classificao dos tumores benignos constitui a base para os termos que descrevem suas variantes malignas. Os tumores benignos so identificados pelo sufixo oma, precedido da referncia clulas ou tecido de origem. Exemplo, tumor benigno que se assemelha a condrcitos chamado condroma. Se o tumor tiver alguma semelhana com o precursor do condrcito, denominado condroblastoma. Os tumores de origem epitelial recebem uma variedade de nomes, com base naquilo que se acredita seja sua caracterstica proeminente. Assim, um tumor benigno de epitlio escamoso pode ser denominado epitelioma ou, quando ramificado, papiloma. Os tumores benignos que surgem do epitlio glandular, como no clon ou nas glndulas endcrinas, so denominados adenoma (por ex. adenoma da tireide, um adenoma de clulas das ilhotas do pncreas). Os tumores benignos que se originam de clulas germinativas e contem derivados de diferentes camadas germinativas so denominados teratomas.

8.3.Tumores malignos
Em geral, os correspondentes malignos dos tumores benignos recebem o mesmo nome, porm com o sufixo carcinoma para referir-se a tumores

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epiteliais e sarcoma para aqueles de origem mesenquimatosa. Por exemplo, um tumor maligno do estmago um adenocarcinoma gstrico ou adenocarcinoma do estmago. Um carcinoma de clulas escamosas um tumor invasivo da pele ou uma neoplasia que surge no epitlio escamoso metaplsico do brnquio ou endocrvix. O carcinoma de clulas transicionais uma neoplasia maligna da bexiga. A persistncia de certos termos histricos contribui para a confuso. O hepatoma do fgado, o melanoma da pele, o seminoma do testculo e o tumor linfoproliferativo, linfoma, so todos altamente malignos. Os tumores do sistema hematopoitico representam um caso especial em que a relao com o sangue indicada pelo sufixo emia. Assim a leucemia refere-se a uma proliferao maligna de leuccitos. Os tumores malignos diferem do tecido de origem tanto do ponto de vista morfolgico quanto funcional, embora o diagnstico preciso da sua origem no dependa apenas da sua localizao, mas tambm de uma semelhana histolgica e citolgica com determinado tecido normal. Algumas das caractersticas histolgicas que indicam malignidade incluem:- anaplasia ou atipia celular ausncia de caractersticas diferenciadas, e em geral o grau de anaplasia relaciona-se com a gravidade do tumor. A evidncia citolgica de anaplasia inclui (1) variao no tamanho e forma das clulas e ncleos (pleomorfismo), (2) ncleos aumentados e hipercromticos com cromatina agregada, (3) mitoses atpicas e (4) clulas bizarras, incluindo clulas gigantes tumorais.atividade mittica mitoses numerosas, porm no uma regra geral.- invaso caracterstico do processo maligno, sobretudo dos vasos sanguneos e linfticos.- metstases estudado em detalhes a seguir.

8.4. Mecanismos moleculares do cncer

Fonte diversos trabalhos cientficos citados no texto A pesquisa do cncer nos ltimos anos tem proporcionado bases de conhecimento demonstrando que o cncer uma doena envolvendo mudanas dinmicas no genoma. Tais mudanas proporcionam o crescimento celular descontrolado evoluindo para um tumor inicialmente benigno normalmente de bom prognstico. A evoluo para um tumor maligno pode ter conseqncias muito ruins para sade da paciente levando-a a morte dependendo do local, de quando foi diagnosticada, idade da paciente entre outros fatores. HANAHAN E WEINBERG 2000 sugerem que o cncer ocorre devido a manifestaes de 6 alteraes essenciais na fisiologia celular que coletivamente direcionam o crescimento maligno: 1. Capacidade adquirida de auto-suficincia para fatores de crescimento. 2. Insensibilidade a sinais antiproliferativos. 3. Capacidade adquirida de evitar a apoptose Diversos modelos demonstram a importncia desses mecanismos na tumorignese. Linfomas foliculares podem se originar da translocao do gene bcl2 provocando a sua hiperexpresso (VAUX et al 1988). Tumores em que o supressor tumoral Rb foi funcionalmente inativado apresentam crescimento

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lento e altos nveis de clulas apoptticas. A inativao adicional do gene do supressor tumoral p53 acelerou o crescimento do tumor e diminuiu drasticamente a ativao da apoptose 4. Potencial replicativo sem limites. Desde 1971 j se estudava o potencial replicativo limitado das clulas (OLOVNIKOV, 1971). A parada no crescimento celular aps um nmero de duplicaes chamada de senescncia. Os telmeros esto envolvidos nesse processo. Eles formam as pontas dos cromossomos e so compostos de milhares de repeties de 6 pb, e a cada ciclo de replicao celular so perdidas 50-100 pb dessa regio do DNA. O encurtamento progressivo tem sido atribudo a inabilidade das DNA polimerases replicarem completamente as pontas 3 do DNA durante a fase S. A perda sucessiva de DNA leva inevitavelmente a morte da clula . As clulas tumorais propagadas em cultura so imortalizadas sugerindo que o limite no potencial replicativo um fentipo adquirido durante a progresso tumoral e essencial para malignidade do tumor. A manuteno dos telmeros evidente em todos os tipos de clulas tumorais nos quais 8590% voltam a expressar a enzima telomerase que tem a capacidade de adicionar hexanucleotdeos nas pontas do DNA telomrico (BRYAN E CECH, 1999). 5. Angiognese. Oxignio e nutrientes so essenciais para funo e sobrevivncia celulares em uma distncia mxima de 100 m de um capilar. O processo de angiognese transitrio e cuidadosamente regulado ocorrendo sempre que h necessidade por exemplo aps uma leso ou processo inflamatrio. A capacidade de expanso dos tumores depende da angiognese habilidade essa adquirida no decorrer da proliferao patolgica. A angiognese surge em leses pr-malignas de cervix, mama e pele (melancitos). 6. Invaso e metstases. O tumor inicial ou primrio a medida que vai crescendo invade os tecidos adjacentes e pode mover-se para locais distantes formando novas colnias que so chamadas de metstases. Essas massas tumorais distantes so a causa de morte em 90% dos casos de cncer (HANAHAN e WEIBERG 2000). Muitas classes de protenas envolvidas na manuteno das clulas unidas formando um tecido esto alteradas em clulas possuindo capacidade invasiva ou metasttica. Entre as protenas incluem-se as molculas de adeso clulaclula (CAMs) membros da famlia das imunoglobulinas e a famlia de caderinas clcio dependentes. Fazem parte ainda as protenas de interao clula-matriz extracelular como as integrinas. Todas essas interaes de aderncia comunicam sinais regulatrios para as clulas. Estudos revelam que a arquitetura do tecido regula a sensibilidade para estmulos apoptticos exgenos. Uma das interaes largamente estudada das E-caderinas, molculas expressas nas clulas epiteliais. O acoplamento entre caderinas em clulas adjacentes resulta em sinalizao antiproliferao ou manuteno de G1

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via contato citoplasmticos. As E-caderinas so perdidas na maioria dos carcinomas por mecanismos que incluem inativao ou metilao do gene da Ecaderina, ou protelise do domnio extracelular da E-caderina . 8.4.1- Oncogenes e genes supressores de tumor Fontes- Bases da Oncologia Brentani et al, Patologia e Rubin O cncer como uma doena gentica Todos os tecidos vivem constantemente em equilbrio entre proliferao celular e morte celular. Esse equilbrio conseguido por meio de sinais moleculares intra e extracelulares. Quando esse equilbrio perdido forma-se uma massa de clulas com crescimento exagerado constituindo um tumor primrio. Ou seja as clulas tumorais so capazes de se dividir na ausncia de sinais positivos para proliferao e readquirem caractersticas de clulas primordiais, alterando sua forma com intensa atividade nuclear. A progresso do crescimento tumoral produz clulas com funes novas para aquele tipo celular, como produo de fatores de crescimento vascular, enzimas proteolticas de matriz extracelular e esses eventos conduzem a perda de adeso entre as clulas do tecido inclusive com extravasamento de clulas na corrente sangnea, desse modo disseminando o tumor para outros locais formando as metstases. O cncer tem como origem clulas com alteraes genticas e ou epigenticas iniciais e ao longo do tempo novas alteraes vo ocorrendo, tendo deste modo uma populao celular com diferentes caractersticas e grande potencial de crescimento e invaso ou seja a formao de um tumor maligno. As alteraes genticas relacionadas ao cncer podem ser herdadas ou mais comumente adquiridas somaticamente durante a vida do indivduo. O tumor de clon retal um exemplo de como o acmulo de pequenas alteraes pode culminar no desenvolvimento do cncer. Indivduos sofrendo de polipose adenomatosa familial (FAP) carregam alteraes no gene APC (Adenomatous poluposis coli) que gera a formao de mltiplos plipos. Plipos so tumores benignos de epitlio estratificado que ao sofrerem mutaes somticas. O modelo de FAP comea com a alterao cromossmica 5q com a perda do gene APC produzindo de um epitlio normal a um epitlio hiperproliferativo ou hiperplsico. No cromossomo 12p ocorre a ativao do proto-oncogene Ras produzindo um adenoma (tumor benigno de epitlio glandular), outras mutaes e a mutao com perda da protena P53 produz um adenocarcinoma. A partir daqui o tumor maligno vai ampliar o leque de mutaes at se espalhar para outros locais secundrios. O cncer uma doena gentica e as primeiras evidncias disso surgiram nas dcadas de 1950 e 1960. Ao se observar clulas tumorais ao microscpio algumas alteraes cromossmicas podiam ser associadas a certos tipos de

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cncer. A primeira evidncia foi obviamente macroscpica e no a nvel gentico demonstrando relao do denominado cromossomo Filadlfia, resultante da troca recproca entre os cromossomos 9 e 22, e pacientes com leucemia mielide crnica. Nas ltimas duas dcadas do sculo XX se tornou possvel identificar os genes envolvidos no controle da proliferao celular divididos em classes funcionais: proto-oncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA Os proto-oncogenes esto relacionados com a proliferao celular e quando alterados so chamados de oncogenes. Os genes supressores de tumor so repressores da proliferao exagerada e sua inativao est associada com perda de funo. Oncogenes Os proto-oncogenes se transformam em oncogenes por ativao que envolve: mutao na estrutura do gene produzindo uma protena mutante ou mutaes sem alterar a estrutura do gene mas sim produzindo vrias cpias do gene, ou mudando o gene de lugar de um cromossomo para outro ou ainda alterando a expresso do gene sendo que qualquer um desses modos de alterao produzem aumento na quantidade da protena. Os proto-oncogenes so classificados em quatro grupos de acordo com seu modo de atuao na proliferao celular: 1) fatores de crescimento, 2) receptores para fatores de crescimento, 3) transdutores de sinal e 4) fatores de transcrio. Os fatores de crescimento estimulam a clula a se dividir, na ausncia dessas protenas a celular normal sai do seu ciclo de diviso e entra em um estado quiescente conhecido como G0. As mutaes nesses tipos de genes aumentam a quantidade de protenas produzida sem alterar sua estrutura molecular. Um exemplo o oncogene sis que codifica para uma das cadeias do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e a clula mutada fica sob controle autcrino independente da regulao externa. A segunda classe de oncogenes corresponde aos receptores para fatores de crescimento presentes na superfcie da clula. Esses receptores so protenas transmembrana com um domnio externo ao qual se liga o fator de crescimento. A interao essas duas protenas desencadeia uma cascata de reaes intracelulares. Exemplo o oncogene c-erb que codifica o receptor de EGF (fator de crescimento epidermal). A terceira classe de oncogenes compreende as protenas localizadas na face interna da membrana citoplasmtica, as quais so envolvidas no processo de sinalizao intracelular. Essas protenas atuam como transdutoras ou amplificadoras do sinal desencadeado pela ligao do fator de crescimento ao seu receptor. Essas protenas comumente sofrem alteraes estruturais que fazem com que emitam sinais proliferativos, mesmo na ausncia de estmulo externo. Exemplo clssico de proto-oncogene dessa classe o ras. A quarta classe de proto-oncogenes engloba protenas nucleares que agem como fatores de transcrio que regulam diretamente a expresso

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gnica. Essas protenas possuem domnios proticos capazes de interagir com a regio promotora dos genes assim como com outros membros do mecanismo de transcrio da clula. Os fatores de transcrio freqentemente relacionados formao de tumores so as protenas das famlias myc, fos e jun. Ativao dos proto-oncogenes Alterao na estrutura do gene: 30% do tumores humanos so provenientes de uma mutao de ponto no gene ras preferencialmente nos cdons 12, 13 e 61. Uma dessas mutaes pontuais produzem a protena Ras alterada. A protena Ras ao receber um estmulo externo sofre a troca de GDP por GTP e nessa forma fica ativada. Sua ativao desencadeia uma cascata de sinais que chegam ao ncleo ativando myc que ativa a transcrio e a proliferao celular. Na protena Ras normal ocorre a rpida clivagem autocataltica de GTP em GDP, restaurando a protena inativa. A protena Ras mutada em determinados aminocidos especficos que se localizam no stio de clivagem autocataltica produzem uma protena Ras sempre ligada a GTP e portanto sempre ativa independente de sinais hormonais externos. As mais freqentes so as translocaes e amplificaes. A translocao ocorre pela quebra de DNA com a realocao de um gene por exemplo myc para um outro cromossomo em especial na regio que codifica para as cadeias pesadas de imunoglobulinas. Nesse local os genes so constitutivos, ou seja no dependem de ativao externa. O gene myc nesse novo local torna-se portanto ativado sempre que os genes vizinhos so ativados, independente de sinais externos. Esse tipo de alterao visvel microscopicamente com alterao no tamanho e bandeamento dos cromossomos e ocorre comumente no linfoma de Burkit. Esse mesmo linfoma pode ocorrer por amplificao gnica, nesse caso ocorre a multiplicao do nmero de cpias do gene myc no seu mesmo local de origem. J foram descritos linfomas com mais de 700 cpias do gene myc. Um outro exemplo importante de amplificao gnica ocorre com os genes das ciclinas. Existem vrias ciclinas que atuam em diferentes pontos do ciclo celular fazendo a progresso de uma etapa para outra. As ciclinas atuam em conjunto com quinases dependente de ciclinas e a duas juntas fosforilam protenas importantes para progresso do ciclo celular. Normalmente as ciclinas so rapidamente degradadas, entretanto quando alteraes oncognicas ocorrem o ciclo celular permanece sempre ativo devido ao aumento na quantidade de ciclinas. Genes supressores de tumor Este grupo de genes tem importante papel no controle do ciclo celular. Ou seja sua ao suprime ou estaciona o crescimento celular que s deve ocorrer de acordo com sinais moleculares especficos extremamente controlados. Alguns produtos desses genes so muito bem estudados e clssicos como a protena P53 e a protena RB.

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A protena P53 conhecida como guardi do genoma. Quando ocorrem leses no DNA devido por exemplo, a radiao branda, radicais livres como radicais hidroxila ou perxido de hidrognio, ocorre a rpida expresso da protena P53. A P53 uma protena ativadora da transcrio de alguns genes bem especficos. Na situao de dano ao DNA ela ativa a transcrio e produo de uma protena inibidora de ciclinas, bloqueando assim o ciclo celular e tambm ativa o gene que codifica para uma protena de reparo do DNA. Assim os danos podem ser consertados enquanto a clula est estacionada em G1. Aps o conserto por exemplo de dmeros de timina que so comuns devido a exposio aos raios ultravioleta, ocorre a diminuio da protena P53 e a clula volta ao normal. Caso o dano no DNA seja muito extenso e impossvel o conserto, a protena P53 ativa a expresso e produo da protena Bax. Esta protena como j mencionado acima antagoniza a atividade da protena Bcl2 (protena antiapoptose) levando a clula a morte por ativao das caspase e levando a clula a apoptose. Desse modo uma clula com danos no DNA deve morrer para evitar danos futuros. Quando ocorre uma mutao que produza a protena P53 defeituosa ou faltando a ocorrncia de cncer quase certa. Alteraes no gene da P53 esto presentes na maioria dos tipos de cncer. Outro gene supressor de tumor muito importante o que codifica para a protena RB. Essa protena foi estudada primeiro em crianas com um tumor raro de retina o retinoblastoma. Essa protena quando a clula est em G1 est hipofosforilada. E nessa forma ela seqestra fatores de transcrio importantes para passagem da fase G1 para S no ciclo celular. Quando ocorre um estimulo externo e ativao das ciclinas ocorre a fosforilao da protena RB que com essa mudana de cargas libera os fatores de transcrio. Diversos tipos de cncer esto relacionados a alteraes no gene da protena RB.

8.4.2 -Epigentica e cncer

Os mecanismos moleculares que levam ao cncer incluem amplificao gnica, delees mutaes de ponto, perda de heterozigosidade e rearranjos cromossmicos. Alm desses tem-se destacado o estudo de alteraes epigenticas. Epigentica o termo aplicado a mudanas hereditrias na expresso de um gene sem alterao na seqncia de DNA. Nos ltimos 10 anos, diversos trabalhos indicam que as mudanas epigenticas tm um papel essencial na tumorignese. As principais alteraes epigenticas que ocorrem durante o desenvolvimento de um tumor so anormalidades na metilao de genes supressores tumorais e modificaes das histonas na cromatina . O padro de metilao em clulas normais conservado depois da replicao e diviso celular por DNA metilases como a DNMT1 . A atividade de metilase no genoma de mamferos predominante em dinucletdeos CG hemimetilado. O processo de metilao do DNA envolve a adio de um grupo metil para citosinas especficas. A reao ocorre por ataque nucleoflico atravs do grupo SH de uma cistena no stio ativo da enzima na posio C6 da citosina alvo criando a protonao do carbono C5 para o qual ser finalmente transferindo o grupo

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metila de um doador S-adenosil L-metionina Apesar da diversidade entre promotores, genes transcritos pela RNA polimerase II podem ser classificados em 2 grupos diferentes de acordo com a distribuio de CpG dinucletdeos. Em uma classe a freqncia de CpGs a mesma que a encontrada no genoma em geral que em torno de 1 para cada 100 nucleotdeos. Esta classe inclui genes cuja expresso restrita a um limitado de tipos celulares como a alfafetoprotena, casena (camundongo). Por outro lado alguns genes pertencendo ao segundo grupo apresentam na regio 5 aproximadamente 1 kb do incio do gene uma freqncia de CpGs 10 vezes mais freqente que no restante do genoma. Essas regies so chamadas de Ilhas de CpG Aproximadamente 60% dos genes humanos so associados com ilhas CpG, isso inclui os genes constitutivos e aqueles tecido-especficos. De uma maneira geral, a metilao do DNA impede a expresso gnica. A metilao do DNA inibe a transcrio gnica atravs de dois mecanismos. Primeiramente os dinucleotdeos CG metilados interferem na ligao dos fatores de transcrio ao promotor do gene. E alm disso as citosinas metiladas so reconhecidas por protenas que se ligam ao grupamento metil (methyl binding proteins) e competem com os fatores de transcrio pelo stio do promotor. As methyl binding proteins podem ainda atrair complexos proticos contendo co-repressores e histona deacetilases.

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9. DISTRBIOS CIRCULATRIOS
9. 1. EDEMA Acmulo anormal de lquido (gua + sais protenas) no compartimento extracelular intersticial e / ou nas cavidades corporais. 60% do peso corporal = gua Nomenclatura: Prefixo HIDRO + Cavidade afetada (exemplos: Hidrotrax, hidroperitonio, hidrartro, hidrocele, hidrocefalia, etc...); "EDEMA DE + rgo afetado" ou rgo HIDRPICO. (ex.: edema pulmonar ou pulmo hidrpico); ANASARCA ("Ana" = sobre + "sarx" = carne) = edema generalizado. ASCITE (gr. "Askytes" /lt. "Ascitis" = tumefao abdominal) : o mesmo que hidroperitonio.

Mecanismos envolvidos: (agindo isoladamente ou concomitantemente) Sada excessiva de lquido, por: Aumento da Permeabilidade Vascular: causando edema local, com tendncia a formar Exsudato(alto teor de protenas/ 3g%, alta densidade/ 1020, alta celularidade e aspecto turvo, se coagulando quando exposto ao ar longamente). Macromolculas passam para o interstcio, diminuindo a Presso Coloidosmtica intravascular e aumentando a Presso Coloidosmtica intersticial. Causas: Inflamaes, intoxicaes, toxemias, alergias, hipxia. Retorno deficiente do filtrado, por: Aumento da Presso Hidrosttica a nvel da extremidade venular do capilar: causando edema local ou geral, com tendncia a formar Transudato(baixo teor de protenas/ 1g%, baixa densidade/ 1010 a 1018, pequena celularidade e aspecto lmpido). Aumenta o tempo de filtrao [transudao] e diminui o tempo de reabsoro. Causas: Obstculos ao fluxo venoso (Trombose; embolia; compresso venosa por abscessos, granulomas, tumores, tero gravdico, cirrose heptica, etc... ; fora da gravidade x postura) Diminuio da Presso coloidosmtica intravascular: causando edema geral, com tendncia a formar transudato. A diminuio dos colides intravasculares reduz a atrao do lquido durante a fase de reabsoro na extremidade venular do capilar. Causas: Hipoproteinemias por perda (Albuminria, verminoses, gastroenteropatias) ou por deficincia de sntese (Desnutrio, hipotireoidismo, cirrose heptica).

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Diminuio da drenagem linftica: causando edema local, com tendncia a formar transudato (neste caso chamado de "LINFEDEMA"). Causas: Linfangites; compresso e/ou invaso com bloqueio de vias linfticas por neoplasias, granulomas, abscessos, etc...; infestao com filardeos [Wulchereria brancofti e Parafilariabovis]; Caractersticas Macroscpicas: Anasarca/ edema no tecido subcutneo - "Sinal de Cacifo"(Compresso digital depresso de retorno lento). Visceral - Aumento de volume e peso, diminuio de consistncia, aspecto liso e brilhante, palidez (em conseqncia da compresso vascular), com vasos linfticos acinzentados distendidos na serosa Conseqncias: Lembrar que o edema uma alterao reversvel. o Benficas: Diluio de toxinas bacterianas e de metablitos txicos; Disperso de colnias bacterianas e facilitao da fagocitose;
o o

Malficas: Dependem principalmente do rgo afetado e da intensidade do processo. O hidrotrax, o edema pulmonar ou o de glote dificultam ou impedem uma aerao adequada e podem levar asfixia. O hidropericardio pode provocar tamponamento cardaco (i.e., limitar a expanso diastlica), levando rapidamente morte. O edema cerebral quando intenso e agudo determina hipertenso craniana e s vezes at mesmo herniao de tonsilas cerebelares pelo forame magno. J o edema do tecido subcutneo no determina por s s riscos para a vida do indivduo

9.2.Hiperememia

Define-se como a quantidade de sangue excessiva em um rgo. Pode ser causada por um aumento do suprimento sangneo pelo sistema arterial (hiperemia ativa) ou pelo impedimento da sada do sangue venoso (hiperemia passiva ou congesto).
Hiperemia ativa o aumento da oferta de sangue para um rgo geralmente como uma resposta fisiolgica a uma demanda funcional maior como no caso do corao e do msculo esqueltico durante o exerccio. Uma funo til seria a perda de excesso de calor por exemplo nos estados febris. Alm disso durante o exerccio fsico a oferta de oxignio pode aumentar at 20 vezes devido ao aumento do fluxo de sangue. O rubor em processos inflamatrios tambm devido a hiperemia por dilatao dos vasos sangneos.

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Hiperemia passiva (congesto) Excesso de sangue venoso em um rgo. Do ponto de vista clnico a congesto passiva aguda conseqncia da insuficincia aguda do ventrculo esquerdo. O resultante ingurgitamento venoso do pulmo determina acmulo de um transudato (lquido com pouca densidade em protenas) nos alvolos, uma afeco denominada edema pulmonar. O aumento generalizado da presso venosa, por causa da insuficincia cardaca crnica, acarreta lentido do fluxo venoso e o conseqente aumento no volume de sangue em muitos rgos, incluindo o fgado, bao e rins. A congesto passiva tambm pode ser restrita a um membro ou rgo como resultado da obstruo localizada da drenagem venosa. O exemplos so a tromboflebite na perna com o resultante edema da extremidade inferior, e a trombose das veias hepticas que determina congesto passiva crnica do fgado.

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9.3.Hemorragia Hemorragia (sangramento) a sada de sangue do compartimento vascular para fora do corpo ou para fora do espao vascular do corpo. A causa mais comum o traumatismo. Uma artria pode romper-se por vrios motivos por lacerao. Por exemplo, a aterosclerose grave pode enfraquecer tanto a parece da aorta abdominal que ela abala e forma um aneurisma, que depois rompe e sangra para o espao retroperitoneal. Alm disso, o aneurisma pode complicar uma artria cerebral congenitamente frgil (aneurisma sacular) e provocar uma hemorragia subaracnidea. Qualquer traumatismo mnimo nos pequenos vasos e capilares provado por um movimento anormal requer um sistema de coagulao ntegro para impedir a hemorragia. Dessa forma a reduo grave no nmero de plaquetas (trombocitopenia) ou a deficincia de um fator da coagulao (fator VIII na hemofilia) associa-se com hemorragias espontneas sem relao com qualquer traumatismo evidente. Algumas definies: Hematoma= hemorragia nos tecidos moles, profundos ex. contuso Hemotrax=hemorragia na cavidade pleural Hemopericrdio=hemorragia no espao pericrdico Hemartrose= hemorragia no espao articular Prpura=hemorragia superficial difusas de at 1 cm, comum nos idosos. Equimose= hemorragia superficial aps uma contuso com uma mancha inicial roxa que fica esverdeada e depois amarela antes de desaparecer devido a oxidao lenta da bilirrubina liberada da hemoglobina dos eritrcitos decompostos. Um bom exemplo de equimose o olho roxo ou a canela roxa aps bater em alguma coisa no caminho. Petquia= hemorragia puntiforme na pela ou conjuntiva. Represente ruptura capilar e corre nas coagulopatias ou vasculites 9.4.INFARTO: Conceito: Necrose que se instala aps interrupo do fluxo sangneo. Classificao: Infarto Branco ou Anmico ou Isqumico: rea de necrose de coagulao (isqumica) ocasionada por hipxia letal local, em territrio com circulao do tipo terminal. A causa sempre arterial (ocluso trombo-emblica, compressiva). Os rgos mais comumente lesados so os rins, o bao, o corao e o crebro.

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Caractersticas morfolgicas: de 0 a 6 horas - Sem alteraes visveis, mesmo microscopia ptica; de 6 a 12 horas - rea plida pouco definida, com ou sem estrias hemorrgicas (resto de sangue X paredes vasculares lesadas pela anxia); de 12 a 24 horas - rea plida delimitada por halo hipermico - hemorrgico, cuneiforme, com base voltada para a cpsula do rgo e vrtice para o vaso ocludo; do 5o dia em diante - Proliferao fibro e angioblstica (avermelhamento leve centrpeto com posterior cicatrizao e retrao cicatricial). Infarto Vermelho ou Hemorrgico: rea de necrose edematosa e hemorrgica, ocasionada por hipxia letal local, em territrio com circulao preferencialmente do tipo dupla ou colateral. Tanto a ocluso arterial como a venosa podem causar infartos vermelhos. A ocluso arterial, mesmo em rgos de circulao terminal como o bao, pode provocar tambm infartos vermelhos quando a rea de necrose isqumica pequena e a hemorragia da periferia invade a rea isqumica. Alm disso, o deslocamento de um embolo com restituio do fluxo sangneo aps o aparecimento de necrose (infarto branco ou isqumico inicial) determina hemorragias na rea necrosada ("infarto vermelho secundrio" - comuns no crebro e cerebelo). Nos rgos de circulao dupla (ex: pulmes e fgado) e nos de circulao nica, mas com anastomoses arterio - arteriais (como nos intestinos), a ocluso de um ramo arterial faz com que o sangue que chega pela irrigao colateral nem sempre tenha presso de perfuso suficiente para manter a nutrio e oxigenao. Assim, com a hipxia, ocorre abertura de esfncteres pr-capilares, com hiperemia e hemorragia capilar associada ao infarto. A obstruo venosa (causa mais comum de infarto vermelho) vista nas tores de vsceras determina hipertenso vnulo-capilar, com edema, hemorragia e necrose. Outros rgos comumente acometidos so: testculos, tumores pediculados, encfalo e intestinos. O infarto vermelho , a despeito do tipo de circulao dupla, rarssimo no fgado. Os infartos vermelhos no so to bem delimitados quanto os brancos, em virtude da infiltrao de sangue do parnquima adjacente necrose. Conseqncias: Dependem basicamente da extenso do infarto e do rgo acometido. Variam de insignificantes (infarto esplnico, por exemplo) a gravssimos (infartos no miocardio, nos pulmes, nas alas intestinais, e no crebro). Em geral h dor local ou irradiante, alguma febre, aumento na velocidade de hemossedimentao e de enzimas (transaminases, fosfatases, desidrogenases, etc...) e s vezes at ictercia (nos infartos vermelhos extensos

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9.5.TROMBOSE: "A trombose uma conseqncia de 3 tipos de alteraes, agindo isolada ou simultaneamente: . Alteraes da parede vascular ou cardaca; . Alteraes reolgicas ou hemodinmicas; . Alteraes na composio sangnea com hipercoagulabilidade." "Trade de VIRCHOW " Classificao: Quanto localizao: Venosos: Geralmente vermelhos e localizados predominantemente dos membros inferiores (Flebotrombose humana). So midos e gelatinosos, associam-se s flebectasias e estase prolongada, mas podem advir tambm de flebites. Representam aproximadamente 70% das tromboses no ser humano (AMORIM et alii, 1960). Cardacos: Murais (principalmente no endocrdio da aurcula direita e no ventrculo esquerdo) ou valvulares (principalmente na artica e na mitral). Representam aproximadamente 20% das tromboses no ser humano (AMORIM et alii, 1960). Arteriais: Geralmente brancos, acometendo mais comumente as coronrias, as cerebrais, as ilacas e as femurais no ser humano, representando apenas 10% das tromboses nessa espcie (AMORIM et alii, 1960); a aorta, a celaca e a gstrica no co (Spirocercalupi); as mesentricas [principalmente a cranial], a renal, a esplnica e a cecal mdia nos eqinos (Strongylusvulgaris). Quanto ao efeito de interrupo do fluxo sangneo: Oclusivos ou ocludentes: obstruem totalmente a luz vascular. relativamente comum tanto nas tromboses arteriais (aterosclerticas) quanto nas venosas. Murais, parietais, ou semi-ocludentes: obstruem parcialmente a luz vascular. Comuns na trombose arterial e na cardaca. A trombose venosa mural rara ou no existe.(?) Canalizado: Trombo oclusivo que sofreu proliferao fibroblstica e neovascularizao, restabelecendo pelo menos parte do fluxo sangneo. Quanto presena de infeco: Sptico: quando o trombo sofreu colonizao bacteriana ou quando se formou s custas de um processo inflamatrio infectado (Ex.: Endocardite valvular). Assptico. Etiopatogenia: A trombose uma conseqncia de 3 tipos de alteraes agindo isolada ou simultaneamente: 1)Alteraes da parede vascular ou cardaca;

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2)Alteraes reolgicas ou hemodinmicas; 3)Alteraes na composio sangnea com hipercoagulabilidade. Alteraes da parede vascular ou endocardaca: Evidencivel na maioria das tromboses arteriais e cardacas, e em algumas venosas. Causas: Traumas (punes muito repetidas, por exemplo), localizao de bactrias na superfcie vascular, infeces virais de clulas endoteliais, migrao de parasitos na parede vascular (angeites e endocardites), arteriosclerose, infarto no miocardio, eroses vasculares decorrentes de infiltraes neoplsicas. Mecanismo: Leso endotelial ou endocardaca provocando exposio do colgeno subendotelial, com conseqente adeso e agregao plaquetria, e desencadeamento do processo de "coagulao", alm da contrao das clulas endoteliais ou endocardacas. .Alterae hemodinmicas: Por estase ( velocidade do fluxo): Importante principalmente na trombose venosa. A estase altera o fluxo lamelar fazendo com que as clulas (inclusive plaquetas) que ocupavam a corrente axial passem corrente marginal, facilitando o contato plaquetas - endotlio, ao tempo que concentra os fatores da coagulao. Por turbulncia: Predispem deposio de plaquetas (por alterar o fluxo lamelar com modificao da corrente axial em marginal) e por traumatizar a ntima cardiovascular, facilitando a exposio do colgeno subendotelial. Por esse motivo consideravelmente maior a freqncia de trombose nas reas de estenose e bifurcao vasculares. Alteraes sangneas Um dos fatores mais Hipercoagulabilidade. importantes na trombognese. a

Destino dos trombos: Lise: Ao da Plasmina (Fibrinolisina) sobre alguns dos fatores da coagulao (V, VII, XII e protrombina), fibrinognio e fibrina digerindo-os. Impede tambm a ressntese da fibrina (impossibilita a polimerizao), inibe a agregao plaquetria com efeito anti-trombina direto. A possibilidade e a velocidade da lise dependem do volume do trombo e da conservao parcial do fluxo (fonte de fatores fibrinolticos). Canalizao: Ocorre quando os vasos neoformados na fase de organizao anastomosam-se, permitindo o restabelecimento parcial do fluxo sangneo (auxiliado pela fibrose e retrao do trombo). Calcificao: Comum nos trombos spticos e nos organizados , principalmente nos venosos (formando os

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"fleblitos") que podem permanecer firmes na parede vascular ou desprenderse e cair na corrente circulatria. Embolizao: Muito freqente. Decorrem da fragmentao ou descolamento de trombos inteiros. favorecida pelo amolecimento puriforme, pela fragilidade na fixao do trombo, pelo retardamento na lise ou na organizao, pela compresso da regio, pelo esforo e aumento do fluxosangneo, etc... 9.6.CHOQUE A presso arterial depende do rendimento cardaco e do tnus vasomotor perifrico. Uma grande reduo em um desses dois elementos, sem uma elevao compensatria do outro, causa a hipotenso sistmica. importante ter em mente tambm que 90% da rea vascular geral corresponde microcirculao (Hershley, 1964). Com base nessas informaes os fatores determinantes potenciais do choque podem ser agrupados assim: Diminuio da funo miocardaca (Choque Cardiognico) Diminuio da capacidade cardaca: Infartos no miocrdio. Obstruo ao fluxo sangneo: Embolia pulmonar grave, pneumotrax, tamponamento cardaco. Diminuio do retorno venoso Diminuio do volume sangneo (Choque Hipovolmico): Por perdas extensas de lquido: Hemorragia grave (Choque Hemorrgico), queimaduras extensas, Por seqestro interno:Ascite, hemotrax e hemoperitonio. Traumatismos graves (Choque Traumtico), depresso do SNC, dor intensa, bloqueadores ganglionares e anti-hipertensivos, retirada abrupta de lquido asctico (dilatao vascular ex-vcuo),Anafilaxia (Choque Anafiltico), e infeces graves com bactrias Gram positivas (Choque Septicmico). 9.7. EMBOLIA Qualquer massa lquida, slida ou gasosa na circulao sanguinea que possa causar obstruo dos vasos, produzindo isquemia local ou ento ativao da coagulao de modo sistmico. Exemplos, embolia gasosa, (mergulhadores), ps-parto (lquido amnitico), gordurosa, (fratura de grandes ossos liberando medula ssea ex: fratura do fmur), por metstases no cncer, podendo causar trombose na fase final do tumor maligno. Entretanto 99% dos casos de embolia so provenientes de mbolos formados por trombos em veias de mdio calibre localizado internamente nos membros inferiores que se movimentam e podem alcanar o

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corao, os pulmes (embolia pulmonar). Dependendo do tamanho do embolo a embolia pulmonar bloqueando o ramo maior da artria pode provocar morte sbita em minutos por parada cardaca (5% dos casos) ou ento hipertenso pulmonar (trombos pequenos). Ainda os trombos formados podem alcanar as cartidas causando embolia cerebral fatal dependendo do tamanho e localizao final do embolo. Os trombos podem ainda ser formados dentro das cavidades cardacas devido a aterosclerose, doena de chagas, leses valvulares e o deslocamento desses trombos superiores podem ter como conseqncias, infarto intestinal, renal ou ainda gangrena em membros inferiores ao atingir artrias das pernas. A gangrena nesse caso assptica (diferente da causada por Clostridium perfringens gangrena mida) chamada de gangrena seca pode levar a morte caso o membro isqumico no seja rapidamente reconhecido e amputado. Os produtos da necrose macia podem levar a morte pela liberao de tecido necrosado na circulao sangnea causando coagulao intravascular disseminada e choque. A embolia pode causar choque. Quando macromolculas como as do lquido amnitico, ou fragmentos de medula ssea (fratura do fmur), ou ainda gases, como o retorno rpido a superfcie aps mergulho a grandes profundidades, (enfim grandes quantidades de substncias estranhas na circulao sangnea) pode ocasionar a ativao da cascata da coagulao de modo sistmico. Isso ocasiona grandes reas de isquemia na microvascularizao produzindo mltiplos focos de infarto tecidual. Aps o esgotamento das protenas da cascata da coagulao podem ocorrer hemorragias, e ainda a fibrinlise causa deslocamento de grandes massas proticas. Todos esses fatores quando iniciados em conjunto so irreversveis s podendo ser evitados no incio do processo quando os sintomas so taquicardia e palidez devido a vasoconstrio perifrica. Caso contrrio o processo irreversvel.