Kuliah 5, metode pembuatan Kuliah 6, penyusunan formula Kuliah 7, alat-alat pada pembuatan tablet Kuliah 8 masalah dalam pembuatan tablet
References : 1. http:/www.pharmpedia.com/Tablet 2. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol 1. Herbert A L dan Leon Lachman (Eds).
2.
3.
4. 5. 6. 7. 8.
Prosesnya lebih efisien dan ekonomis, karena hanya melibatkan pencampuran kering dan kompaksi dari bahan aktif dan eksipien yang diperlukan. Mengurangi waktu prosesing, biaya karyawan, langkah pembuatan lebih sedikit, membutuhkan sedikit peralatan, sedikit proses validasi, dan mengurangi konsumsi tenaga. Mengeliminasi panas dan kelembaban, maka menambah bukan hanya stabilitas tetapi juga kesesuain proses untuk bahan aktif termolabil dan yang sensitif lembab. Ukuran partikel seragam. Disolusi partikel lebih cepat. Setelah disintegrasi, partikel obat langsung bebas (liberasi) Kecenderungan variasi bet ke bet (batch-to batch), karena unit oprasi yang dibutukan lebih sedikit. Menghindari masalah stabilitas kimia bahan aktif dan eksipien. Menyediakan stabilitas efek penuaan yang mempengaruhi kecepatan disolusi.
c. Pemilihan eksipien untuk cetak langsung sangat kritis. Pengisi dan pengikat harus memiliki kompresibilitas dan flowabilitas yang baik. d. Beberapa bahan aktif tidak kompresibel, baik kristal maupun amorf. e. Perpaduan cetak langsung cenderung tidak terpadu, sebab perbedaan ukuran partikel dan densitas obat dan eksipien. Demikian pula kekurangan kelembaban bisa memberikan perpindahan static yang menuju ketidak perpaduan. f. Distribusi yang tidak seragam dari pewarna terutama pada tablet yang warna gelap. 2). Berhubungan dengan proses. a. Sewaktu kompresi ada penjeratan udara, yang mengakibatkan capping, laminasi, splitting dan pembelahan tablet. b. dalam beberapa kasus, membutuhkan peralatan pencampuran dan pencetakan yang canggih. c. peralatan cetak langsung mahal.
Step cetak langsung 1). Penggilingan obat dan eksipien 2). Pencampuran obat dan eksipien 3). Pencetakan tablet.
Eksipien cetak langsung mencakup pengisi, pengikat dan penghancur. Eksipien ideal untuk cetak langsung harus memiliki : 1. Kompresibilitas bagus 2. Kekerasan bagus setelah kompresi. 3. Flowability bagus. 4. Inert secara fisilogis. 5. Kompatible dengan range luas bahan aktif. 6. Stabil tehadap berbagai kondisi lingkungan. 7. Tidak menunjukkan suatu perobahan sifat fisika kimia selama penyimpanan . 8. Potensi pelarutan tinggi. dapat bergabung dengan bahan aktif jumlah banyak 9. Tidak berwarna, tidak berbau dan tidak berasa. 10. Menerima keseragaman coulorant. 11.Memiliki sifat organoleptik yang sesuai untuk jenis formulasi. Mis. Manitol untuk chewable tablet. 12. Tidak akan mengganggu bioavailabilitas dan aktifitas biologik bahan aktif. 13. Mudah tersedia (dipasaran)dan biayanya ekonomis
Untuk menambah perkembangan bahan pengisi cetak langsung dengan memodifikasi zat tunggal, diperkenalkan bahan pengisi Co-prosessed. Partikel komposit ini diperkenalkan untuk menyediakan sifat pentabletan yang lebih baik dibandingkan bahan tunggal atau campuran fisik. Bahan pengisi Co-prosessed : 1.Laktosa yang diproses secara spray, gabungan Crystalline -lactose monohydrate dan laktosa amorf, Fast Flo lactose 2. Laktosa 75% + MCC 25% , Microcellac 3. -Laktosa monohidrat 93% + polivinilpirolidon 3,5%+ crosspovidone 3,5% , Ludipress 4. Sukrosa 96% + Gula invert 3,5% + Mg.stearat 0.5%, Nu-Tab 5. Sukrosa 97% + modifikasi dekstrin 3%, Di-Pac 6. Sukrosa 93% + Gula invert 7%, Sugartab 7. Dekstrosa 93% + Maltosa 7%, Emdex 8. Kalsium sulfat 93% + Gum vegetable 7%, Cal-Tab 9. Kalsium karbonat 95% + maltodekstrin 3%, Cal-Carb 10. Kalsium karbonat 90% + Starch 9%, Calcium 90
Metode granulasi
Definisi, proses pembesaran ukuran dengan megubah partikel kecil memjadi aglomerat yang fisik lebih kuat dan lebih besar. Secara luas granulasi dibagi: 1. Granulasi basah 2. Granulasi kering 3. Granulasi yang menggabungkan ikatan lembab: a). Moisture activited dry granulation (MADG). b). Moist granulation technique (MGT) Karakteristik ideal granul: Meliputi keseragaman, flow dan kompaktibilitas yang baik . Hal ini menyelesaikan melalui kreasi penambahan densitas, bentuk sferik, distribusi ukuran partikel sempit, fine yang mencukupi untuk mengisi ruangan celah antar granul, kelembaban yang memadai (1-2%). Dan inkorporasi pengikat jika diperlukan.
Efektifitas granulasi tergantung pada: 1. Ukuran partikel obat dan eksipien 2. Jenis bahan pengikat (kuat atau lemah) 3. Volume bahan pengikat (kurang atau berlebih) 4. Waktu pembentukan massa (kurang atau berlebih) 5. Jumlah aliran yang dibutuhkan untuk mendistribusi obat, bahan pengikat dan lembab. 6. Kecepatan pengeringan yaitu pembentukan hidrat dan polimorf. - Pembentukan hidrat, mis. Teofilin anhidrat teofilin monohidrat - transfoemasi polimorf, mis. Glicin bentuk ya g stabil berubah menjadi metastabil jika digranulasi dengan selulosa mikrokristal.
Granulasi basah
Granulasi basah proses aglomerasi yang paling luas digunakan pada industri farmasi, meliputi pembuatan massa basah dari serbuk yang dicampur dengan cairan penggranulasi, pengayakan basah dan pengeringan. Step penting pada granulasi basah 1. Pencampuran bahan aktif (beberapa bahan aktif) dengan eksipien. 2. Pembuatan larutan pengikat. 3. Pencampuran bahan pengikat dengan campuran serbuk untuk membentuk massa basah. 4. Pengayakan coarse dari massa basah memakai ayakan 6-12 mesh 5. Pengeringan granul lembab. 6. Pengayakan granul kering melalui ayakan 14-20 mesh. 7. Pencampuran granul hasil ayakan dengan bahan penghancur, glidant dan lubricant.
Keterbatasan granulasi basah 1. kelemahan granulasi basah adalah cost , meupakan proses yang mahal, karena penyediaan karyawan, waktu, peralatan dan space. 2. kehilangan material selama beberapa langkah prosesing. 3. stabilitas mungkin menjadi perhatian besar bagi bahan aktif yang sensitif lembab dan termolabil. 4. Banyaknya langkah proses menambah kompleksitas dan menyulitkan kontrol dan validasi. 5. Inkompatibilitas antara komponen formulasi mengganggu. Teknik khusus granulasi basah a. Granulasi dengan pencampuran kecepatan tinggi b. Granulasi fluid-bed c. Extrution-spheronization d. Spray drying
Jenis granulasi
Granulasi dengan pencampuran pemotongan tinggi
Keterangan
Pencampuran dan pengeringan massa dilakukan dengan agitasi mekanik tinggi oleh impeller dan chopper.daya alir dan kompaksi dari impeller menghasilkan pencampuran, denssifikasi dan aglomerasi Serbuk padat ditransformasi ke cairan melalui kontak degan gas. Pada kecepatan gas tertentu cairan akan mendorong partikel bergerak tanpa penjeratan. Langkah proses berganda yg dapat membuat partikel sferik ukuran homogen, metode untuk menghasilkan multiparticulate untuk aplikasi controlled release
Keuntungan
-Waktu proses cepat -Lebih sedikit bahan pengikat yang digunakan -Bahan yang kohesifitasnya tinggi dapat digranulasi - Granulat yang dihasilkan lebih halus, free flowing dan homogen
Granulasi fluidbed
Extrutionspheronization
-Sanggup menyatukan bahan aktif level tinggi tanpa menghasilkan partikel yang banyak berlebihan - Aplikasi untuk immediate dan controlled release
Spray drying
Teknik granulasi yang unik, langsung merubah cairan menjadi serbuk kering dalam satu langkah. Merobah secara instant dengan pump.
-Proses cepat -Dapat dioprasikan kontinu - Sesuai untuk produk yang sensitif panas
Granulator khusus
.
Konsentrasi bahan pengikat 1. Pasta amilum, 5-25% b/b. Dibuat segar 2. Pregelatinized starch, 5-75% b/b bisa juga untuk granulasi kering 3. HPMC, 5-5% b/b 4. PVP, 0,5-5% b/b. Sesuai untuk chewable tablet 5. PEG 6000 (anhidrat), 10-15% b/b. Granulasi untuk bahan yang tidak tahan air dan alkohol
Amilum
Starch-1500 Asam alginat Na. alginat Explotab Avicel Polyplasdone Amberlite Metil selulosa, HPMC, Na. CMC 2-4 Carbon dioksida
5-20
5-15 1-5 2,5-10 2-8 10-20 0,5-5 0,5-5 5-10
Granulasi kering
Proses granulasi campuran serbuk tanpa menggunakan panas dan pelarut. Metode ini paling sedikit disukai dari semua metode granulasi. Dua prosedur dasar untuk pembentukan bahan kompak dengan kompresi, dan akhirnya dengan mengisi kompak untuk memperoleh granul. Yang paling luas digunakan slugging, serbuk diprekompressi dan tablet / slug yang dihasilkan digiling untuk menghasilkan granul. Metode lain adalah precompressi dengan tekanan mesin, mis. Chilosinator. Keuntungan 1. Dapat digunakan untuk bahan sensitif lembab 2. Dapat digunakan untuk bahan sensitif panas. 3. Untuk mengembangkan disintegrasi, karena partikel serbuk tidak diikat oleh bahan pengikat Kekurangan 1. Membutuhkan press tablet yang ringan untuk membentuk slug 2. Tidak bisa menyatukan warna 3. Proses cenderung menyebabkan kontaminasi, karena menghasilkan debu.
Step penting pada granulasi kering 1. Penghalusan bahan aktif dengan eksipien. 2. Pencampuran serbuk yang dihaluskan. 3. Kompressi menjadi tablet besar dan keras untuk membuat slug. 4. Pengayakan slug 5. Pengeringan granul lembab. 6. Pencampuran granul hasil ayakan dengan bahan penghancur, glidant dan lubricant. Dua proses utama pada granulasi kering A. Proses slugging B. Roller compaction
Proses slugging Proses kompresi serbuk kering formulasi tablet dengan press tablet yang lubang dienya besar (cukup mengisi cepat). Akurasi atau kondisi slug tidak begitu penting. Tekanan harus cukup untuk mengkompaksi serbuk menjadi slug homogen. Satu kali slug dihasilkan untuk mengurangi ukuran granul yang digunakan untuk kompresi akhir dengan mengayak atau menggiling.
Faktor penentu agar suatu bahan dapat di slug. 1. Kompresibilitas dan kohesifitas bahan 2. Compression ratio serbuk 3. Densitas serbuk 4. Jenis mesin 5. Ukuran punch dan die 6. Ketebalan slug 7. Kecepatan kompresi 8. Tekanan yang digunakan untuk menghasilkan slug
Roller compaction Kompaksi serbuk dengan memanfaatkan tekanan roller (gulungan), bisa juga dikerjakan dengan mesin chilsinator. Tidak sama dengan mesin tablet, chilsinator mengeluarkan massa kompak secara kontinu. Serbuk dimasukkan diantara roller melalui hopper yang ada gerek spiral untuk memasukkan serbuk ke zona kompaksi. Sama halnya dengan slug, agregat diayak atau digiling untuk menghasilkan granul.
Formulasi granulasi kering Eksipien yang digunakan pada dasarnya sama dengan granulasi basah atau cetak langsung. Bahan pengisi (filler), mis. lactose., dextrose, sucrose, microcrystalline cellulose (MCC), calsium sulphate, Sta-RxR dsb. Beberapa formula 1. Prednison tablet R/ Prednison Calsium sulphate Sta-Rx Micro Crystalline Cellulose Calcium hidrophosphate Sterotex FD&C Yellow no. 6 Aerosil koloid
2. Multivitamin tablet R/ Vitamin A Vitamin D Vitamin C Vitamin B1 Vitamin B2 Vitamin B6 Vitamin B12 Ca. pantotenat Niacinamida Orange flavor Mannitol Sucrose Corn starch Talkum Mg. stearat
5000 IU 400 IU 0,075 0,010 0,002 0,001 3 mcg 0,003 0,010 0,005 0,280 0,040 0,022 0,012 0,0075
Granulasi pelelehan / granulasi thermoplastic Granulasi dicapai dengan menambahkan bahan pengikat yang dapat meleleh, pada suhu kamar bentuk padat, tetapi pada suhu 50-80o C meleleh. Jumlah pengikat dapat dikontrol lebih tepat sehingga cost dapat diperkecil. Digunakan untuk bahan yang sensitif rerhadap air, dan bahan sustained release. Tidak sesuai untuk bahan termolabil. Untuk bahan pengikat yang larut dalam air, gunakan polietilen glikol. Bahan pengikat yang tidak larut dalam air, gunakan asam stearat, setil atau stearil alkonol, lilin, di dan trigliserida. Moisture activated dry granulation (MADG) Mencakup penambahan kelembaban, distribusi dan aglomerasi yang minimal. Tidak ada proses pengeringan. Distribusi air melalui aliran mikser, dengan semburan air teratomisasi. Tablet yang dibuat dengan MADG mempunyai distribusi kandungan yang homogen dibanding cetak langsung. Membutuhkan cairan penggranulasi yang sangat sedikit, tidak ada pengeringan, sehingga kelembaban diabsorpsi oleh polimer hidrofilik mis. Selulosa, silika ditambahkan sebelum pencampuran. Menghasilkan granul yang flowabilitas dan keseragaman bagus, dapat digunakan untuk controlled release.
Teknik granulasi lembab (moist granulation technique, MGT) Sejumlah kecil cairan penggranulasi ditambahkan ke bahan pengikat aktif untuk memgasilitasi aglomerasi. Kemudian ditambahkan bahan pengabsorbsi lembab (mis MCC) untuk menyerap kelebihan lembab. Dengan penambahan MCC tidak perlu lagi pengeringan. Aplikabel untuk mengembangkan formulasi sustained release. Thermal Adhesion Granulation Process (TAGP) Aplikabel untuk formulasi cetak langsung. Garnulasi busa Cairan pengikat ditambahkan sebagai larutan busa. Punya keuntungan dibandingkan spray granulasi, membutukan air yang sedikit , kecepatan penambahan lebih cepat, tidak ada efek kerusakan granulat, tablet atau sifat disolusi invitro obat. Tdak ada masalah penyumbatan, tidak ada kelewat basah. Digunakan untuk granulasi formulasi yang sensitif air, mengurangi waktu pengeringan, keseragaman bahan pengikat, mengurangi waktu produksi, membutuhkan sedikit bahan pengikat untuk formulasi immediate release (IR) dan contolled release (CR).
Sifat fisika,
3 4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
0,5; 0,5;
15 0,25; 25; 250; 40 100 125 200; 100 dan 300
No Ba29han aktif 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Mebendazol Metronidazol Natrium bikarboanat Nistatin 100.000 IU/gram Parasetamol Pipirazin sitrai Prednison Propil tiourasil Propramolol HCl Reserpina Lactas calcicus
Ukuran Yg bere dar, dosis (mg) 100; 250; 500; 500 500 5 100 40 0,10 dan 0,25 0,500
Sifat fisika,