Anda di halaman 1dari 17

MAKALAH RANCANGAN OBAT MODIFIKASI DASATINIB SECARA KOMPUTASI SEBAGAI SALAH SATU ALTERNATIF PENEMUAN OBAT BARU UNTUK

PENGOBATAN CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA (CML)

Disusun oleh
Kenny Ryan Limanto Bernadetta Arum Wijayanti Rachelia Octavia Endrastiana Jenny Marina Ina Juni Natasia Kristina Nety 098114006 098114007 098114008 098114016 098114023 098114034

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2012

BAB I PENDAHULUAN

A.

Latar Belakang

Kanker merupakan salah satu penyakit tidak menular dan merupakan penyebab kematian terbesar yang sejak lama telah menjadi bagian permasalahan kesehatan masyarakat di dunia. Kata kanker berasal dari kata Yunani, karkinos, yang berarti udang-karang dan merupakan istilah umum untuk ratusan tumor ganas yang masing-masing sangat berbeda satu sama lain (Jong, 2004). Leukemia (kanker darah) merupakan salah satu jenis penyakit kanker yang menyerang sel-sel darah putih yang diproduksi oleh sumsum tulang (bone marrow). Sumsum tulang atau bone marrow ini dalam tubuh manusia memproduksi tiga tipe sel darah diantaranya sel darah putih (berfungsi sebagai daya tahan tubuh melawan infeksi), sel darah merah (berfungsi membawa oksigen kedalam tubuh) dan platelet (bagian kecil sel darah yang membantu proses pembekuan darah). Chronic Myelogenous Leukemia (CML) merupakan salah satu jenis leukimia yang timbul akibat adanya abnormalitas dari kromosom karena terjadinya fusi antara gen Abelson (ABL) tirosin kinase pada kromosom nomor 9 dan gen BCR (Breakpoint Cluster Region) pada kromosom 22 yang menghasilkan fusi onkogenik yang menyandi protein BCR-ABL dan BCR-ABL tirosin kinase yang bertanggungjawab terhadap timbulnya CML. Usaha pengobatan kanker darah sampai saat ini masih belum memuaskan. Hal ini disebabkan oleh rendahnya selektivitas obat-obat antikanker yang digunakan ataupun patogenesis kanker itu sendiri yang belum jelas. Hal ini tentu menjadi tantangan tersendiri bagi seorang farmasis untuk mengembangkan dan menemukan obat yang dapat digunakan untuk pengobatan leukimia. Imatinib telah dikenal dan digunakan sebagai obat terapi lini pertama untuk pasien dengan CML. Imatinib ini mempunyai mekanisme kerja sebagai inhibitor BCR-ABL. Namun, muncul perlawanan dan intoleransi sebagai komplikasi klinis utama. Imatinib juga dianggap tidak efektif karena memiliki efek samping berupa rasa mual dan konsumsi jangka panjang bisa menimbulkan resistensi obat (Sarmoko, 2011). Dasatinib adalah generasi kedua dari imatinib dan disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk pengobatan pasien dengan CML yang resisten atau toleran terhadap imatinib. Obat ini bekerja dengan menghambat kerja dari BCR-ABL dan keluarga dari Src1

kinase. Setelah dilakukan penelitian, diperoleh hasil bahwa Dasatinib memberikan efek 325 kali lipat lebih baik dibandingkan obat pendahulunya, Imatinib (Olivieri dan Manzione, 2007). Dalam makalah ini, dilakukan modifikasi terhadap Dasatinib [obat golongan BCRABL-kinase inhibitors (TKI)] dengan tujuan untuk memperoleh hasil modifikasi yang memiliki potensi lebih baik dibandingkan dengan Dasatinib.

B.

Chronic Myelogenous Leukemia (CML)

Chronic Myelogenous Leukemia (CML) atau Chronic Granulocytic Leukemia (CGL) merupakan suatu kelainan mieloproliferatif yang ditandai dengan proliferasi sel-sel granulosit. CML dapat disebabkan oleh paparan radiasi yang sangat tinggi dan zat kimia industri seperti benzena dan formaldehida. Penyakit ini ditandai oleh adanya translokasi kromosom Philadelphia (Ph1) yang merupakan kromosom 9 dan 22. Kromosom 22 hilang dari lengannya dan mengalami translokasi ke rangkaian kromosom 9. Translokasi ini mendekatkan gen ABL (Abelson) pada lengan panjang kromosom 9 (9q34) dengan gen BCR (Break Cluster Region) pada kromosom 22 (22q11) sehingga menghasilkan fusi onkogenik yang menyandi protein BCR-ABL (Druker, et.al., 2001).

Gambar 1. Translokasi Kromosom 9 dan 22 Akibat dari adanya fusi tersebut, menyebabkan transkripsi BCR-ABL aktif terjadi secara terus-menerus dan tidak membutuhkan aktivasi oleh protein sel yang lainnya. BCRABL mengaktivasi kaskade dari protein yang mengontrol siklus sel dan mempercepat pembelahan sel. Kemudian, protein BCR-ABL menghambat perbaikan DNA, menyebabkan instabilitas gen dan sel dapat berkembang lebih jauh menjadi gen yang abnormal (Druker, et.al., 2001).

Gambar 2. Fusi Gen ABL-BCR

Pada gambar 2 tampak bahwa p210BCR-ABL mempunyai potensi leukemogenesis dengan cara sebagai berikut: gen BCR berfungsi sebagai heterodimer dari gen ABL yang mempunyai aktivitas tirosin kinase, sehingga fusi kedua gen ini mempunyai kemampuan untuk autofosforilasi yang akan mengaktivasi beberapa protein di dalam sitoplasma sel melalui domain SRC-homologi 1 (SH1) sehingga terjadi deregulasi dari proliferasi sel-sel, berkurangnya sifat adheren sel terhadap stroma sumsum tulang, dan berkurangnya respon apoptosis (Druker, et.al., 2001). Selanjutnya gen fusi BCR-ABL akan berinteraksi dengan berbagai protein di dalam sitoplasma sehingga terjadilah transduksi sinyal yang bersifat onkogenik. Sinyal ini akan menyebabkan aktivasi dan juga represi dari proses transkripsi pada RNA sehingga terjadi kekacauan pada proses proliferasi sel dan juga proses apoptosis (Druker, et.al., 2001). Oleh karena itu, perlu dilakukan pengembangan terapi yang mampu menghambat aktivitas protein BCR-ABL yang merupakan penyebab dari CML. Dengan pemahaman tentang protein BCR-ABL dan tindakannya sebagai tirosin kinase, targeted therapy dikembangkan yang secara spesifik menghambat aktifitas dari protein BCR-ABL. Inhibitor dari tirosine kinase dapat menyembuhkan CML, karena BCR-ABL tersebut adalah penyebab dari CML (Druker, et.al., 2001).

C. Anti Tirosin Kinase 1. First-line therapy Imatinib mesylate (Glivec, Gleevec) Imatinib menghambat aktivitas tirosin kinase mutan dengan memblok pengikatan ATP. Sangat berguna bagi orang tua atau bagi pasien yang intoleran atau resisten IFN . Dosis 400 mg/hari per oral (dosis maksimal sebesar 600-800 mg/hari dalam 2 resep terbagi). Imatinib memiliki toksisitas yang rendah, mudah diberikan, dan dapat menginduksi hematologi, sitogenetik, dan molekuler lebih tinggi (Fadjari, 2009). 2. Second-line therapy Dasatinib (Sprycel) Dasatinib adalah inhibitor BCR-ABL/Src-kinase ganda yang poten dan merupakan Tirosin Kinase Inhibitor (TKI) pertama yang diterima di Amerika Serikat dan Eropa sebagai terapi pasien resisten imatinib dan intoleran imatinib dari semua fase CML dan Ph+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Walaupun targetnya adalah BCR-ABL, dasatinib secara struktural tidak mirip dengan imatinib dan berikatan dengan bermacam konformasi dari domain ABL kinase (Fadjari, 2009).

D.

Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA)

Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang dipelajari dalam bidang kimia medisinal. Dengan metode analisis HKSA, senyawa yang akan disintesis dapat didesain terlebih dahulu berdasarkan hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik molekul dengan aktivitas biologisnya, dengan menggunakan hubungan tersebut, aktivitas teoritik suatu senyawa baru dapat diprediksi, dan dengan demikian fokus riset dapat dipersempit, biaya dan waktu pun dapat dihemat. Saat ini telah dikenal tiga metode analisis HKSA yakni metode HKSA FreeWilson, metode Hansch dan metode HKSA tiga dimensi (Kubinyil, 1993). Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) atau lebih dikenal dengan metode QSAR (Quantitative Structure Aktivity Relationship) merupakan salah satu aplikasi kimia komputasi yang telah digunakan secara luas untuk memprediksi deskripsi sifat molekul secara teoritis. Deskripsi molekul tersebut dapat diperoleh walaupun menggunakan molekul hipotesis dengan perangkat lunak standar. QSAR menganalisis struktur obat, reseptor, dan interaksi antara keduanya dengan cermat untuk mendapatkan cara terbaik dalam

mengoptimalkan aktivitas atau untuk mendapatkan gambaran molekul yang paling menarik untuk disintesis (Clark, 1985). Sebelum berkembangnya kimia komputasi, obat sering ditemukan secara kebetulan dari pada didesain secara khusus. Pendekatan yang paling rasional diperkenalkan sejak diusulkannya hipotesis hubungan antara struktur molekul inhibitor adrenalin dengan efek inhibitornya. Dengan memodifikasi struktur molekul dan gugus fungsionalnya dalam berbagai arah, ternyata dapat ditemukan sisi aktif dari inhibitor tersebut. Analisis QSAR dilakukan dengan menggunakan set data eksperimen sebagai masukan sehingga dapat memprediksi obat baru tanpa mengetahui secara menyeluruh interaksi antara obat dengan reseptornya (Grant and Richards, 1995). Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas (HKSA) biologis obat merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, selektivitas yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, faktor trial and error dapat ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek (Sardjoko, 1993). Hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik, pada suatu seri molekul, mulai dikembangkan secara lebih intensif. Hubungan atau korelasi yang baik digunakan untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan (Sardjoko, 1993). 1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson Free dan Wilson (1964), mengembangkan suatu konsep HKSA biologis obat, yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugusgugus subtituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakan melalui persamaan berikut:
log S : logaritma aktivitas biologis : total sumbangan subtituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk : aktivitas biologis senyawa induk (Sardjoko, 1993).

Pada subtitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda dalam struktur senyawa induk, maka:
: total sumbangan aktivitas dari n subtituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk (Sardjoko, 1993).

Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah subtituen pada tiaptiap zona dari senyawa induk. Untuk menghitung sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktivitas biologis struktur induk, digunakan perhitungan statistik cara matriks dan analisis multiregresi linier dengan bantuan komputer program QSAR. Dari perhitungan tersebut akan didapat gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk. Namun model de novo ini kurang berkembang karena tidak dapat digunakan bila efek subtituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar subtituen. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi subtituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Meskipun demikian model ini juga mempunyai keuntungan karena dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus subtitusi pada berbagai zona. Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa (Sardjoko, 1993). 2. Model Pendekatan HKSA Hansch Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari subtituen yaitu parameter hidrofobik (), elektronik () dan sterik (Es). Pendekatan hubungan struktur-aktivitas melalui parameter sifat fisika kimia oleh Hansch dinyatakan melalui persamaan regresi linier dibawah ini:
: aktivitas biologis : sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik dari gugus-gugus terhadap sifat-sifat senyawa induk yang berhubungan dengan aktivitas biologis a, b, c, dan d : bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungan analisis regresi linier

(Sardjoko, 1993).

Untuk menimbulkan aktivitas biologis, molekul obat harus melalui proses-proses berikut: a. Proses perjalanan acak (random walk), yaitu mulai saat obat diberikan, kemudian menembus beberapa membran biologis hingga sampai ke tempat aksi obat. Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi (P), yang dinyatakan secara matematik sebagai fungsi P atau f (P). b. Pengikatan obat pada tempat reseptor, yang dinyatakan secara matematik sebagai kx. Proses ini tergantung pada: i. ii. Ukuran molekul obat, termasuk stereokimia dari gugus/molekul. Densitas elektron dari gugus/subtituen yang terikat (Sardjoko, 1993). Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter hidrofobik, elektronik dan sterik. Pada proses distribusi atau pengangkutan obat, penembusan membran biologis sangat dipengaruhi oleh sifat kelarutan obat dalam lemak/air, suasana pH dan derajat ionisasi (pKa) sehingga dalam hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas, parameter sifat kimia fisika yang sering dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik. Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada umumnya lebih besar dibanding sifat elektronik. Proses interaksi obat-reseptor sangat dipengaruhi oleh ikatan kimia, kerapatan elektron, ukuran molekul dan efek stereokimia, sehingga dalam hubungan struktur dan aktivitas, ketiga parameter sifat kimia fisika di atas ikut dilibatkan, terutama parameter elektronik dan sterik (Sardjoko, 1993).

BAB II DASATINIB

Dasatinib atau N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-({6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]2-methylpyrimidin-4-yl}amino)-1,3-thiazole-5-carboxamide merupakan salah satu obat terapi penyakit CML yang diarahkan pada reseptor ABL kinase. Dasatinib merupakan senyawa golongan tiazolil-amino-pirimidin yang diberikan dalam bentuk garamnya. Berdasarkan penelitian, dasatinib memberikan efek 325 kali lipat lebih baik dibandingkan obat pendahulunya, imatinib. Obat ini bekerja dengan menghambat kerja dari BCR-ABL dan keluarga dari Src-kinase (Olivieri dan Manzione, 2007).

Gambar 3. Struktur Dasatinib Dasatinib dirancang secara rasional dengan struktur yang berbeda dengan imatinib, untuk mengatasi resistensi terhadap imatinib. Berdasarkan hasil penelitian, dasatinib menunjukkan aktivitas yang lebih besar terhadap BCR-ABL wild-type dibanding imatinib in vitro. Analisa struktur kristal antara ABL kinase dan dasatinib menunjukkan bahwa dasatinib mampu mengenali banyak konformasi dari enzim dan mampu mengikat baik bentuk aktif maupun inaktif dari BCR-ABL, di mana imatinib hanya bisa mengikat bentuk inaktifnya.

Gambar 4. Struktur kristal antara dasatinib dan reseptor ABL kinase (sumber: rscb.org)

Gambar 5. Struktur kristal antara imatinib dan reseptor ABL kinase (sumber: rscb.org)

Mutasi BCR-ABL cenderung menginduksi struktur menuju ke konformasi aktif dari protein, sehingga mengakibatkan pergeseran equilibrium dari BCR-ABL inaktif menjadi aktif, yang tidak dapat diikat oleh imatinib. Ketidakmampuan imatinib untuk terikat pada konformasi aktif BCR-ABL merupakan suaru kerugian pada perawatan penyakit jangka panjang, di mana mutasi merupakan fenomena yang umum. Dengan melanjutkan perawatan imatinib, mutan yang resisten diseleksi dan akan memperbanyak sel leukemia yang sensitif (Li & Stafford, 2009). Resistensi terhadap imatinib disebabkan oleh ekspresi berlebih dari efflux protein multidrug resistance protein-1 (MDR1) pada CML. Hal ini menyebabkan terjadinya penurunan konsentrasi intrasel dari imatinib, yang menyebabkan menurunnya potensi dari imatinib. Tidak seperti imatinib, dasatinib bukan susbtrat dari protein MDR1 dan aktivitasnya tidak dipengaruhi oleh ekspresi berlebih dari MDR1. Hal ini merupakan kelebihan dasatinib dibanding imatinib dalam mencegah resistensi obat (Li & Stafford, 2009). Dasatinib memberikan pilihan untuk mengatasi resistensi imatinib pada CML dan Ph+ ALL, serta menunda perkembangan dari penyakit fase lanjut, karena: (1) dasatinib memiliki persyaratan konformasi untuk dapat berikatan dengan bentuk inaktif maupun bentuk aktif dari domain BCR-ABL kinase, sehingga dapat berikatan dengan BCR-ABL kinase yang telah bermutasi; dan (2) dasatinib bukan substrat dari multidrug P-glycoprotein efflux pumps. Dasatinib telah diiujikan secara praklinik dan klinik untuk menunjukkan efikasinya dalam mengatasi resistensi imatinib pada CML (Li & Stafford, 2009).

BAB III MODIFIKASI DASATINIB

Tujuan modifikasi dasatinib adalah meningkatkan kemampuan dasatinib untuk berikatan dengan reseptor ABL kinase. Modifikasi obat Dasatinib dilakukan dengan menggunakan aplikasi komputasi MOE (Molecular Operating Environment). Parameter yang digunakan untuk menemukan target modifikasi adalah nilai G (energi bebas Gibbs) dan Lipinskys Rule of Five. Semakin besar nilai G, maka suatu obat semakin suka duduk pada reseptor. Jika obat semakin suka duduk di reseptor, maka obat tersebut akan semakin poten. Selain itu, Lipinskys Rule of Five menyatakan bahwa suatu obat lebih mudah menimbulkan aktivitas farmakologi atau biologis apabila memenuhi syarat sebagai berikut: 1. jumlah donor ikatan hidrogen tidak lebih dari 5 buah, 2. jumlah akseptor ikatan hidrogen tidak lebih dari 10 buah, 3. berat molekul kurang dari 500, dan 4. nilai log P tidak lebih dari 5. Berdasarkan hasil komputasi antara molekul obat dasatinib dan reseptor, diperoleh gambar interaksi antara obat dan reseptor dengan data sebagai berikut: berat molekul sebesar 489,024 g/mol; log P sebesar 1,896; TPSA (total polar surface area) sebesar 107,710; donor ikatan hidrogen sebanyak 4 buah; akseptor ikatan hidrogen sebanyak 5 buah; G sebesar 34,493 kkal/mol; nilai afinitas sebesar 9,086; dan efisiensi sebesar 0,275.

Gambar 6. Interaksi antara Dasatinib dan Reseptor ABL (3D)

10

Dari gambar interaksi antara dasatinib dan reseptor ABL (Gambar 6), terlihat bahwa gugusan aminotiazol dari dasatinib membentuk ikatan hidrogen bidentat dengan gugus CO dan NH pada asam amino metionin (Met-318), gugusan NH pada amida membentuk ikatan hidrogen dengan atom oksigen pada rantai samping dari asam amino threonin (Thr-315), dan terdapat beberapa interaksi hidrofobik antara obat dan reseptor (ditandai dengan warna biru).

Gambar 7. Interaksi antara Dasatinib dan Reseptor ABL

Modifikasi obat yang dilakukan didasarkan pada senyawa penuntun, Dasatinib. Interaksiinteraksi penting antara obat dan reseptor tidak boleh dihilangkan. Modifikasi dilakukan dengan menambahkan tiga gugus metil daerah antara obat dan reseptor yang mempunyai interaksi hidrofobik (nomor 1). Penambahan gugus metil pada senyawa penuntun akan menyebabkan terjadinya peningkatan sifat hidrofobisitas dari gugus tersebut. Dengan meningkatnya sifat hidrofobisitas pada daerah 1, maka diharapkan interaksi yang terjadi lebih kuat dibandingkan interaksi yang terjadi pada senyawa penuntun. Selain itu, dilakukan juga penghilangan gugus OH dan Cl pada molekul obat. Berdasarkan hasil trial and error yang telah dilakukan pada senyawa penuntun, baik molekul Cl maupun OH yang dihilangkan, tidak mengubah nilai G. Dengan adanya penghilangan kedua gugus ini, maka molekul yang ada akan memiliki berat molekul yang lebih kecil dibandingkan senyawa penuntunnya. Dengan

11

penurunan berat molekul pada senyawa hasil modifikasi, hal ini akan membuat senyawa hasil modifikasi lebih mudah dalam absorbsinya dibandingkan dengan dasatinib.

12

BAB IV SENYAWA HASIL MODIFIKASI

Berdasarkan hasil komputasi antara molekul hasil modifikasi dan reseptor, diperoleh gambar interaksi antara obat dan reseptor dengan data sebagai berikut: berat molekul sebesar 480,661 g/mol; log P sebesar 3,260; TPSA (total polar surface area) sebesar 87,480; donor ikatan hidrogen sebanyak 3 buah; akseptor ikatan hidrogen sebanyak 4 buah; G sebesar 37,124 kkal/mol; nilai afinitas sebesar 9,706; dan efisiensi sebesar 0,285.

Gambar 8. Interaksi antara Molekul Hasil Modifikasi dan Reseptor ABL Kinase (3D)

Dari gambar interaksi antara molekul hasil modifikasi dan reseptor ABL kinase (Gambar 9), terlihat bahwa ikatan-ikatan antara obat dan asam amino masih sama, tidak ada yang berubah. Namun setelah ditambahkan tiga gugusan metil pada posisi 1, terlihat bahwa gugus metil tersebut masuk ke dalam kantong hidrofobik yang menyebabkan penurunan nilai G.

13

Gambar 9. Interaksi antara Molekul Hasil Modifikasi dan Reseptor ABL Kinase

Dari hasil modifikasi telah dilakukan, dilakukan pembandingan data yang diperoleh. Berdasarkan hasil perbandingan antara senyawa penuntun (Dasatinib) dan molekul hasil modifikasi (Tabel 1), maka dapat disimpulkan bahwa molekul hasil modifikasi lebih poten dibandingkan senyawa penuntunnya, dasatinib.
Tabel 1. Perbandingan antara dasatinib dan molekul hasil modifikasi

Keterangan

Berdasarkan Aturan Lipinsky

Dasatinib

Molekul hasil modifikasi

Berat molekul Nilai log P Jumlah donor ikatan hidrogen Jumlah akseptor ikatan hidrogen Nilai TPSA Nilai G Nilai afinitas Nilai efisiensi

< 500 g/ mol <5 <5

489,024 g/ mol 1,896 4

480,661 g/ mol 3,260 3

< 10 < 140 2 -

5 107,710 2 -34,493 kkal/mol 9,086 pKi 0,275

4 87,480 2 -37,124 kkal/mol 9,706 pKi 0,285

14

BAB V KESIMPULAN

Berdasarkan analisis tersebut, maka dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil modifikasi memiliki potensi yang lebih baik/ besar dibandingkan Dasatinib.

15

DAFTAR PUSTAKA Clark, T., 1985, A Handbook of Computational Chemistry, A Practical Guide to Chemical Structure and Energy Calculation, John Wiley & Sons, Inc., Singapore. Druker, B.J., Talpaz, M., Resta, D.J., Peng, B., Buchdunger, E., et.al., 2001, Efficacy And Safety Of A Specific Inhibitor Of The BCR-ABL Tyrosine Kinase In Chronic Myeloid Leukemia, The New England Journal Of Medicine, 344(14), 1031-1037. Fadjari, H., 2009, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid II, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta. Grant, G.H., and Richards, W.G., 1995, Computational Chemistry, Oxford Science Publication, Oxford. Jong, W., 2004, Kanker? Apakah itu? Pengobatan, Harapan Hidup, dan Dukungan Keluarga, Penerbit Acan, Jakarta. Kubinyil, H., 1993, QSAR : Verlaggessellschaft, Weinheim. Hansch Analysis and Related Approach, VCH

Li, Rongshi & Stafford, Jeffrey A., 2009, Kinase Inhibitor Drugs, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey. Olivieri, A.; Manzione, L., 2007, Dasatinib: A New Step in Molecular Target Therapy, http://annonc.oxfordjournals.org/content/18/suppl_6/vi42, diakses tanggal 28 Maret 2011. Sardjoko, 1993, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta, 115-154. Sarmoko, 2011, Targeting BCRABL dengan Mengkombinasikan Allosteric ATP-binding-site Inhibitor, http://www.ccrc.farmasi.ugm.ac.id/?p=2197, diakses pada tanggal 7 April 2012.

16

Anda mungkin juga menyukai