El NuEvo TraTamiENTo mdico dE la Fibrosis EN sus mlTiplEs ExprEsioNEs

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cicaTricEs HipErTrFicas y QuEloidEs moNograFa

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NdicE
iNTroducciN HisTrica procEso Fisiolgico dE la cicaTrizaciN coNcEpTualizaciN clNica HisTopaTologa FisiopaTologa alTErNaTivas dE TraTamiENTo KiToscEll bibliograFa iNFormaciN dEl producTo 30 37 17 21 7 8 11 13 15

Introduccin Histrica

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

iNTroducciN HisTrica

El proceso de cicatrizacin anormal denominada cicatriz hipertrfica y cicatriz queloide han sido un problema para los pacientes que las desarrollan, para los cirujanos y para los mdicos que buscan un tratamiento para estas alteraciones en la cicatrizacin desde pocas muy antiguas; mltiples factores se han mencionado como causantes etiolgicos, por tanto, se han propuesto mltiples tratamientos. No obstante, el tema no ha sido resuelto, ya que ningn tratamiento haba sido completamente satisfactorio, as que la investigacin contina da con da. La cicatrizacin anormal exagerada fue descrita quiz por primera vez en el Papiro de Smith, alrededor del 1700 antes de Cristo, pero fue hasta 1770 de nuestra era, en que primero Retz y despus Alibert en 1802, describieron con cierta precisin esta alteracin histolgica en el proceso de cicatrizacin. Manzini en 1962 y Peacock en 1970, hicieron la definicin de lo que consideraban morfolgicamente la cicatriz hipertrfica. Su descripcin fue la siguiente: cicatriz excesiva que sobresale por encima del nivel cutneo, cuyos lmites se mantienen confinados dentro de la lesin original; en tanto que en el queloide, estos lmites sobrepasan la lesin original

La frecuencia de la cicatrizacin queloide es difcil de determinar. Cosman et al, en una revisin de tres grandes series de pacientes, encontraron una frecuencia basada en impresin clnica morfolgica, de entre 4.5% y 16% en una poblacinpredominantementenegraehispana. Oluwasnmi, encontr una frecuencia de 6.2% en una poblacin de 4,877 personas en una comunidad rural africana. La frecuencia de cicatrizacin hipertrfica seguramente es ms elevada que la de cicatrices queloides, pero no hay registros epidemiolgicos en la literatura. A. Bayat, et al, en su artculo intitulado Cicatrizacin de la piel (Skin scarring): BMJ. 2003 J.11; 326 (7380): 88-92. Menciona que slo en el Mundo Desarrollado 100 millones de personas tienen problemas de cicatrices, como resultado de 55 millones de operaciones electivas, y 25 millones de cirugas pos-trauma. Se estima que 11 millones forman cicatrices queloides, 4 millones por quemaduras, 70% de las cuales ocurren en menores de edad. Las personas que sufren cicatrices hipertrficas o que forman queloides, que actualmente no tenan un tratamiento suficientemente eficaz, habrn de hacer frente a consecuencias fsicas, estticas, psicolgicas y sociales y adems que se vern afectadas en su economa, debido a los altos costos que representan los internamientos hospitalarios y los tratamientos a que se sujetan.

La frecuencia de Cicatriz Queloide es entre 4.5% y 16% de los procesos cicatriciales

100 millones de personas tienen problema de cicatrices, 11 millones forman cicatriz queloide

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procEso Fisiolgico dE la cicaTrizaciN

Cuando existe una lesin en los tejidos, el proceso fisiolgico se desarrolla mediante una cascada de eventos que se automodulan con la finalidad de reparar el tejido daado. Herida es la solucin de continuidad de los tejidos con tendencia espontnea a la curacin. La cicatrizacin es la reaccin natural al traumatismo, que restaura la integridad de los tejidos. En trminos generales, la curacin de las heridas o lesiones mediante el proceso de la cicatrizacin es un proceso que tiene principalmente tres fases: 1. Inflamacin; en esta fase se presenta el proceso hemosttico y el infiltrado inflamatorio agudo. 2. Proliferacin; se caracteriza por haber fibroplasta, granulacin, contraccin de la herida y epitelizacin. 3. Remodelacin; es lo que se denomina como la fase de maduracin de la cicatriz. Fase Inflamatoria Es la primera fase de la curacin de la herida. Despus de la lesin lo primero que sucede es una vasoconstriccin reactiva con liberacin de elementos tromboplsticos liberados desde el subendotelio expuesto por la lesin y por las plaquetas que inician eltapnhemosttico, as como tambin se inician las cascadas de coagulacin y del Sistema de Complemento. Con estas actividades se logra el primer coagulo trombtico, y a su vez se inicia la liberacin de potentes sustancias quimiotcticas de clulas inflamatorias, y la activacin de fibroblastos locales, vasoconstrictores y clulas endoteliales. Llegan los neutrfilos, monocitos y protenas plasmticas, poco a poco los monocitos se convierten en la clula predominante siendo principalmente los encargados de las actividades de reparacin de los tejidos al diferenciarse como macrfagos. Estos macrfagos secretan mltiples factores de crecimiento peptdicos que tienen como funcin atraer y activar clulas endoteliales locales, fibroblastos y keratinocitos (Fig. 1). Los macrfagos y las plaquetas liberan mas de 20 diferentes citocinas y factores de crecimiento (Tabla 1), la matriz extracelular es normalmente depositaria de factores de crecimiento en forma latente y que en condiciones de lesin o de destruccin de la matriz estos factores se liberan de manera activa para iniciar y asistir en la reparacin del dao tisular.

Fase Proliferativa La fase proliferativa se compone de la Fibroplastia, Granulacin, Contraccin y Epitelizacin. Durante la etapa de Fibroplastia inicia el depsito de la matriz de fibrina y fibringeno y la activacin de los fibroblastos locales. Esta matriz esta sumamente poblada de plaquetas y macrfagos que mediante la liberacin de las citocinas y factores de crecimiento activarn a los fibroblastos para la produccin de la matriz extracelular.

Proceso Fisiolgico de la Cicatrizacin

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

La produccin de los componentes de la matriz extracelular como colgena, elastina, as como la duplicacin de otras clulas epidrmicas y keratinocitos son estimuladas por la accin de las citocinas y factores de crecimiento en el citoplasma o en el ncleo celular mediante seales de transduccin que resultan en la sntesis de factores de transcripcin y expresin de novo a nivel de mltiples genes. La etapa fibroplstica se sucede junto a la etapa de Granulacin, donde se estimula la creacin de una nueva red capilar (neoangiognesis) que es estimulada por las plaquetas y activada por los macrfagos y los productos de los fibroblastos. En la etapa de granulacin el tejido tiene gran cantidad de vasos sanguneos, macrfagos y fibroblastos dentro de la matriz extracelular (Figura 2). En muchas ocasiones existe una etapa de contraccin de la lesin, especialmente cuando las lesiones ocurren debido a traumatismos, quemaduras o cuando una herida que ya haba cerrado previamente se abre debido a un problema infeccioso, pero no se presenta cuando la herida es hecha por una incisin quirrgica. La contraccin es el proceso en el que la piel de alrededor de la herida es jalada hacia la herida para disminuir el tamao de esta sin necesidad de formacin de nuevo tejido, este proceso permite una solucin de la herida de manera mas rpida, lamentablemente en muchas ocasiones la contraccin puede llevar a una distorsin del tejido que hace que se afecte la funcin, por ejemplo en heridas alrededor de articulaciones lo que disminuye el rango de movimiento de dicha articulacin (Figura 3).

Sustancia
(Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas)

Efecto biolgico
Formacin de Matriz extracelular Activador de varios mecanismos y factores de crecimiento Inflamacin Formacin de matriz Extracelular Epitelizacin Formacin de Matriz extracelular Activador de factores de crecimiento Agregacin plaquetaria Activacin plaquetaria Degradacin y Regulacin de la Matriz extracelular

PDGF

TNF TGF IGF-1

(Factor de Necrosis Tumoral Alfa) (Factor Transformador de Crecimiento Beta) (Factor de Crecimiento Parecido a la Insulina - 1)

Factor Plaquetario 4 Fibringeno PAF

(Factor Activador de Plaquetas)

MMPs

(Metaloproteinasas de Matriz) (Colagenasas, Gelatinasas y Estromelisinas)

Tabla 1 Principales Citocinas y Factores de crecimiento liberados en el sitio de la lesin durante el proceso de cicatrizacin

Fig.1 Despus de la lesin del tejido la hemostasia es estimulada por la degradacin plaquetaria y la exposicin a agentes tromboplstico

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La ltima etapa de la fase proliferativa es la etapadeepitelizacin,dondesepresentancambiosen los keratinocitos en los mrgenes de la herida, las clulasmarginalesbasalesseagrandanymigranhacia la lesin desde el margen hasta cerrar la herida, una vez restablecida la capa epitelial, los keratinocitos y los fibroblastos producen protenas y fibras para formar la membrana basal (Figura 4). Fase de Remodelacin El proceso de sntesis y degradacin de la matriz extracelular es dinmico y durante la reparacin tisular est en constante remodelacin, la modulacin de este remodelamiento es poco entendida, pero de manera simple podra decirse que es el balance entre la sntesis, depsito y degradacin del nuevo tejido. Ya se mencion lo referente a las fases de sntesis y depsito, debemos mencionar ahora la importancia de la modulacin efectuada por las colagenasas, gelatinasas y estromelisinas tambin llamadas en conjunto Metaloproteinasas de matriz (MMPs) que se encargan de la degradacin de los componentes de la matriz extracelular. Cuando el balance entre formacin, depsito y degradacin se altera la reparacin del tejido se afecta tambin, ya sea por exceso de actividad de las MMPs o pobre produccin de el nuevo tejido que pueden ocasionar retraso en la cicatrizacin o bien unaactividaddisminuidadelasMMPs,aunada al incremento en la produccin de tejido fibroso que ocasionar cicatrices anormales ya sea hipertrficas o queloides. Tanto en la cicatriz hipertrfica como en la queloide, los fibroblastos poseen una sobre-actividad para la sntesis, depsito y acumulacin de tejido fibroso. Morfolgicamente, una cicatriz es la prdida de la organizacin tisular comparativamente a la arquitectura normal del tejido circundante y se caracteriza principalmente por un depsito de colgena de manera desorganizada. El patrn de la disposicin del colgena en cicatrices es por fibrasempacadasdensamente y no con el patrn reticular que es el habitual.

Fig. 2 Etapa Fibroplstica y de granulacin

Fig. 3 Fase de reepitelizacin y Neovascularizacin

Fig. 4 Fase de reepitelizacin

Conceptualizacin Clnica

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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coNcEpTualizaciN clNica
La formacin de una cicatriz representa el punto final de una serie de procesos biolgicos sumamente complicados de nuestro organismo con el fin de reparar el tejido daado. Por supuesto, el final ideal de este proceso sera la regeneracin total con tejido nuevo que se caracterizar por conservar las mismas cualidades estructurales, estticas y funcionales de la piel antes de la lesin. La mayora de las cicatrices se presentan por lesiones cutneas, en las que se incluyen: tatuajes, rasguos superficiales, heridas punzo-cortantes, traumatismos por cadas con prdida de piel por raspaduras, heridas quirrgicas, venopunturas y -quiz las ms graves y difciles de tratar- por quemaduras. La cicatriz hipertrfica y la cicatriz queloide son patologas o desrdenes donde el pivote central es el proceso fibroproliferativo de la dermis, que se presenta slo en humanos y que ocurre despus de una ciruga, quemadura o cualquier tipo de herida o trauma en el que se haya producido solucin de continuidad de la piel. La cicatriz hipertrfica es una lesin fibrosa, eritematosa, levantada y pruriginosa que se forma dentro de los bordes iniciales de una herida, frecuentemente en un rea de tensin. Suelen tener un patrn de regresin espontnea, aunque sea en forma parcial y tiene poca tendencia a la recidiva post extirpacin quirrgica (Figura 5). La cicatriz queloide es una lesin con aspecto tumoral, la coloracin local se torna color rojo, rosado o prpura, y a veces hiperpigmentada. Los contornos estn bien demarcados, pero son irregulares, sobrepasan los mrgenes iniciales de la herida. El epitelio sobre la lesin es delgado y puede presentar reas focales de ulceracin. Puede presentarse prurito y dolor. En pocos casos regresa en forma espontnea y la recidiva es muy frecuente tras la extirpacin quirrgica (Figura 6). El pivote central de la cicatriz queloide es el proceso fibroproliferativo de la dermis

Fig. 5 Fotografas de cicatrices hipertrficas

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Cicatriz Queloide Lesin de aspecto tumoral Color rojo o prpura Sobrepasa los bordes de la herida Epitelio delgado No presenta regresin espontnea Gran tendencia a la post recidiva

Existen varios factores predisponentes para la cicatrizacin queloide, entre los cuales se encuentran: predisposicin gentica, edad joven, raza negra, grupo sanguneo A, ubicacin de la herida en hombro, dorso, regin preesternal o reas de tensin cicatricial. Contrariamente, existen reas no propensas a la formacin de queloides; por ejemplo: prpados, genitales, palmas de las manos y plantas de los pies. Adicionalmente se puede decir que existen marcadas diferencias entre ambos tipos de cicatrizacin, que pueden ser de tipo histopatolgico, fisiopatolgico, clnico y evolutivo.

Cicatriz hipertrfica
1. Ms frecuente en superficie de flexin (articulaciones, abdomen) 2. Casi siempre en zonas de tensin 3. Aparece precozmente despus de la ciruga 4. El tamao se relaciona con la magnitud de la lesin 5. Los lmites se mantienen dentro de la cicatriz inicial 6. Tendencia a mejorar espontneamente con el tiempo 7. Puede desaparecer con tratamiento compresivo 8. Recidiva rara vez despus de ciruga

Cicatriz queloide
1. Ms frecuente en orejas, hombros, regin preesternal. 2. No se relaciona directamente con tensin cutnea 3. Puede aparecer meses despus de la ciruga 4. El tamao es desproporcionado con respecto a la lesin 5. Los lmites sobrepasan la cicatriz inicial 6. No mejora con el tiempo de evolucin 7. No desaparece con tratamiento compresivo 8. Recidiva frecuente despus de ciruga

Cicatriz Hipertrfica Lesin fibrosa Eritematosa Dentro de los bordes de la herida Puede tener regresin espontnea Poca tendencia a la post recidiva

Tabla 2 Diferencias clnicas y patolgicas entre cicatriz hipertrfica y la cicatriz queloide

Fig. 5 Fotografas de cicatrices queloides

Histopatologa

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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HisTopaTologa
El proceso de cicatrizacin es la forma en que el organismo reemplaza la piel perdida o daada. Normalmente, una cicatriz est compuesta de tejido fibroso, pueden formarse en cualquier parte del cuerpo, su aspecto vara, puede ser plana, abultada, hundida, de color variable, en ocasiones dolorosa, ser causa de prurito y a veces limitante de los movimientos normales (contractura). Se puede decir que el aspecto final de una cicatriz depende de muchos factores; tipo de piel, localizacin en el cuerpo, direccin de la herida, tipo de lesin, edad de la persona, estado nutricional y raza. Las cicatrices anormales a veces se forman una vez que la herida ha cerrado. En una cicatriz normal reciente, se observa proliferacin de fibroblastos, matriz extracelular laxa; en forma paralela a la superficie cutnea. Los vasos sanguneos son prominentes. En la medida que la cicatriz madura, la colgena tiene mayor contenido de eosinfilos, en tanto que los fibroblastos disminuyen en nmero. En una cicatriz hipertrfica se observan espirales de tipo fibroso inmaduro de la dermis. Se identifican reas focales de colgena madura, mezcladas con zonas de estroma mixoideo. Las caractersticas histolgicas guardan alguna similitud con la cicatriz queloide, sin embargo, en la cicatriz hipertrfica su crecimiento est confinado a los bordes de la herida. La cicatriz hipertrfica puede tener tambin apariencia rojiza, suelen ser gruesas y elevadas, normalmente empiezan a desarrollarse semanas despus de la lesin de la piel; pueden mejorar de forma natural, aunque este proceso puede llevar desde varios meses hasta uno o mas aos (Figura 8). Las cicatrices queloides, son agrupaciones irregulares, redondeadas y gruesas de tejido cicatricial, que se forman en la zona de una herida, pero que no coinciden con sus bordes. A menudo, son de color rojo o ms oscuro en comparacin con la piel circundante. Estas cicatrices pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Se producen con mayor frecuencia en las personas de piel ms oscura y pueden aparecer hasta un ao despus del traumatismo original de la piel. En los queloides se observa que las clulas de la epidermis no tienen mayores cambios. Los queratinocitos se aprecian normales, con ncleos bien teidos. La dermis papilar muestra signos de atrofia y el lmite con la dermis reticular est poco definido. Sin embargo, hay amplios paquetes de fibras colgenas de diferente grosor y orientacin irregular, que tienden a formar ndulos que son rodeados por tejido conectivo, dando un aspecto de cpsula septada. En la porcin central de los ndulos El proceso de cicatrizacin es la forma en que el organismo remplaza la piel perdida o daada

Fig. 7 Corte histolgico de piel normal

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La cicatriz hipertrfica presenta espirales de tipo fibroso inmaduro, existe una mezcla de reas focales de colgena madura con zonas de estroma mixoideo

puede haber hialinizacin. Se identifican muchas clulas en la dermis reticular, especialmente fibroblastos activados, mastocitos y capilares pequeos. No existen folculos pilosos ni tejido elstico y los conductos sudorparos se encuentran a mayor profundidad en la dermis (Figura 9). A la microscopa electrnica, las formaciones nodulares estn compuestas de fibras de colgena compacta y el intersticio reducido. Entre estos se pueden observar procesos citoplasmticos con abundantes filamentos intracelulares y cisternas de retculo endoplasmtico rugoso. Los vasos sanguneos presentan su lumen parcial o totalmente ocluido. La lmina basal se encuentra engrosada. Los fibroblastos tienen una forma estrellada con grandes procesos citoplasmticos (filipodias) y ncleo lobulado en el centro de la clula. En los procesos citoplasmticos se puede observar con frecuencia la presencia de colgena intracelular.

La cicatriz queloide no tiene mayores cambios epidrmicos, pero la dermis papilar se muestra atrfica con amplios paquetes de colgena irregular que tienden a formar ndulos rodeados de tejido conectivo

Fig. 8 Corte histolgico de piel con cicatriz hipertrfica

Existen numerosas clulas plasmticas perivasculares con grnulos intracelulares. Mediante tcnicas histoqumicas se distinguen algunas caractersticas de las cicatrices queloides. Con anticuerpos monoclonales para identificar el antgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA) y as observar los ncleos de regeneracin, se puede encontrar que los queloides expresan una alta concentracin de ste antgeno y que adems se mantiene en el tiempo, hecho que indica una actividad proliferativa continua. Se ha observado tambin que existe una relacin inversa entre la presencia de clulas fusadas drmicas CD34+ y la sntesis de colgena tipo I en las cicatrices queloides; cuyo significado an no es claro. Otro marcador de actividad y proliferacin es la tincin de plata de las regiones nucleolares, que es mayor en los fibroblastos de las cicatrices queloides, en comparacin con los fibroblastos de la piel normal. En las cicatrices queloides que presentan prurito, y se ha observado la presencia de miofibroblastos y mastocitos, ambos tipos de clulas se encuentran aumentados en nmero y estn estrechamente relacionadas entre si. Los mastocitos presentan signos de degranulacin y hay edema en la matriz extracelular vecina. Estos hallazgos sugieren que estas clulas desempean un papel en la patognesis y sintomatologa de las cicatrices queloides.

Fig. 9 Corte histolgico de piel con cicatriz queloide

Fisiopatologa

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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FisiopaTologa
La formacin de cicatrices hipertrficas y cicatrices queloides est siempre precedida de una exageracin y/o prolongacin en la fase inflamatoria de la cicatrizacin. Esto lleva a un incremento en la sntesis de citocinas fibrognicas, lo que a su vez se traduce en un aumento en la presencia de matriz extracelular, que es la base en la fisiopatologa de estos desrdenes.

El aumento en la matriz extracelular puede ser debido a un incremento en la sntesis de colgena, fibronectina y otros proteoglicanos; o a una disminucin en la degradacin de estas protenas de matriz con alteracin en la remodelacin de las mismas. En realidad, parece que los dos mecanismos estn involucrados en la presencia de estas alteraciones. Tanto la cicatriz hipertrfica como la cicatriz queloide se caracterizan por tener un aumento importante de las fibras de colgena, que adems estn organizadas de una manera aleatoria, lo que implica un defecto en la remodelacin o biomodulacin de la cicatrizacin. Asimismo, las cicatrices hipertrficas poseen un nmero considerablemente mayor de mastocitos que las cicatrices normales; estos mastocitos, con su liberacin de histamina, son responsables del prurito, el eritema y el edema de estas lesiones. El mecanismo por medio del cual se ve aumentada la cantidad de colgena, no es por aumento en el volumen total de fibroblastos, sino por aumento en su produccin de protenas de matriz extracelular (colgena), hecho que se ha documentado mediante estudios ex-

perimentales que muestran incremento en el RNA mensajero encargado de la produccin de dichas sustancias. Igualmente, se ha podido documentar el hecho de que en la degradacin, estas protenas de matriz estn disminuidas. El RNAm, encargado de la sntesis de colagenasas, est disminuido en estos tejidos. Esto se va a traducir en que la colgena vieja y aumentada quede reparada de manera no aberrante, sin una degradacin ni organizacin adecuada (remodelacin). La remodelacin de la cicatriz tambin se ve alterada por diferencia en la composicin de los proteoglicanos de la herida. Estas heridas, suelen tener mayor concentracin de versicn, un proteoglicano que modifica el contenido de agua en la cicatriz, alterando el proceso de reorganizacin de las fibras de colgena, que se traduce en la presencia de un tejido ms rgido. Tambin la disminucin del proteoglicano decorn, afecta la remodelacin, pues no va a permitir la formacin de fibras ms finas de colgena. Los factores de crecimiento son sustancias indispensables en la biomodulacin de los procesos durante la cicatrizacin. Especficamente

La formacin de cicatrices hipertrficas o cicatrices queloides esta siempre precedida de una exageracin o prolongacin en la fase inflamatoria de la cicatrizacin, lo que causa un incremento en la sntesis de citocinas fibrognicas

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Tanto la cicatriz hipertrfica como la cicatriz queloide se caracterizan por tener un aumento importante de las fibras de colgena, que estn organizadas de manera aleatoria, lo que implica un defecto en la biomodulacin de la cicatrizacin

se ha encontrado que el PDGF, el TFG y el factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF-1), de una parte estimulan la proliferacin y migracin fibroblstica y la sntesis de colgena; y de otra, disminuyen la accin de las colagenasas, reduciendo su produccin. Estos factores de crecimiento, bajo circunstancias normales, estimulan la granulacin de las heridas; sin embargo, cuando la fase inflamatoria se prolonga, su presencia no slo aumenta en concentracin, sino que adems persisten por un tiempo ms prolongado, casos en los cuales tiene un efecto deletreo sobre dichos procesos.

El mecanismo por el que se aumenta la cantidad de colgena no es por aumento del nmero de fibroblastos, sino por el aumento en la produccin de protenas de la matriz extracelular, as mismo por la disminucin en la produccin de protenas encargadas de la sntesis de colagenasas

Los factores de crecimiento (Citocinas) son indispensables en la biomodulacin de la cicatrizacin, especialmente: TFG IGF-1 PDGF TNF

Alternativas de Tratamiento

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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alTErNaTivas dE TraTamiENTo
I.- Tratamiento preventivo Si bien algunas cicatrices queloides se desarrollan sobre sitios de trauma o infeccin y los pacientes concurren al mdico una vez que se ha establecido este proceso, el cirujano deber tomar en consideracin algunos factores que pueden propiciar el desarrollo de esta alteracin cutnea. Por ejemplo: si se trata de pacientes de raza negra, antecedentes personales o familiares de alteraciones cicatriciales, cierres cutneos a tensin, cicatrices ubicadas en zonas que representan riesgo. Hay entonces algunas recomendaciones o precauciones que deben evaluarse: 1. Evitar intervenciones quirrgicas en reas de mayor incidencia de cicatrizacin queloide, tal es el caso de hombros, dorso, regin pectoral. 2. Cuidados especiales en pacientes morenos o de raza negra. 3. Orientar las incisiones cutneas segn las lneas de fuerza de la piel. 4. Manipular la piel de forma atraumtica, evitando todos los elementos que puedan favorecer la inflamacin; cuerpos extraos, material de sutura inadecuado, aplicacin inadecuada de frceps, pinzamiento innecesario de la piel, etc. 5. Evitar o disminuir el nmero de electrocoagulaciones. 6. Suturar las incisiones con el mnimo de tensin posible. 7. Aplicar todas las medidas posibles para prevenir la infeccin quirrgica. 8. Tratamiento compresivo de cicatrices de riesgo (presoterapia): ropa compresiva, geles de silicona, clips auriculares. 9. Utilizacin de medicamentos que bloquean la accin de la Citocinas que van a mediar importantemente en el proceso de la produccin de tejido fibrtico [TNF y TGF]. II.- Opciones curativas Se han utilizado mltiples alternativas de tratamiento para las cicatrices queloides, todas con distintos grados de xito, recurrencia y reproducibilidad. La principal dificultad para un anlisis comparativo riguroso y formal ha sido en la mayora de los casos, la falta de estudios con protocolos estandarizados de tratamientos y de medicin objetiva y precisa de los resultados. En seguida, se revisarn algunas de las alternativas teraputicas utilizadas en la actualidad y otras recientemente propuestas.

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A) Tratamientos quirrgicos La escisin quirrgica simple de las cicatrices queloides se asocia a tasas de recurrencia que va de 50 a 100%, por lo que es una alternativa actualmente en desuso. Esa tasa de recurrencia se puede disminuir en parte al utilizar tcnicas de colgajos de rotacin que disminuyan la tensin en la zona afectada. Por definicin propia de la cicatriz queloide, la ciruga puede nicamente concebirse asociada a otros tratamientos, dado que per se una nueva ciruga ocasionar reactivacin del proceso inflamatorio. Esencialmente, permite reducir temporalmente el volumen de la cicatriz queloide, y con esto, disminuir las dosis o frecuencia de los tratamientos complementarios. Existen diferentes procedimientos quirrgicos, unos ms exitosos que otros; por ejemplo: Exresis-sutura extraqueloide. Se trata de una exresis de todo el tejido queloideo, que debe realizarse en tejido sano a ras del tejido queloideo, salvo en profundidad, donde hay que quitar ampliamente los anexos polisebceos, que pueden ser causa de reactivacin posterior del queloide. Exresis-sutura intraqueloide. Este procedimiento debe ser estrictamente intraqueloideo, no slo en la periferia, tal y como generalmente se efecta, sino tambin en las capas profundas. Esto quiere decir que se deja dermis patolgica en la periferia y en las capas profundas. As, la posibilidad de reactivar el proceso inflamatorio se supone sera mnima, a costa de obtener un resultado esttico de menor calidad. Una exresis-sutura estrictamente intraqueloide se puede plantear tericamente de manera aislada; aunque en la prctica, se asocia generalmente a un tratamiento complementario. Exresis-injerto del queloide. En caso de un queloide de gran tamao, principalmente de placa queloide, la exresis del queloide deja una prdida de sustancia cutnea que debe ser recubierta por un injerto de piel normal. B) Corticoides intralesionales Es uno de los tratamientos que se aplican con mas frecuencia, los reportes respecto a su efectividad, son muy variables, se estiman en el orden del 50% o menores de acuerdo a diversos estudios. El efecto buscado con este tratamiento, sera la inhibicin inespecfica de la transcripcin de ciertos genes de protenas de la matriz extracelular (procolgena 1 (I) y 1 (III), fibronectina, TGF- y otras citocinas), adems de reducir la sntesis de -macroglobulina, un inhibidor de la sntesis de colagenasa.Tambin se presume que disminuye la viscosidad de la matriz extracelular. Sin embargo, el procedimiento no est exento de efectos secundariosindeseables,porejemplo:dolorenelsitiodelainyeccin,atrofiacutnea,telangectasias,necrosis o ulceracin. Adicionalmente existen recidivas con frecuencia.

Alternativas de Tratamiento

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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C) Presoterapia Slo es eficaz en las cicatrices queloides jvenes (menores a un ao de evolucin) y para prevenir las recidivas despus de exresis quirrgicas. Su mecanismo se presume sea por accinantiinflamatoria,principalmenteantiedematosa. Por lo general el tratamiento es largo, vara entre 6 meses y un ao, sin embargo la posibilidad de falla es elevada y poco predecible. Se utilizan tambin geles de silicona, que deben aplicarse como mnimo de 12 a 24 horas, deben ser lavados diariamente para evitar irritacin de la piel, su efectividad se ha estimado menor al 60%, y su mayor utilidad es cuando se emplea en cicatrices recientes, existen tambin presentaciones en gel lquido o en crema, con resultados parecidos. Su mecanismo de accin es principalmente creando un efecto oclusivo que mantiene la humectacin de la zona. D) Radioterapia Es un recurso teraputico que algunos mdicos utilizan en forma aislada, la radioterapia por lo general se aplica inmediatamente despus de la ciruga. La respuesta a la radiacin sola es realmente pobre, los resultados satisfactorios no van ms all de un 10 a 24%, la ciruga seguida de la radiacin tiene un ndice de xito mayor que la radiacin sola. La sombra de riesgo cancergeno aunque es muy bajo no deja de ser posible. En la actualidad se utilizan dos mtodos: la radioterapia superficial utilizando dosis entre

12 y 16 G y fraccionadas en tres a cinco sesiones repartidas en 1 a 2 semanas. El procedimiento tiene algunas limitaciones no se aconseja su aplicacin en la niez, embarazo y la proximidad de rganos radiosensibles. Como con el uso de corticoides,lasrecidivasaparecengeneralmente en el primer ao que sigue al tratamiento. La Curie terapia, se considera dentro de la radioterapia y es practicada con hilo o lnea de iridio 192. La sutura debe ser lo ms lineal posible, con el fin de poder introducir el tubo gua en la dermis de la cicatriz, el hilo de iridio se introduce entonces en el interior del tubo gua pocas horas despus de la intervencin quirrgica. Esta forma de tratamiento ha sido la ms utilizada en la actualidad, ha mostrado efectividad en la prevencin de recurrencias pos-extirpacin quirrgica de cicatrices queloides en aproximadamente 62%. Hay sin embargo controversias acerca del riesgo de este tratamiento, al conocerse casos aislados de carcinoma de mama en zonas subyacentes a radioterapia de cicatrices queloides pectorales. E) Crioterapia La crioterapia con nitrgeno lquido ha sido utilizada como monoterapia y como complemento a la terapia con corticoides intralesionales, con resultados variables, con porcentajes de xito entre 51 y 80 % de efectividad, de preferencia en cicatrices de menos de 2 aos de evolucin. La combinacin de crioterapia ms corticoides no ha mostrado aumento en las cifras de xito.

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Las bases para el manejo racional de la cicatrizacin anormal, se deber basar en el conocimiento profundo de los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en el proceso de la cicatrizacin

F) cido N-(3,4-dimetoxicinamoil) antranlico Es un inhibidor de la sntesis de colgena dosis dependiente, afecta por igual al octgono tipo I y III, interfiriendo el efecto deTGF- a nivel pretraduccin del RNAm del procolgena-. Administrado originalmente por va oral en dosis de 300 mg/da para el tratamiento del broncoespasmo alrgico; ha sido utilizado en forma tpica por iontoforesis con resultados aun no concluyentes. G) Bleomicina Es una mezcla de antibiticos glucopptidos producidos por el Streptomyces verticilius, utilizado como agente citotxico en quimioterapias de ciertos tumores, como linfomas y carcinomas escamosos, y como agente sellante en derrames pleurales de origen maligno. Hay algunos trabajos que sealan haber logrado una reduccin de 36% del volumen de las cicatrices queloides despus de tres dosis y de 66% despus de 5 a 8 dosis. H) Lser Se ha utilizado el lser de luz pulsada con frecuencia de 585 nm, que daa selectivamente la microvasculatura de las lesiones de piel sin producir nuevas cicatrices, reduciendo el eritema, prurito y el volumen de las lesiones tratadas, sus resultados aun no son concluyentes, especialmente para cicatrices queloides viejas. I) Otras terapias Existen trabajos aislados con resultados alentadores en el tratamiento de cicatrices hipertrficas y queloides con diferentes productos, entre ellos: 5-Fluoracilo, Putrescina tpica, cido retinico, xido de zinc, Tetrahydroquinona yVerapamilo.Todos estos productos requieren de un mayor nmero de investigaciones para certificar clnicamente su utilidad teraputica. J) Arribando al futuro, hoy Las bases teraputicas para el manejo racional mdico de las cicatrizacin anormal, ya sea para el manejo de cicatrices hipertrficas o cicatrices queloides, deber ser o estar basado en un conocimiento profundo de los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en el complejo fenmeno que es el proceso de cicatrizacin. En la medida que se generan avances en el conocimiento de la fisiopatologa de la cicatrizacin y especialmente de la anormalidad en la cicatrizacin, como en caso de las cicatrices hipertrficas y cicatrices queloides, se ha podido desarrollar un frmaco ms efectivo que permite corregir o biomodular los complejos mecanismos de control de la proliferacin fibroblstica, mediante la sntesis y reabsorcin de colgena, el antagonismo hacia el efecto fibroblstico de los factores de crecimiento y otras citocinas que en la actualidad son bien reconocidas como los agentes primordiales de la cicatrizacin anmala o morbosa.

Kitoscell

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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KiToscEll
Kitoscell, que es una molcula de piridona (5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona); tiene un tamao muy pequeo, con un peso molecular de 185.2, ha sido estudiada y probada extensamente por lo cual podemos conocer con certeza algunos de sus mecanismos bsicos de actividad y adems nos ha permitido contar con estudios mdicos que ofrecen ya resultados reales ms que alentadores. Tratando de ser simplistas este compuesto se puede definir como un frmaco anitifibrtico. Kitoscell ha sido probado concienzudamente en varias patologas y diferentes condiciones anormales donde el pivote es el tener como comn denominador el exceso de fibras de colgena o fibrosis. Se han definido varios mecanismos de accin, uno de ellos en cierta medida, guarda cierto paralelismo con las acciones teraputicas y antiinflamatorias reconocidas para los glucocorticoides como hidrocortisona, prednisona y dexametasona aplicadas tpicamente. Cuando es empleada por va sistmica mantiene efectos antiinflamatorios, antioxidantes y bloqueadora de los mastocitos, pero sin ser un esteroide y sin las limitantes de stos (rebote, efectos secundarios, sobre todo a largo plazo). Estudios realizados en humanos indican por mucho, que Kitoscell ejerce accin distinta y ms enrgica en la actividad teraputica mencionada que los glucocorticoides, debido a su accin sobre las citocinas que intervienen en los procesos inflamatorios y/o fibrticos. Kitoscell corresponde al nombre comercial de 5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona, la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos la aprob como frmaco antifibrtico. Mecanismo de Accin Se ha establecido que el mecanismo de accin de Kitoscell, despus de muchos estudios y tiempo, incluso despus de haber demostrado su efectividad en su actividad antifibrtica, Walter y cols. le calificaron en el ao 2006 como un compuesto novedoso, al haber demostrado que inhibe al factor de crecimiento transformador beta (TGF-), el cual es un punto clave de sealizacin para la sntesis de colgena y la acumulacin de la matriz extracelular. La experiencia derivada de los estudios que se han llevado a cabo con este frmaco, han permitido develar su mecanismo de accin con mayor precisin, y cual es su potencial teraputico real, ya que ejerce su accin teraputica en otras mltiples condiciones patolgicas, en las que el componente fibrtico es la clave central. El Dr. Nathan y colaboradores, en su trabajo Manejo Teraputico de la Fibrosis Pulmonar Idioptica: seala que la administracin oral de Kitoscell inhibe la sntesis de colgena en los fibroblastos pulmonares, y bloquea los efectos mitognicos de citocinas y factores de crecimiento profibrtico. Se ha podido observar en otros estudios con modelos murinos con FPI (Fibrosis Pulmonar Idioptica) inducida, que Kitoscell inhibe la produccin de colgena, reduce la expresin de TGF-, TNF y del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y disminuye el nmero de las clulas inflamatorias. Kitoscell es un frmaco antifibrtico

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El mecanismo por el que se aumenta la cantidad de colgena no es por aumento del nmero de fibroblastos, sino por el aumento en la produccin de protenas de la matriz extracelular, as mismo por la disminucin en la produccin de protenas encargadas de la sntesis de colagenasas

En el siguiente cuadro se resume como el o los posibles mecanismos de accin de Kitoscell y otros tratamientos para la PFI principalmente actan sobre el proceso que cursa con fibrosis, este cuadro fue elaborado por el doctor Nathan, comparando diversos compuestos, sus mecanismos de accin y el status (fases o etapas) en que se encuentra su desarrollo. Como se observa en el cuadro anterior, Kitoscell se considera como agente antifibrtico, por su efecto sobre TGF- y TNF que produce una seal inhibitoria a la sobreproduccin de colgena actuando sobre las citocinas; sin embargo, el mismo autor menciona que parece existir algo ms que el mencionado efecto de inhibicin en la accin teraputica del frmaco debido a otros mecanismos de accin. Nathan no se compromete indicando un mecanismo de accin molecular especfico. Probablemente debido en buena medida, al hecho de que Kitoscell ha demostrado que puede interferir en el proceso fibrtico por medio de diferentes mecanismos con resultados promisorios en diversas manifestaciones clnicas asociadas con fibrosis (manejo de condiciones en las que la fibrosis es dominante, como los casos de leiomiomas o cirrosis heptica). Resumiendo: se trata de un frmaco que debido a su versatilidad de accin puede tener una gran eficacia en el tratamiento de los problemas donde la fibrosis es el factor fundamental del problema, sus resultados ms que un tratamiento promisorio manifiestan una realidad en el tratamiento de los problemas fibrticos. Farmacodinamia de Kitoscell El Dr. Abdelaziz y colaboradores, comentan que Kitoscell ha demostrado inhibir la sntesis de colgena inducida por TGF- in Vitro. Por otro lado Raghu y colaboradores han logrado supervivencias de 78 y 63% en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idioptica con el uso teraputico de Kitoscell.
Frmaco IFN-1B
Nuevos agentes para el tratamiento de la Fibrosis

Mecanismo de accin
Citocina antifibrtica inmunomoduladora Antioxidante Agente antifibrtico Antagonista del receptor ETA/ETB de la Endotelina Bloqueador de TNF- Inhibidor del receptor de cinasas de Tirosina c-ABL y de PDGF Terapia para hipertensin pulmonar asociada con FPI Anticuerpo monoclonal contra el factor de tejido conectivo

Status
En fase III Completo Fase IV En Fase IV En Fase IV En Fase II En Fase II Plan de Fase II

N- Acetil cistena KITOSCELL Bosentan Etanercept Imatinib Iloprost inhalado FG-3019

Tabla 3 Nuevos agentes para el tratamiento de la fibrosis segn Nethan y cols.

Kitoscell

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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Nagai, et al, demostraron en un estudio similar al de Raghu, que Kitoscell evit el deterioro de los pacientes, con fibrosis pulmonar. Por otra parte, en al ao de 2004 en la Centsima Conferencia Internacional de la Sociedad Torxica Americana (ATS) sobre diversos tratamientos de FPI, Raghu presenta un estudio realizado en Japn, de tipo doble ciego, aleatorio, con testigos recibiendo placebo, donde el estudio fue sorpresivamente suspendido por razones tico-humanitarias por el Comit de Seguridad del mismo estudio, debido a que los pacientes control (grupo testigo placebo) estaban registrando exacerbaciones de la FPI; en tanto que esta situacin no se presentaba en los pacientes bajo tratamiento con Kitoscell El estudio de Raghu, es sin duda el trabajo clnico que ms llama la atencin, ya que en el se demostr el efecto estabilizador y protector de Kitoscell sobre la exacerbacin o el deterioro progresivo de los pacientes con FPI. Kitoscell ha demostrado una capacidad muy especfica para bloquear las acciones de algunas citocinas claves involucradas en la produccin y biomodulacin de fibras de colgena: TGF-1, FGF, PDGF y EGF, hecho que sugiere que acta en el interior de la clula a nivel molecular, en un lugar localizado dentro del ncleo de la clula. Estas acciones probablemente se lleven a cabo en el nivel pre-transcripcional, donde ocurre una interfase entre las seales (de genes especficos o un grupo de genes), que estn siendo transmitidas al proceso por protenas tipo NFkB (identificadas como factores de transcripcin). Casi todos los tejidos dependen de estas protenas (NFkB) para iniciar o influenciar el proceso de transcripcin (A:C: Liou and D. Baltimore, Crr. Opin. Cell Biol., 5:477, 1993; M. Gull et al., Rev. Cyto., 143:1, 1993). Estas seales en turno regulan eventos del ciclo celular de tipo mitticos (Go a Gs) y ejercen control va las quininas, sealizando los genes que influencian el proceso de transcripcin y que por lo tanto implementan numerosos procesos bioqumicos de sntesis, que son necesarios para el mantenimiento de la homeostasis (fisiolgica y bioqumica) del citoplasma, as como del ncleo de la clula. As mismo, la sntesis y/o almacenamiento de una variedad de compuestos bioqumicos que son liberados por secrecin de la clula para complementar o regular otras clulas en el medio adyacente y la induccin de la proliferacin celular, la formacin de colgena intersticial o matriz amiloide. El importante papel de estas citocinas o factores de crecimiento y diferenciacin celular (TGF1, FGF, PDGF y EGF) aparentemente radica en la formacin de embriones de huevos fertilizados que controlan directamente la diferenciacin de las clulas madres en rganos especializados del feto en vas de desarrollo, tambin la especializacin de sus respectivas clulas dentro de los rganos. Una vez que el producto ha madurado y nace y tiene contacto con el medio ambiente externo (fuera del claustro), el papel de estas poderosas citocinas cambia dramticamente por uno o varios mecanismos que por ahora no son conocidos. Subsecuentemente, estas mismas citocinas se convierten en monitores de eventos relacionados con el dao celular, tisular u orgnico. Ejercen continuamente vigilancia sobre la proliferacin celular y los procesos bioqumicos celulares requeridos para la reparacin del dao del dao celular o tisular. Y de nueva cuenta la cascada de seales iniciadas por estas citocinas, se lleva a cabo por protenas NFkB a nivel intracelular para participar en el proceso normal de reparacin tisular. Cuando altas concentraciones de estas citocinas son liberadas en los sitios en que ha habido dao (heridas, quemaduras, etc.) grandes cantidades de protenas NFkB son sintetizadas y liberadas por una gran variedad de clulas alrededor del rea daada. Si esos niveles elevados de NFkB no son llevados a las concentraciones normales, darn lugar a eventos indeseables como:

Raghu y cols. mostraron supervivencia de 78% y 63% en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idioptica con el uso teraputico de Kitoscell

Los estudios sugieren que la accin biomoduladora sobre las fibras de colgena de Kitoscell sobre las citocinas claves se efecta en el interior de la clula a nivel molecular, probablemente a nivel transcripcional o pretranscripcional

Las citocinas son monitores de eventos en relacin con el dao celular, tisular u orgnico. eventos indeseables

Cuando altas concentraciones de estas citocinas son liberadas y si estas citocinas no son mantenidas en niveles normales, daran lugar a eventos indeseables

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Kitoscell acta mediante biomodulacin molecular producidas por seales sobre el genoma en sitios dentro del ncleo celular o en el citoplasma

1. Formacin de cicatrices o lesiones fibrticas. 2. Exagerada produccin de molculas bioqumicas (colgena,fibronectina,materialamiloide,sacaroide, etc.). 3. Formacin de autacoides que causan toxicidad adicional y muerte celular. Estas observaciones de los mecanismos alterados en el proceso de reparacin de dao en los tejidos u rganos, involucra directamente al mecanismo de accin de Kitoscell, ya que tiene accin sobre las protenas NFkB, y que consistentemente ha mostrado una poderosa accin inhibitoria contra la excesiva produccin de las principales citocinas (TGF-1, FGF, PDGF y EGF). Basado en los mecanismos fisiopatolgicos de la cicatrizacin anormal y en consecuencia de numerosos experimentos, se puede demostrar la capacidad de Kitoscell para: 1. Prevenir la formacin de lesiones fibrticas (incluyendo cicatrices, adherencias, etc.) 2. Disminuir el avance de tejido fibrtico preexistente. 3. Remover lesiones fibrticas, Porque Kitoscell es un potente inhibidor o bloqueador de la accin especfica de citocinas humanas, que, como se ha mencionado, son las directamente responsables por la excesiva proliferacin de fibroblastos o clulas relacionadas con el proceso fibrtico. El peso molecular de Kitoscell (185.2) es comparable a los azcares comunes, como la glucosa y la fructosa y la mayora de los aminocidos con un peso molecular promedio de 136.5 (rango de 75 a 204) Al igual que las molculas de azcar y aminocidos, por su tamao, Kitoscell tambin atraviesa las paredes de las clulas, el citoplasma y se introducen en el ncleo celular. El sitio exacto de accin de Kitoscell dentro del ncleo celular fue objeto de investiga-

cin molecular, encontrando que es a nivel de la pre-transcripcin y transcripcin. Sus molculas, como ya fue mencionado, atraviesan la pared celular y penetran hasta el ncleo sin un acarreador peptdico o proteico; an ms, las molculas de Kitoscell aparentemente no son dependientes de forma primaria de eventos en los receptores de la membrana celular, o de la sealizacin de cascadas disparadas o provocadas por receptores de la superficie celular, sino por acciones de modulacin molecular producidas por seales sobre el genoma en sitios dentro del ncleo celular o quiz del citoplasma. La teora ms slida o quiz ms atractiva es que Kitoscell actua directa o indirectamente en los sitios de pre-transcripcin o

Mecanism

Queratinocitos

IL-1 TGF- VEGF

PDGF VEGF IGF-1

Fibroblasto

Fig. 10 Mecanismo de accin de Kitoscell

Kitoscell

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transcripcin, para inhibir la proliferacin celular, o inhibir o modular numerosos procesos de biosntesis dentro de las clulas. Estos conceptos son consistentes con: 1. Numerosos hallazgos in vitro en cultivos celulares, utilizando diversos tipos de clulas de origen humano y animal; 2. Los resultados teraputicos y preventivos obtenidos por estudios realizados in vivo en modelos animales con diversos desrdenes fibrticos o citodegenerativos, y 3. Resultados con fines teraputicos obtenidos de estudios clnicos iniciales con padecimientos en humanos (fibrosis pulmonar, cirrosis heptica, hipertrofia benigna de prstata y otras ms).

Algunos investigadores han demostrado que Kitoscell puede alcanzar fcilmente el tejido va sistmica cuando se administra por va oral y tambin por aplicacin tpica. Propiedades Anti-Fibrticas de Kitoscell Datos obtenidos de estudios realizados en modelo animal in vivo y en fibroblastos de humano y otras clulas mesenquimatosas in vitro, sugieren que Kitoscell puede ser un agente teraputico para la prevencin y/o tratamiento de muchas patologas con un mismo factor comn la hiper fibrosis, incluyendo adherencias posquirrgicas, fibrosis miocrdica, cirrosis heptica, fibrosis pulmonar, cicatrices hipertrficas y otras ms. Con el estudio de algunas sustancias tisulares localizadas (citocinas peptdicas), se ha demostrado que participan de manera dominante en la gnesis y aumento de las lesiones fibrticas en enfermedades de humanos y de algunos animales. Kitoscell inhibe o bloquea de manera selectiva la actividad fibrtica daina de esas hormonas tisulares y por ende, detiene el proceso de crecimiento progresivo en ese tipo de lesiones, y que adems llega su efecto a los tejidos de los rganos lesionados. Tema central de la fisiopatologa de las citocinas que intervienen en el desarrollo de la fibrosis es el aumento de los depsitos de colgena. Estos pptidos tisulares hormonales son liberados por clulas normales del tejido y tambin por elemento celulares como plaquetas, monocitos, linfocitos y neutrfilos en los capilares del sitio donde se produjo la lesin y estos cambios provocan engrosamiento intersticial y prdida de la arquitectura tisular, Farmacocintica de Kitoscell En un estudio Fase I, (en sujetos voluntarios sanos) diseado para valorar el comportamien-

mo de Accin 3

IL-6 TNF-

MMP's Colagenasas

Proliferacin Fibrosis

TGF-1

Induce

Miofibroblasto

Inhibe

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Kitoscell es bien absorbido despus de su aplicacin por va tpica, manteniendo una respuesta de tipo lineal; los valores son directamente proporcionales a la dosis administrada

to farmacocintico de Kitoscell se incluyeron 12 voluntarios sanos, seis del sexo masculino y seis del femenino. Se utiliz un diseo cruzado, aleatorio, con tres diferentes dosificaciones de gel para su utilizacin por va cutnea: 2% (B), 4% (M) y 8% (A). Los participantes fueron sometidos a ayuno previo de 12 h. El da del estudio; se les administr Kitoscell de acuer-

do a las dosis previamente establecidas, se obtuvieron muestras de sangre y orina en las siguientes 24 hs. El comportamiento cintico de Kitoscell se puede apreciar en los siguientes grficos. Los resultados del estudio cintico mostraron primeramente que Kitoscell es bien absorbido despus de su aplicacin por va tpica, adicionalmente se mostr que las concen-

0.2
Concentracin (ng/mL)

0.15 0.1 0.05 0 0 1 2 3

Tiempo (hr)

A M B

Fig. 11 Grfica de comportamiento de Kitoscell en diferentes concentraciones posterior a su administracin por va cutnea

140 Concentracin (ng/mL) 120 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 Tiempo (hr)

Fig. 12 Grfica de excrecin de Kitoscell por va renal en diferentes concentraciones posterior a su administracin por va cutnea

A M B

20

25

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Kitoscell

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traciones de Kitoscell en sangre son de tipo lineal u orden cero; es decir que los valores plasmticos son directamente proporcionales a las dosis administradas e independientes del gnero. (Figura 11) Se encontr que la curva A (Gel al 8%), mantena niveles adecuados en sangre por mas de 5 horas, por lo que pudimos extrapolar que una dosificacin 2 a 3 veces al da es suficiente para mantener niveles teraputicos por va tpica Los grficos muestran claramente que el comportamiento farmacocintico de Kitoscell, es dosis dependiente, ya que tanto el rea bajo la curva como la concentracin mxima son mayores con la dosis alta, y se reducen con la media y baja. El tiempo mximo fue similar para las tres dosis evaluadas en el estudio. De manera similar, la excrecin en orina es mayor con las dosis altas y decrece proporcionalmente conforme se reduce la dosis. (Figura 12) En relacin con la vida media de Kitoscell, se demostr que es idnea, puesto que se mantienen en promedio concentraciones teraputicamente adecuadas despus de tres horas de su administracin. (Tabla 4) En dos estudios, realizados por BabovicVuksanovic y colaboradores, se estudia la farmacocintica de Kitoscell por va oral en nios y en adultos con neurofibromatosis 1 y neurofibromas plexiformes. El objetivo primario del estudio fue comparar la equivalencia de la dosis entre nios y adultos, as como identificar la dosis limitante por toxicidad. Durante ambos estudios no se observ toxicidad importante en ninguna de las etapas del tratamiento. En estos estudios tampoco se evidenci una dependencia de la edad en la disposicin del medicamento y el perfil de toxicidad fue el mismo en nios comparado al de los adultos.

Eficacia Clnica y Seguridad de Kitoscell Es importante mencionar que las investigaciones ha registrado un claro paso hacia el universo molecular, donde se generan muchas de las seales que nos llevan a la identificacin de un importante nmero de padecimientos. As, desde esta nueva plataforma de anlisis, los investigadores de hoy realizan estudios contando con la ayuda de una nueva comprensin en ese orden profundo de la funcin orgnica; que les permite identificar, definir y explicar que elementos moleculares intervienen y mediante que mecanismos. Gracias a ellos, hoy conocemos los factores de crecimiento y las citocinas proinflamatorias, conocer cules son sus receptores y cmo estimularles o inhibirles para facilitar el manejo teraputico de algunos padecimientos. Hoy por hoy, el uso de agentes teraputicos como las terapias biotecnolgicas o los inhibidores de ciertas cinasas, comienza a ser una constante el la teraputica moderna.

Sujetos
C01 C02 C03 C04 C05 C06 D01 D02 D03 D04 D05 D06 Promedios

Baja
2.352 3.103 5.680 1.413 3.460 8.854 2.509 1.870 2.230 2.135 3.421 2.840 3.322

Media
3.345 4.068 1.858 1.672 3.421 1.980 2.334 1.771 2.334 2.334 2.688 2.230 2.503

Alta
2.840 2.530 3.272 1.682 4.493 2.298 9.711 2.150 2.370 2.062 2.281 1.942 3.136

Global 3.136
Tabla 4 Vida Media de Kitoscell evaluando tres diferentes dosis aplicadas por va cutnea

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Estudios efectuados han mostrado que Kitoscell tiene gran tolerancia por los pacientes y produce relativamente pocos efectos colaterales

Hoy, ms que nunca comprendemos que prevenir, biomodular o inhibir el desarrollo mismo de una enfermedad, es un enfoque mas racional que nos ofrece un balance costo-beneficio mas adecuado que no es comparable con el costo que representa tener que abordarla una vez que se establece y progresa. Es por ello que varias de las investigaciones tendientes a esclarecer los mecanismo bsicos o moleculares del efecto teraputico o clnico de Kitoscell han mostrado consistentemente un patrn comn, es decir que incluye a los mediadores proteicos celulares denominados citocinas, las cuales al NO ser biomoduladas en forma adecuada son comunes o estn involucradas en un importante nmero de padecimientos. Los trabajos clnicos realizados mundialmente con Kitoscell se han enfocado a diversos campos de la medicina como; Fibrosis Pulmonar Idioptica, Cirrosis Heptica, Neurofibromatosis, Fibrosis Renal, etc, en todos estos padecimientos la clave para el desarrollo de la enfermedad es la fibrosis excesiva. Seguridad de Kitoscell Archivos de ensayos clnicos y de laboratorios de farmacologa en animales, as como datos de seguridad toxicolgica, indican que Kitoscell es bien tolerada por pacientes y produce relativamente pocos efectos colaterales. La frecuencia de efectos secundarios

indeseables fue realmente baja y con efectos ligeros (mareo ocasional, nusea y dermatitis por fotosensibilidad). Ms de 900 personas han participado en los estudios Fase I a III de la investigacin clnica, bajo las reglas y protocolos establecidos por la FDA para un nuevo frmaco. En varios estudios se han tratado continuamente alrededor de doscientos pacientes con Kitoscell oral por ms de un ao, reportando efectos secundarios de poca importancia clnica que no han ameritado la suspensin o retiro del tratamiento, lo que asegura la inocuidad de Kitoscell. Tolerancia Subaguda de Kitoscell en Humanos Schmidt RM, Nodine JH y colaboradores realizaron un estudio en humanos administrando dosis repetidas que se fueron incrementando cada 3 das iniciando con dosis de 300 mg, y subiendo a 600 mg, 900mg, 1,200 mg, 1,800 mg y 2,400 mg. Las reacciones indeseables observadas con la administracin del frmaco a dosis mayores de 600 mg se describieron como malestar estomacal y cansancio. Estas reacciones fueron toleradas hasta dosis de 1,200 mg, pero a dosis de 1,800 a 2,400 mg, algunos de los participantes manifestaron vmitos, cansancio, rash y palpitaciones. Estos efectos desaparecieron al reducir la dosis nuevamente. En otro estudio, en este caso doble ciego, comparado con placebo, con pacientes de origen japons y diagnstico de FPI, Azuma y co-

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laboradores no encontraron diferencias en relacin a seguridad al comparar sus resultados con estudios previos, sus hallazgos fueron consistentes con reportes previos de otros investigadores, donde los principales efectos secundarios fueron predominantemente: la fotosensibilidad y las molestias gastrointestinales. En el estudio de Azuma la principal razn para suspender la participacin en el estudio en el grupo Kitoscell, fue tambin la fotosensibilidad, mientras que en el grupo placebo, fue la exacerbacin de la enfermedad. Conclusiones Una cicatriz, constituye una forma natural de nuestro organismo de sanar y reemplazar la piel perdida o daada; generalmente esta cicatriz esta compuesta de tejido fibroso. Las cicatrices pueden formarse por razones tan variadas como diferentes, entre ellas: infecciones, ciruga, lesiones por traumatismos o por inflamacin de tejidos en los que hay solucin de continuidad de la piel. Las cicatrices pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo y su conformacin puede variar de mltiples formas, plana, grumosa, hundida, coloreada y puede ser dolorosa o retrctil. Su aspecto final depende de muchos factores, entre otros: tipo de piel, ubicacin, direccin de la herida, tipo de lesin, edad de la persona, tipo de actividad que desarrolla y estado nutricional. La atencin profesional mdica de una cicatriz anormal tiene varias funciones, por lo

general, obedece a razones tanto de tipo esttico como por razones de tipo funcional. No obstante, la eliminacin de la cicatriz no es cosa fcil, especialmente cuando el proceso cicatricial sale de lo normal, pues las estadsticas demuestran que pueden ser rebeldes al o los tratamientos y que muchas veces se perpetan, como es el caso de las cicatrices queloides. Dicho de otra manera, la cura no es simple, y la posibilidad de recurrencia es frecuente en estos casos. Kitoscell, es 5-metil-1- fenil-2-[1H]-piridona, un compuesto conocido desde hace tiempo, pero ahora con el conocimiento de su mecanismo bsico de accin esta tomando un papel muy importante en la biomodulacin de procesos donde la fibrosis exagerada es la piedra angular del proceso morboso, procesos inflamatorios y la excesiva formacin de radicales libres, ya que ejerce una accin a travs de efectos antifibrticos, antiinflamatorios y antioxidantes. Estos procesos cuando se encuentran exacerbados inciden en forma directa en el desarrollo fisiopatolgico de varias enfermedades, por lo que los resultados de los trabajos clnicos son mas que alentadores, ya que han mostrado que Kitoscell es un frmaco que mejora las alteraciones debidas al exceso de fibrosis en los tejidos comprometidos y con la gran ventaja de que los efectos secundarios que pueden provocar son muy leves y ocasionales, adems de que ofrecen al medico y al paciente un costo-beneficio sobresaliente.

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Siglas y Abreviaturas FgF EGF ETA/ETB FDA FGF FPI IFN- IGF IL MMPs NF-kB PC-I, PC-III PDGF TGF TGF- TNF- Factor bsico de crecimiento de fibroblastos. Factor epidrmico de crecimiento. Receptores de la endoltelina. Food and Drug Administration. Factor de crecimiento de fibroblastos. Fibrosis Pulmonar Idioptica. Interfern gamma. Factor de crecimiento de tipo insulnico. Interleucinas. Metaloprotenasas de la matriz. Factores de transcripcin. Procolgena I y III. Factor de crecimiento derivado de plaquetas. Factor transformador de crecimiento. Factor transformador de crecimiento beta. Factor de necrosis tumoral alfa. (Liberado por los macrfagos). VEGF Factor de crecimiento vascular endotelial.

Citocinas (Hormonas Tisulares) TGF-; PDGF; FGF; EGF; TNF-. Cascadas de Compuestos Bioqumicos Liberados Despus del Dao Celular Ciclo-oxigenasas; Prostaglandinas; Histamina; Bradicinina. PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE KITOSCELL (anti- TNF-, anti TGF ) 1. Inhibe la sntesis excesiva de concentraciones de TNF- y TGF 2. Inhibe la liberacin excesiva de TNF- y TGF por las clulas. 3. Bloquea los efectos txicos de TNF- en la circulacin y en las clulas.

Bibliografa

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bibliograFa
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aNTiFibrTico EspEcFico dE amplio EspEcTro

Basal: Inicio: 5 Meses Cicatriz: 10 x 2 x 0.6 cm Vancouver: 11

Evaluacin: 7 mes Cicatriz: 7 x 1 x 0.1 cm Vancouver: 4

Fig. 13 Paciente de 7 aos de edad, con cicatrices por quemadura por fuego de 2 y 3er grado, con 5 meses de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en cuello evaluada con 11 segn la escala de Vancouver.

b) Mismo paciente 7 meses despus del tratamiento con Kitoscell, la escala de Vancouver se evala con 4. Cortesa: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de Nios Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.

Basal: Inicio: 5 Meses Cicatriz: 6 x 3.5 x 0.3 cm Vancouver: 10

Evaluacin: 7 mes Cicatriz: 4 x 1.5 x 0.05 cm Vancouver: 4

Fig. 14 Paciente de 7 aos de edad, con cicatrices por quemadura por fuego de 2 y 3er grado, con 5 meses de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en hombro evaluada con 10 segn la escala de Vancouver.

b) Mismo paciente 7 meses despus del tratamiento con Kitoscell, la escala de Vancouver se evala con 4. Cortesa: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de Nios Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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Basal: Inicio: 6 Meses Cicatriz: 10 x 1 x 0.4cm Vancouver: 12

Evaluacin: 4 meses Cicatriz: 8 x 0.6 x 0.2 cm Vancouver: 6

Fig. 15 Paciente de 2 aos de edad, con cicatrices por escaldadura 2 grado profundo, con 6 meses de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en muslo evaluada con 12 segn la escala de Vancouver. b) Mismo paciente 4 meses despus del

tratamiento con Kitoscell, la escala de Vancouver se evala con 6. Cortesa: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de Nios Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.

Basal: Inicio: 3 aos

Evaluacin: 2 meses

Fig. 16 Paciente de 24 aos de edad, con cicatrices por escaldadura 2 grado profundo, con 12 meses de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en cara antes del tratamiento,

b) Mismo paciente 2 meses despus del tratamiento con Kitoscell. Cortesa Dr. Federico Jurez, Hospital ngeles de Torren.

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aNTiFibrTico EspEcFico dE amplio EspEcTro

Basal: Dureza: ++++

Evaluacin: 16 semanas Dureza: +

Fig. 17 Paciente de 36 aos de edad, con cicatriz queloide por aplicacin de vacuna, con 26 aos de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en hombro antes del tratamiento con Dureza

++++, b) Mismo paciente 16 semanas despus del tratamiento con Kitoscell, Dureza +. Cortesa: Dr. Julio Enrquez; Servicio de Ciruga Dermatolgica, Hospital Dermatolgico Pascua.

Basal: Dureza: ++++

Evaluacin: 13 semanas Dureza: ++

Fig. 18 Paciente de 29 aos de edad, con cicatriz queloide secundarias a lesiones de acn y por tratamiento ablactivo con lser CO2, con 5 aos de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en regin esternal antes del tratamiento con Dureza

++++, b) Mismo paciente 13 semanas despus del tratamiento con Kitoscell, Dureza + +. Cortesa: Dr. Julio Enrquez; Servicio de Ciruga Dermatolgica, Hospital Dermatolgico Pascua.

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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Fig. 19 Paciente de 10 aos de edad, con cicatrices por quemadura por fuego de 2o y 3er grado, con 8 meses de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en cuello evaluada con 10 segn la escala de Vancouver. b) Mismo paciente 6

meses despus del tratamiento con Kitoscell, la escala de Vancouver se evala con 5. Cortesa: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de Nios Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.

Fig. 20 Paciente de 12 aos de edad, con cicatrices por quemadura por fuego de 2o y 3er grado, con 11 meses de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en antebrazo evaluada con 9 segn la escala de Vancouver. b) Mismo paciente

6 meses despus del tratamiento con Kitoscell, la escala de Vancouver se evala con 5. Cortesa: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de Nios Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.

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aNTiFibrTico EspEcFico dE amplio EspEcTro

Fig. 21 Paciente de 8 aos de edad, con cicatrices por escaldadura de 2 y 3er grado, con 6 meses de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en cara evaluada con 13 segn la escala de Vancouver. b) Mismo paciente 6 meses despus del tratamiento con Kitoscell, Este paciente fue sometido a ciruga

para disminuir el tamao de la cicatriz en la mejilla izquierda a los 4 meses de tratamiento, no se haba presentado rebote cicatrizal, escala de Vancouver se evala con 6 a los 6 meses. Cortesa: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de Nios Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.

Fig. 22 Paciente de 7 aos de edad, con cicatrices por escaldadura de 2 y 3er grado, con 5 meses de evolucin al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en trax evaluada con 10 segn la escala de Vancouver.

b) Mismo paciente 7 meses despus del tratamiento con Kitoscell, la escala de Vancouver se evala con 4. Cortesa: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de Nios Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.

IPP Kitoscell

Cicatrices Hipertrficas y Queloides

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INFORMACIN DEL PRODUCTO KITOSCELL Agente antifibrtico especfico. Gel Forma Farmacutica y Formulacin: Cada 100 gramos contiene: 5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona Excipiente,c.b.p.

8 gr. 100 gr.

Indicaciones Teraputicas: Kitoscell gel est indicado para el tratamiento de cicatrices hipertrficas y de cicatrices queloides. Farmacocintica y Farmacodinamia: El principio activo de Kitoscell gel es 5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona, una molcula qumica sinttica, no peptdica, pequea, que acta como regulador selectivo de citocinas por lo que tiene importantes propiedades antifibrticas. Kitoscell gel previene la formacin de lesiones fibrticas, disminuye el avance de lesiones fibrticas prexistentes, y remueve las lesiones fibrticas, debido a que Kitoscell tiene como mecanismo de accin, el ser un potente inhibidor contra la accin especfica de las citocinas humanas (TGF-1, TNF- PDGF. bFGF, EGF) las cuales son directamente responsables de la excesiva proliferacin de fibroblastos y de la biomodulacin de la cicatrizacin. Por ser una molcula no proteica no hay evidencia de formacin de anticuerpos en contra de sta, con ello se tiene una mnima posibilidad de crear algna reaccin inmunognica. Estudios farmacocinticos han demostrado que Kitoscell puede alcanzar fcilmente los tejidos cuando se administra por va oral o tpica. En presentacin de gel Kitoscell, penetra eficazmente hasta llegar a los estratos profundos de la piel. Kitoscell gel no se acumula, an administrada por periodos prolongados de tiempo. Contraindicaciones: Kitoscell gel esta contraindicado en pacientes hipersensibles a los componentes de la frmula. Precauciones Generales: Exclusivamente para uso externo. Restricciones de Uso Durante el Embarazo y la Lactancia: No hay experiencia en el uso de Kitoscell gel en mujeres embarazadas o durante la lactancia, por tal motivo su uso en estos periodos deber estar bajo el criterio del mdico tratante.

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aNTiFibrTico EspEcFico dE amplio EspEcTro

Reacciones Secundarias y Adversas: Kitoscell gel es bien tolerado y tiene pocos efectos colaterales. La incidencia de efectos adversos es relativamente baja. A dosis teraputicas, ocasionalmente se han reportado datos de dermatitis por contacto y foto-sensibilidad, que suelen desaparecer al reducir la dosis o suspender el medicamento. Interacciones Medicamentosas y de otro Gnero: No se tienen reportes de interacciones con otros frmacos u otras formas de interaccin. Alteraciones en los Resultados de pruebas de Laboratorio: No hay reportes de que Kitoscell altere pruebas de laboratorio. Precauciones en Relacion con efectos de Carcenognesis, Mutagnesis, Teratognesis y sobre Fertilidad: De acuerdo con la informacin disponible Kitoscell no es considerado carcinognico o mutagnico de acuerdo a la prueba de Ames. No existen datos que indiquen que pudiera afectar la capacidad de reproduccin Dosis y Va de Administracin: Aplicar dos a tres veces al da con un masaje suave, previo aseo de la zona. Manifestaciones y Manejo de Sobredosis o Ingesta Accidental: No se han reportado efectos sistmicos secundarios a sobredosis tpica. Presentacin: Tubo de 30 gr. Tubo de 60 gr. Tubo de 90 gr. Recomendaciones sobre Almacenamiento: Consrvese en un lugar fresco y seco Leyenda de Proteccin: Se recomienda no exponerse directamente al sol despus de su aplicacin No se deje al alcance de los nios. Literatura exclusiva para mdicos Su venta requiere receta mdica Hecho en Mxico para Medifarma S.A. de C.V. Bajo Licencia de: Cell Therapy and Technology ,S.A. de C.V. Distribuido por: Cell Pharma , S. de R.L. de C.V. AVS.SSA.04/06/2008

Prolongacin Divisin del Norte, N 4280 Col. Nueva Oriental Coapa. Del. Tlalpan C.P. 14300, Mxico D.F.