BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Masalah 1.2 Rumusan Masalah 1.3 Tujuan

BAB II PEMBAHASAN

2.1

Glukoneogenesis
Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat karbohidrat tidak tersedia dengan jumlah yang cukup di dalam makanan terjadi terutama di hati terutama pada saat puasa. Kegagalan pada glukoneogenesis biasanya berakibat fatal.

Kadar glukosa darah di bawah nilai yang kritis akan menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan koma dan kematian. Pada keadaan kelaparan yang ekstrim, korteks
ginjal juga dapat membentuk glukosa. Sebagian besar glukosa yang dihasilkan oleh korteks ginjal digunakan oleh medula ginjal, tetapi sebagian glukosa dapat masuk ke aliran darah. Diawali dengan piruvat, sebagian besar langkah pada glukoneogenesis adalah hanya kebalikan dari reaksi pada glikolisis .

(gambar 1) reaksi reaksi kunci pada glukoneogenesis. Prekusor adalah asam amino terutama alanin, laktat dan gliserol. Sebenarnya, jalur-jalur ini berbeda hanya di tiga titik. Enzim yang berperan dalam mengkatalisis reaksi ini demikian sedemikian rupa sehingga yang utama adalah glikolisis atau glukoneogenesis, bergantung pada keadaan fisiologis. Sebagian besar langkah glukoneogenesis menggunakan enzim yang sama dengan enzim yang mengkatalisis proses glikolisis. Aliran karbonnya dalam arah yang berlawanan. Terdapat 2

tiga urutan reaksi pada glukoneogenesis yang berbeda dengan langka pada glikolisis. Ketiganya melibatkan perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP) dan reaksi yang mengeluarkan fosfat dari fruktosa 1,6-bisfosfat untuk membentuk fruktosa 6-fosfat dan dari glukosa 6-fosfat untuk membentuk glukosa. Selama glukoneogenesis, perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat dikatalisis oleh serangkaian enzim dan bukan satu enzim seperti yang digunakan pada glikolisis. Reaksi yang mengeluarkan fosfat dari fruktosa 1,6-biosfosfat dan dari glukosa 6-fosfat masing-masing menggunakan sebuah enzim yang berbeda dengan enzim padanan pada glikolisis. Walaupun selama glikolisis terjadi penambahan fosfat oleh kinase yang menggunakan ATP, selama glukoneogenesis fosfat dikeluarkan oleh fosfatase yang membebaskan Pi. Dengan demikian, langkah glukoneogenik ini secara energetis lebih mudah terjadi daripada apabila pada reaksi-reaksi tersebut dihasilkan ATP.

Prekursor pada Glukoneogenesis Pada manusia, tiga sumber karbon yang utama untuk glukoneogenesis adalah laktat, gliserol, dan asam amino, terutama alanin. Laktat dihasilkan oleh glikolisis anaerobik di jaringan misalnya otot yang sedang bekerja atau sel darah merah , gliserol dibebaskan dari simpanan triasilgliserol di jaringan adiposa, dan asam amino terutama berasal dari simpanan asam amino di otot yang mungkin berasal dari penguraian protein otot. Alanin, asam amino glukoneogenik utama dibentuk di otot asam amino lain dan dari glukosa. Jalur Glukoneogenesis Perubahan Piruvat menjadi Fosfoenolpiruvat Pada Glukoneogenesis, piruvat mengalami karboksilasi oleh piruvat karboksilase untuk membentuk oksaloasetat. Enzim ini, yang memerlukan biotin, adalah katalisator reaksi anaplerotik pada siklus asam trikarboksilat. Pada glukoneogenesis, reaksi ini melengkapi lagi oksaloasetat yang digunakan untuk sintesis glukosa. Oksaloasetat yang dihasilkan dari piruvat oleh piruvat karboksilase atau dari asam amino yang membentuk zat antara pada siklus asam trikarboksilat, tidak mudah menembus membran mitokondria. Oksaloasetat mengalami dekarboksilasi menjadi fosfoenolpiruvat oleh fosfoenolpiruvat karboksikinase mitokondria, atau diubah menjadi malat atau aspartat. Perubahan oksaloasetat menjadi malat memerlukan NADH. Fosfoenolpiruvat, malat dan aspartat dapat dipindahkan ke dalam sitosol.

Gambar 27.10 perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP). Ikuti angka-angka yang berada di dalam lingkaran abu-abu pada diagram yang dimulai dengan prekursor alanin dan laktat Ketersediaan substrat Glukoneogenesis dirangsang oleh aliran substrat utamanya dari jaringan perifer ke hati. Gliserol dibebaskan dari jaringan adiposa apabila kadar insulin menurun dan kadar glukagon atau hormon "stress", epinefrin dan kortisol(suatu glukokortikoid), meningkat didalam darah. Laktat dihasilkan dari otot selama olahraga dan oleh sel darah merah. Asam amino dibebaskan dari otot apabila kadar insulin rendah atau bila kadar kortisol naik. Asam amino juga tersedia untuk glukoneogenesis apabila asupan makanan tinggi protein dan asupan rendah karbohidrat. Aktivitas atau Jumlah Enzim Kunci Tiga langkah dalam jalur glukoneogenesis yang diatur : 1. Piruvat -> Fosfoenolpiruvat 2. Fruktosa 1,6-bisfosfat -> fruktosa 6-fosfat 3. Glukosa 6-fosfat -> glukosa

Langkah-langkah ini sesuai dengan langkah yang terjadi pada glikolisis yang dikatalisis oleh enzim pengatur. Enzim yang berperan dalam langkah glukoneogenesis ini berbeda dengan enzim yang mengkatalisis reaksi sebaliknya pada glikolisis. Aliran netto karbon, apakah dari glukosa ke piruvat (glikolisis) atau dari piruvat ke glukosa (glukoneogenesis), bergantung pada aktivitasrelatif atau jumlah enzim glikolitik atau glukoneogenik ini.

Tahap tahap Glukonogenesis Selain tersedianya glukosa eksogenous (di luar sel) beberapa sel dapat menghasilkan glukosa secara endogenous (di dalam sel) dengan glukogenesis (pembentukan gula baru). Gambar 12.3 memperlihatkan rangkaian saluran umum untuk metabolit-metabolit tertentu, yang menuju ke glukosa 6-fosfat kembali. Seperti dapat dilihat, bagian menyeluruh ini memungkinkan sel untuk melakukan sintesis glikogen atau polisakarida lain dari asam-asam amino, laktat, dan zat-zat antara dalam daur TCA Krebs.
Asam-asam amino glikogenik

glukosa

glikogen

Beberapa tahap Piruvat

Fosfoenol piruvat

3-fosfogliserat

Glukosa 6-fosfat

Laktat

Zat-zat antara daur TCA Krebs

Monosakarida dan disakarida lain

polisakarida

gambar12.13 ikhtisar tentang glukonogenesis. Seperti yang ditunjukkan oleh gambar 12.13, maka banyak tahap glukonogenesis merupakan tidak lain reaksi kebalikan dari glikolisis. Akan tetapi dua tahap dalam glikolisis tidak dapat dibalikkan: yaitu reaksi kinase piruvat dan reaksi fosfofruktokinase. Reaksi reaksi ini memberikan gambaran lain tentang bagaimana sel membuat jalur jalur biosintetik dan degradatif terpisah. Piruvat kinase mengkatalisasi pembentukan piruvat dari fosfoenol piruvat (PEP). Harga G untuk reaksi ini adalah besar dan negatif, yang berarti bahwa reaksi kebalikan adalah sangat tidak menguntungkan Fosfofruktokinase mengkatalisasi pembentukan fruktosa 1,6-difosfat dari fruktosa 6-fosfat. Inimerupakan suatu enzim pengatur dengan afinitas sangat rendah terhadap fruktosa 1,6-difosfat , maka reaksi kebalikannya adalah luar biasa lambatnya. Karena itu jalur dari piruvat (atau laktat) kembalinke glukosa harus menghindari dua rintangan ini. Suatu fungsi penting dari glukonogenesis di dalam limpa adalah pengubahan laktat eksogenous dan endogenous, yang dihasilkan selama katabolisme anerobik,
5

kembali ke glukosa 6-fosfat. Laktat eksogenous diangkut ke limpa di dalam darah. Reaksi dehidro genase laktat : Laktat + NAD+ Piruvat + NADH + H+ Berlangsung secara reversibel dengan segera, sehingga tidak ada kesukaran dalam pengubahan antara laktat dan piruvat. Pengubahan piruvat ke PEP berlangsung dengan empat tahap : 1. Pembentukan Oksaloasetat dari Piruvat di dalam Mitokhondrion CO2 + Piruvat +ATP Oksaloasetat +ADP +P Reaksi ini adalah satu dari reaksi reaksi anaplerotik. Reaksi ini dikatalisasi oleh piruvat karboksilase merupakan sebuah enzim pengatur, yang memerlukan asetil CoA untuk aktivitasnya. Jelaslah bahwa adanya asetil CoA berlebih bersesuaian dengan keadaan metabolitik yang menguntungkan glukonogenesis. 2. Pembentukan Malat di dalam Mitokhondrion NADH + H+ +Oksaloasetat NAD+ + Malat Reaksi ini adalah kebalikan dari reaksi malat dehidrogenase dari daur TCA Krebs. NADH dan oksaloasetat berlebih, menurut Prinsip Le Chatelier, menggeser keseimbangan malat/oksaloasetat untuk keuntungan malat. Malat yang terbentuk diangkut keluar mitokhondrion dan masuk ke dalam sitoplasma. 3. Pembentukan Oksaloasetat di dalam Sitoplasma Malat + NAD + Oksaloasetat + NADH + H Tahap ini yang dikatalisasi oleh malat dehidrogenase sitoplasmik.

4. Pembentukan Fosfoenol Piruvat di dalam sitoplasma Oksaloasetat + GTP Fosfoenol piruvat +CO2 + GDP Fosforilasi dan dekarboksilasi dari oksaloasetat terkatalisasi oleh fosfoenol piruvat karboksikinase dan menyempurnakan pengubahan piruvat menkadi fosfoenol piruvat.

Pembentukan keseluruhan dari fosfoenol piruvat menggunakan dua ikatan fosfat berenergi tinggi setiap molekul fosfoenol piruvat yang dihasilkan. Tahap-tahap ini diringkaskan ke dalam gambar 12.14.

Mitokhondrion CO2
I

piruvat ATP

oksaloasetat ADP II NAD+ Malat malat NAD+

NADH IV

NADH

asetoasetat

fosfoenolpiruvat

GTP

GDP

PEMBENTUKAN FRUKTOSA 6-FOSFAT dan FRUKTOSA 1,6 DIFOSFAT Dalam pembahasan tentang glikolisis , fosfofruktokinase merupakan suatu enzim pengatur, yang bekerja secara ireversibel serta dimatikan oleh tingkatan ATP yang meninggi. Hidrolisis dari fruktosa 1,6 difosfat (kebalikan dari reaksi fosfofruktokinase) dikatalisasi oleh sebuah enzim pengatur yang lain, yaitu di fosfofruktosa fosfatase. Ini mengalami inhibisi kuat oleh AMP dan ADP serta diaktifkan oleh ATP. Jadi ia aktif pada keadaan-keadaan yang menguntungkan glukonogenesis : Fruktosa 1,6 difosfat +H2O Fruktosa 6 fosfat + Pi Fruktosa 6 fosfat dengan cepat berubah menjadi glukosa 6 fosfat oleh pembalikan dari reaksi fosfoglukoisomerase dari glikolisis. Ada dua kemungkinan glukosa 6 fosfat yang terbentuk dengan cara ini : I. II. Glukosa 6-fosfat Glukosa 1-fosfat UDP-glukosa Glukosa 6-fosfat +H2O Glukosa + Pi

Dalam reaksi pertama darikedua reaksi ini, UDP-glukosa, yang merupakan bahan untuk pembentukan glikogen, disintesis dari glukosa 6-fosfat. Dalam reaksi kedua, enzim glukosa 6-fosfatase menyelenggarakan hidrolisis dari glukosa 6-fosfat, dengan membentuk glukosa bebas, yang segera dilepaskan oleh limpa ke darah. Terbukti bahwa glukonogenesis merupakan suatu faktor penting dalam kemampuan binatang untuk mempertahankan suatu jangkau yang tetap dari konsentrasi glukosa di dalam darah. Dalam hal kelaparan ini merupakan jalan untuk
7

mengubah asam-asam amino glikogenik menjadi glukosa. Yang lebih penting adalah biosintesis dan perombakan dari glikogen yang ditimbun. Pengaturan glukoneogenesis Berkurangnya karbohidrat di dalam sel dan berkurangnya gula darah merupakan dasar rangsangan untuk meningkatkan kecepatan glukoneogenesis. Berkurangnya dapat langsung menyebabkan perubahan kembali banyakreaksi glikolitik dan reaksi fosfoglukonat, sekaligus juga melakukan perubahan deaminasi asam amino dan gliserol menjadi karbohidrat. Sebagai tambahan, hormon kotisol sangat penting dalam pengaturan ini, sebagai berikut. Pengaruh Kortikotropin dan Glukokortikoid Pada Glukoneogenesis Bila tidak tersedia jumlah karbohidrat normal untuk sel, adenohipofisis, untuk sebab yang belum diketahui dengan jelas, mulai meningkatkan jumlah sekresi kortikotropin. Kortikotropin akan meransang koteks adrenal untuk menghasilkan sejumlah besar hormon glukokortikoid, terutama kortisol. Sebaliknya, kortisol memobilisasi protein terutama dari seluruh tubuh, menyebabkan kortisol tersedia dalam bentuk asam amino dalam cairan tubuh. Sebagian besar kortisol segera mengalami deaminasi dalam hati dan menghasilkan zat yag ideal untuk diubah menjadi glukosa. Jadi, salah satu cara yang paling penting untuk meningkatkan glukoneogenesis adalah melalui pelepasan glukokortikoid dari korteks adrenal.

2.2

Uronic Acid Pathway

Jalur ini mengoksidasi glukosa menjadi asam uronic. Tidak ada energi yang dihasilkan dalam jalur seperti jalur fosfat pentosa. Karena asam uronic bebas tidak dapat digunakan untuk proteoglycan dan reaksi konjugasi lain, itu diproduksi sebagai asam uronic aktif atau UDP-asam glukuronat dari UDP-glukosa. Seperti gula diaktifkan lain, UDP-asam glukuronat berfungsi sebagai donor asam glukuronat. Selanjutnya, jalur ini mengkonversi asam glukuronat gratis atau tidak terpakai ke Dxylulose-5-fosfat, yang diubah menjadi intermediet glikolisis oleh fase oksidatif non pathway fosfat pentose. Jalur ini terdiri dari delapan reaksi yang ditunjukkan pada gambar. 12,29 dan dibahas di bawah ini : i. UDP-glukosa adalah zat mulai dari jalur ini. Itu mengalami oksidasi pada 6karbon dikatalisis oleh dehidrogenase NAD tergantung UDP-glukosa. Produk dari reaksi ini adalah UDP-asam glukuronat. Konversi UDP-glukuronat Asam melibatkan transfer empat elektron. 2 molekules NAD + berkurang. UDPglucuronate adalah bentuk aktif dari glucuronate.
8

ii. iii.

iv. v.

vi. vii.

viii.

Dalam reaksi-2, UDP-glucuronate diubah menjadi asam glukuronat dengan hidrolisis. Dehidrogenase Gulonate mengurangi glucuronate untuk L-gulonic asam dalam reaksi reduksi NADPH tergantung. Pada hewan selain manusia, L-gulonate diubah menjadi vitamin C atau asam askorbat. Pada pria L-gulonate diubah menjadi L-xylulose pentosa dalam dua reaksi yang melibatkan oksidasi dan dekarboksilasi. L-gluonate teroksidasi pada 3-karbon oleh NAD + dehidrogenase tergantung ke 3-keto-gulonate L-. NADH adalah menghasilkan. Dalam reaksi-5 dari jalur ini, pentosa L-xylulose dihasilkan dari 3-ketogulonate L-dengan menghapus 1-karbon 3-keto-gulonate L-sebagai CO2. Reaksi ini dikatalisis oleh dekarboksilase. Karena tidak ada jalur yang dapat memanfaatkan L-xylulose itu harus dikonversi ke D-xylulose yang merupakan bagian dari HMP shunt. Konversi L-isomer D-isomer melibatkan reduksi dan oksidasi. Dehidrogenase xylitol mengurangi L-xylulose untuk xylitol dalam reaksi tergantung NADPH. NADPH merupakan donor hidrogen. D-xylulose dehidrogenase mengubah xylitol ke D-xylulose dengan menghapus H-atom dari 2 karbon. NAD + bertindak sebagai akseptor hidrogen. Akhirnya, fosforilasi D-xylulose oleh kinase xylulose pada atom 5-karbon menghasilkan xylulose-5-fosfat, dan memasuki jalur fosfat pentosa. Dalam jalur fosfat pentosa waktunya akan diubah ke intermediet glikolisis dan digunakan untuk produksi energi.

Pentingnya jalur asam uronic yaitu : a) Jalur ini menghasilkan asam glukuronat, asam askorbat dan pentosa dari glukosa. b) Asam glukuronat digunakan untuk sintesis proteoglikan, untuk konjugasi dengan bilirubin, hormon steroid dan untuk detoksifikasi obat. c) Glucuronic asam yang terbentuk dari degradasi proteoglikan endogen oleh aksi enzim lisosomal dan asam glukuronat makanan yang digunakan untuk produksi energi dengan jalur ini, melalui shunt HMP setelah konversi ke xylulose. d) Jalur ini juga menyediakan sarana bagi pemanfaatan xylitol diet. v Pada tumbuhan dan mamalia selain manusia, vitamin C disintesis dalam jalur
10

ini dari L-gulonic asam. Pembentukan vitamin C terjadi dalam langkah-langkah berikut (Fis. 12.30). e) Lactonase mengkatalisis pembentukan L-gulonolactone dari L-gulonate dengan menghapus satu molekul air dari 1 dan 4 karbon. f) Oksidasi L-gulonolactone pada 2 atom karbon dengan adanya oksigen, menghasilkan 2-keto-L-gulonolactone. Reaksi ini dikatalisis oleh oksidase gulonolactone. Karena tidak adanya enzim ini, manusia tidak dapat membentuk vitamin C dari L-gulonate. g) asam askorbat kemudian terbentuk dari 2-keto-L-gulonolactone, melibatkan pembentukan enediol antara 2 dan 3 karbon dari 2-keto-L-gulonolactone.

Asam urat adalah asam yang berbentuk Kristal-kristal yang merupakan hasil akhir dari metabolisme purin (salah satu senyawa basa organic yang menyusun asam nukleat dan termasuk dalam kelompok asam amino, unsure pembentuk protein), yang merupakan hasil metabolism didalam tubuh, dan kadarnya tidak boleh berlebih. Pada setiap metabolisme normal dalam tubuh dihasilkan asam urat. Tubuh menyediakan 85% senyawa purin untuk kebutuhan setiap hari, dan sisanya dari makanan. Kadar asam urat normal pada pria dan wanita berbeda. Kadar asam urat normal pria berkisar 3,5-7 mg dl dan pada perempuan 2,6-6 mg dl. kadar asam urat diatas normal disebut hiperurismia. Beberapa jenis makanan dan minuman yang diketahui bisa meningkatkan kadar asam urat adalah alcohol, ikan hearing (sarden), telur dan jeroan (usus, hati, babat, limfa) merupakan sumber senyawa sangat potensial. Konsumsi jeroan memperberat kerja enzim hipoksantin untuk mengubah kerja purin. Akibatnya banyak sisa asam urat di dalam darahnya. Yang membentuk butiran dan menggumpal di sekitar sendi sehingga menimbulkan rasa sangat sakit. Penyakit asam urat digolongkan menjadi 2, penyakit gout primer dan penyakit gout sekunder. Pada penyakit gout primer, 99% penyebabnya belum diketahui (idiopatik). Diduga berkaitan dengan kombinasi factor genetic dan hormonal yang menyebabkan gangguan metabolism yang dapat mengakibatkan meningkatnya produksi asam urat atau bisa juga diakibatkan kerena berkurangnya pengeluaran asam urat dari tubuh. Sedangkan penyakit gout sekunder disebabkan antara lain
11

karena meningkatnya produksi asam urat karena nutrisi, yaitu mengonsumsi makanan dengan kadar purin yang tinggi. Produksi asam urat meningkat juga bisa karena penyakit darah (penyakit sumsum tulang, polisitemia), obat-obatan (alcohol, obat-obatan kanker, vitamin B12). Penyebab lainnya adalah obesitas (kegemukan). Penyakit kulit (psoriasis). Kadar trigliserida yang tinggi. Pada penderita diabetes yang tidak terkontrol dengan baik biasanya terdapat kadar benda-benda keton (hasil buangan metabolism lemak) yang meninggi. Benda-benda keton yang meninggi akan menyebabkan asam urat meninggi. Umumnya yang terserang asam urat adalah pria, kadar asam urat pria cenderung meningkat sejalan dengan meningkatnya usia. Sedangkan pada wanita, peningkatan itu dimulai sejak menopause. Pria lebih sering mengalami asam urat karena tidak memiliki hormone estrogen yang ikut membantu pembuangan asam urat lewat urin. Kadar asam urat normal dalam tubuh berdasarkan pemeriksaan asam urat dilaboratorium dilakukan dengan dua cara, enzimatik dan teknik biasa. Kadar asam urat normal menurut tes enzimatik maksimum 7 mg/dl. Sedangkan pada teknik biasa, nilai normalnya maksimum 8 mg/dl. Bila hasil pemeriksaan menunjukkan kadar asam urat melampaui standart normal itu, pada pria dan wanita berbeda. Kadar asam urat normal pria berkisar 3,5-7 mg/dl dan pada perempuan 2,6-6 mg dl. Jika kadar asam urat diatas normal penderita mengalami penyakit yang klasik biasanya dimulai dengan suatu serangan atau seseorang memiliki riwayat pernah cek asam uratnya tinggi di atas 7 mg dl. Dan makin lama makin tinggi. Jika emikian, kemungkinannya untuk menjadi penyakit gout. Bila kadar asam urat tinggi tapi tidak ada gejala serangan sendi ini disebut stadium awal. Pada setiap orang berbeda-beda. Ada yang bertahun-tahun sama sekali tidak muncul gejalanya, tetapi ada yang muncul gejalanya di usia 20 tahun, 30 tahun atau 40 tahun.

2.3

Metabolisme Fruktosa
Fruktokinase (fructokinase, EC 2.7.1.5.2): enzim yang memfosforilasi fruktosa pada posisi C-1 dengan bantuan ATP yang merupakan thap pertama oksidasi fruktosa. Dalam tubuh manusia, reaksi metabolic ini berlangsung di dalam hati. D-fruktosa (D-fructose): hekosa reduktif C6H12O6 (BM = 98,08); merupakan ketosa dalm bentuk furan maupun piran yang umumnya terdapat dalam buah dan madu. Memiliki rasa manis yang kuat. Di dalam usus manusia fruktosa kurang dapat diserap dibandingkan gula sederhana lainnya. Diduga kuat, fruktosa diubah menjadi glukosa dahulu sebelum dapat diserap. Nilai kemanisan fruktosa 1,4 sukrosa. Sin. Levulosa. CH2OH
12

C=O HO C H H C C H OH OH D-fruktosa

CH2OH Fruktosan (fructosan); polimer fruktosa yang disusun oleh fruktoforanosa denghan ikatan 2,1 atau 2,6 insulin adalah salah satu fruktosa yang merupakan polimer dari 35 unit fruktosa. Fruktosidase (fructosidase); Lih. Inulin, sakrase. Fruktosil-trigalaktosil-glukosa (fructosyl-trigalactosyl-glukose); oligo sakarida yang tersusun dari 5 unit monosakarida. Lih. Verbaskosa. L-fukosa (L-fucose) metal-pentosa yang umum teridentifikasi dalam glikoprotein dan mukoprotein. Fukosterol (fucosterol); sterol tak jenuh dengan dua ikatan rangkap yang terdapat dalam ganggang laut. Fungisida (fungicide); senyawaan yang digunakan secara khusus untuk membasmi fungi. Sewaktu individu dengan gangguan pada adolase B menelan fruktosa, terjadi kadar peningkatan fruktosa 1 fosfat yang luar biasa di hati dan ginjal yang menimbulkan sejumlah efek yang merugikan. Terjadi hipoglikomia akibat inhibisi terhadap glikogenesis dan glukogenesis. Metabolism fruktosa Frukosa dimetabolisme melalui prubahan menjadi zat antara glikolisis. Langkah pertama dalam metabolism fruktosa, seperti pada glukosa, adalah fosforilasi, fruktokinase, kirase utama yang berpran melakukan fosforilasi terhadap fruktosa di posisi-1. Karena satu-satunya zat antara glikolisis yan mengandung fruktosa adalah fruktosa 6-fosfat dan fruktosa 1,6-biafosfat, fruktosa 1-fosfat yang dibentuk oleh fruktokinase harus dimetabolis lebih lanjut sebelum dapat masuk ke dalam jalur
13

glikolitik dan glukoneogenik. Fruktosa 1-fosfat diputuskan oleh aldolase B menjadi dihidroksiaseton fosfat dan gliseraldehidamengalami fosfoellasi oleh suatu triosa kinase.baik dihidroksiaseton fosfat maupun gliseraldehida 3-fosfat adalah antara pada jalur glikolitik dan dapat masuk ke dalam jalur tersebut untuk menjadi piruvat dan laktat. Di hati, zat antara ini juga diubah menjadi glukosa 6-fosfat melalui kebalikan reaksi jalur glikolitik (yaitu melalui glukoneogenesis), dan dibebaskan ke dalam darah sebagai glukosa atau diubah menjadi glikogen. Piruvat mengalami oksidasi menjadi CO2 atau diubah menjadi asam lemak. Dengan kata lain nasib fruktosa setara dengan nasib glukosa. Metabolism fruktosa terutama terjadi di hati dan sedikit di mukosa usus halus dan epitel proksimal tubulus ginjal karena jaringan-jaringan ini memiliki fruktokinase dan adolase B. Adolase yang memutuskan fruktosa 1,6-biosfat dalam jalur glikolitik terdapat dalam beberapa bentuk iso : aldolase A, aldolase B, aldolase C dan aldolase janin. Hanya aldolase B yang memutuskan fruktosa 1-fosfat dan fruktosa 1,6-biosfat. Aldolase A, yang terdapat di otot dan di sebagian besar jaringan lainnya, serta aldolase C, yang terdapat di otak, hamper tidak mampu memutuskan fruktosa 1-fosfat. Aldolase janin, yang terdapat di hati sebelum kelahiran, serupa dengan aldolase C. Aldolase B adalah enzim penentu kecepatan metabolism fruktosa, walaupun bukan merupakan enzim penentu kecepatan glikolisis. Enzim ini memiliki afinitas yang jauh lebih rendah terhadap fruktosa 1-fosfat daripada terhadap fruktosa 1,6-biosfat dan sangat lembut pada kadar fisiologis fruktosa 1-fosfat. Akibatnya setelah menelan fruktosa dalam jumlah besar, di dalam hati individu normal terjadi penimbunan fruktosa 1-fosfat yang secara lembut diubah menjadi zat antara glikolitik. Individu dengan intoleransi fruktosa heredier (defisiensi aldolase B) menimbun fruktosa 1-fosfat di dalam hati dan jumlah yang jauh lebih besar. Jaringan lain juga memiliki kemampuan memetabolisme fruktosa, tetapi dengan cara ynag jauh lebih lambat. Bentuk iso (isoform) heksokinase yang terdapat di otot, jaringan adipose dan jaringan lain dapat mengubah fruktosa menjadi frutosa 6-fosfat, tetapi bereaksi jauh lebih efisiendengan glukosa sehingga fosforilasi fruktosa berlangfsung sangat lambat apabila terdapat glukosa dan glukosa 6-fosfat dengan kadar intrasel fisiologis. Apakah diabetesi boleh mengonsumsi madu?
14

Agaknya nyaris semua orang mengetahui manfaat madu, namun tidak setiap orang menyadari bahwa madu termasuk makanan yang diperbolehkan dikonsumsi oleh para diabetes, walaupun madu mempunyai kandungan gula yang tinggi. Demikian menurut Prf. Dr. Aznan Lelo, SpFK, PhD, ahli produk perlebahan dari Fakultas Kedokteran Universitas Sumatra Utara, dalam sebuah seminar yang diselenggarakan oleh High Desert di Jakarta. Menurut Prof. Lelo, medu dapat menjadi pengganti gula yang aman dan efektif bagi diabetes. Hal ini desebabkan madu mengandung gula jenis fruktosa yang mampu merangsang produksi insulin secara alami (tidak memberatkan pancreas). Sebagaimana telah diketahui, insulin dibutuhkan tubuh untuk memproses gula menjadi energy agar dapat dimanfaatkan olh tubuh untuk beraktifitas. Makanan berfruktosa Makanan tidak sekedar untuk sekedar untuk menghasilkan energy. Di dalam makanan perlu terkandung berbagai zat dengan aneka fungsinya, tetapi juga enak dan lezat. Gula memang enak, manis, juga menghasilkan energy. Tetapi ia dapat berefek kesehatan. Terlalu banyak dapat mengakibatkan kegemukan. Gula bagi orang yang sakit diabetes sangat terlarang. Ada alternative lain, yakni gula buah, atau (D) fruktosa alias (nama lama) levulosa. Fruktosa ialah monosakarida alamiah, dapat diekstrak dari berbagai buah, berry dan sayur yang berasa manis. Separoh bagian madu kering terdiri atas fruktosa (maka madu amat sehat). Berbagai senyawaan fruktosa pun alamiah. Sakarosa, gula biasa, yang terdapat pada tebu, terdiri atas fruktosa dan glukosa molekulnya. Polisakarida yang terbentuk dari fruktosa, misalnya inulin dan flein, merupakan cadangan makanan pada tanaman. Dulu fluktosa dibuat dari inulin. Prosesproses modern membuat fruktosa dari gula biasa, diuraikan. Fruktosa dalam berbagai bentuk harus selalu ada dalam makanan manusia.fruktosa mudah diasimilasi oleh organism tanpa mengakibatkan pengaruh buruk atas kesehatan. Fruktosa berbentuk Kristal jarum anhidrus, titik leleh 102-1050C. berat molekulnya 180,16. Rapatan 1,60 g/cm3. Nilai kalori 3,8 kkal/gram, cukup rendah. Fruktosa bersifat higroskopis. Larutan kuat fruktosa tetap lembab. Fruktosa mudah sekali larut dalam air maupun alcohol. Pada 200C, larutan jenuh fruktosa berkadar 78,9%, larutan jenuh sakarosa hanya 67,1% sedangkan glukosa lebih rendah lagi, hanya 47,2%. Ringakasan pelepasan energy melalui katabolisme glukosa
15

ATP yang didapat dari oksidasi lengkap satu molekul glukosa bergantung pada sel dan jalur yang terlibat, tetapi jumlahnya diperkirakan 36 molekul ATP. Ini menunjukkan bahwa ada sekitar 39% energy total dalam satu molekul glukosa. Sisanya dikeluarkan sebagai panas yang akan dikeluarkan ataupun dipakai untuk mempertahankan suhu tubuh. 1. Glikolisis menghasilkan 2 ATP. 2. Siklus asam sitrat menghasilkan 2 ATP. 3. Fosforilasi oksidatif melalui rantai transport electron menghasilkan 32 ATP. Glukoneogenesis Adalah pembentukan glukosa dari sumber-sumber non-karbohidrat, seperti asam laktat, beberapa jenis asam amino glukogeneki, gliserol dan beberapa jenis asam lemak. 1. Lokasi glukoneogenesis. Proses ini hampir semuanya berlangsung di hati, tetapi pada orang yang kelaparan, ginjalnya akan membentuk glukosa. Proses ini juga berlangsung di beberapa area yang sangat terbatas pada sel-sel epitel usus halus. 2. Fungsi glukoneogenesis mempertahankan kadar gula darah yang cukup saat kelaparan, saat masa saupan karbohidrat terbatas, atau saat latihan berat, yaitu ketika sam laktat yang terbentuk dalam otot rangka diubah kembali menjadi glukosa dalam hati.

2.4

Metabolisme Galaktosa
Galaktosa Adalah monosakarisa berkarbon -6 isomer glokusa, diperoleh pada kombinasi berbagai gula lain seperti agar-agar,pektin dan gum .Kurang lebih 32 % semanis sukrosa, penyusun laktosa.Bentuk penulisan kimia nya adalah C6H12O6.(kamus kimia,2002:264) Galaktosa merupakan produk dari laktosa.Galaktosa merupakan nutrisi vital untuk pertumbuhan jaringan otak dan juga merupakan kebutuhan nutrisi medula spinalis, yaitu untuk pembentukan mielin (selaput pembungkus sel saraf).Dari hasil penelitian,semakin tinggi kadar laktosa dari jenis susu mamalia, semakin besar pertumbuhan otaknya. Metabolisme galaktosa Karbohidrat dalam makanan yang banyak dikonsumsi orang seperti kanji,sukrosa dan laktosa dapat diubah menjadi glukosa,galaktosa dan fruktosa di saluran cerna,seperti pada gambar dibawah ini
16

Selanjutnya monosakarida seperti glukosa,fruktosa dan galaktosa dari usus masuk kedalam darah dan selanjutnya diserap ke jaringan tempat zat tersebut di metabolisme.Setelah masuk kedalam sel glukosa mengalami fosforilasi oleh suatu heksokinase menjadi glukosa -6 fosfat.Glukosa -6 fosfat selanjutnya masuk ke dalam jalur metabolik.Terdapat tiga jalur yaitu glikolisis,jalur pentosa pospat dan sintesis glikogen.Di dalam jringan fruktosa dan galaktosa diubah menjadi zat antara metabolisme glukosa.Glukosa-6 pospat merupakan sumber utama untuk semua jenis sel.

Defek pada metabolisme Galaktosa Galaktosemia :Gejala terdapatnya gula galaktosa dalam darah, umumnya pada bayi karena cacat bawaan, yaitu ketiadaan enzim yang sanggup mengubah galaktosa menjadi glukosa. (kamus kimia,2002:264) Defisiensi galaktokinase adalah gangguan ini ditandai dengan galaktosemia,galaktosuria dan katarak tanpa defisiensi mental atau aminosidura. Katarak mulai terbentuk sesudah lahir bila diet mengandung laktosa yang berasal dari laktosa susu.Pada saat diagnosis dibuwat penghentian diet galaktosa mungkin telah terlalu lambat untuk membalikan pembentukan katarak,walaupun penderita yang lebih muda dapat ditolong dan harsu diuji pada saat lahir. Galaktokinase mengkatalisis fosforilase awal galaktosa.Jika aktifitas kurang,penelanan galaktosa menyebabkan kenaikan kadar galaktosa dalam darah dan
17

dalam urin,tempat bahan ini dapat ditemukan sebagai bahan reduksi yang bukan glukosa.Spesimen urin yg diuji untuk galaktosa harus dikumpulkan pasca penelanan formula yang mengandung galaktosa.Jika bayi yg terkena sedang diet tanpa galaktosa seperti air glukosa sebelum pengumpulan urin galaktosa mungkin tidak ada dalam urin dan diagnosis dinyatakan gagal. Pemberian diet bebas galaktosa pascalahir akan mencegah pembentukan katarak.Karena keadaan anak yang lainnya nirmal,prognosisnya dapat baik. Diagnosis pasti dibuat degan menunjukan bahwa eritrosit defisien dalam aktivitas galaktogenesis, tetapi defek dianggap melibatkan hati.Beberapa galaktosa diubah menjadi galaktitol, yg dapat menyebabbkan pembentukan katarak.Aktivitas galaktokinase eritrosit pada penderita yg terkena ada dibawah batas-batas pengukuran orang tua dan saudara-saudara heterozigot mempunyai harga aktivitas. Pada penderita dengan defisiensi epimirase menyeluruh aktifitas epimerase kurang dari 10 % normal dari fibroblas,Disamping penurunan aktifitas dalam leukosit dan eritrosit.Orang tua mempuniyai sekitar 50 % aktifitas normal pada fibroblasnya,cocok dengan cara pewarisan resesif autosom.Manifestasi klinis dan perjalanan tidak dapat dibedakan dari menifestasi klinis dan perjalanan galaktosemia klasik dan meliputi katarak,hepatogemeli,ikhterus,proteinuria dan adanya bahan pereduksi non glokusa dalam urin.Pengobatab diselesaikan dengan diet bebas galaktosa.Walaupun bentuk galaktosemia ini amat jarang tetapi juga harus dipikirkan pada penderita yang mempunyai gejala yg mempunyai aktifitas transferase normal.

2.5 Metabolisme Gula Amino

GULA AMINO (HEKSOSAMINA) Gula amino merupakan komponen glikoprotein, gangliosida, dan Glikosaminoglikan. Contoh gula amino adalah D-glukosamina. Glukosamina merupakan unsur pembentuk asam hialuronat. GLIKOPROTEIN Glikoprotein merupakan salah satu kelompok glikokonyugat atau karbohidrat kompleks. Keduanya ini merupakan istilah ekuivalen yang digunakan untuk menyatakan molekul yang mengandung satu atau lebih rantai karbohidrat yang secara kovalen terikat protein (untuk membentuk glikoprotein atau proteoglikan) atau lipid (untuk membentuk glikolipid). Komponen karbohidrat pada sebuah glikoprotein berkisar 1% hingga lebih dari 85% berdasarkan beratnya dan bisa memiliki struktur yang sederhana atau sangat kompleks. Glikoprotein merupakan protein dengan rantai oligosakarida (glikan) yang terikat secara kovalen pada tulang punggung polipeptidanya. Rantai oligosakarida pada glikoprotein mengkode informasi biologik. Rantai ini amat penting bagi glikoprotein dalam mengatur kelarutan dan viskositasnya, dalam melindunginya terhadap proteolisis, dalam kerja biologisnya dan dalam partisipasinya pada interaksi antar-sel
18

yang normal serta abnormal (misalnya, interaksi sperma-ovum, tumbuh-kembang penyakit kanker). Oligosakarida pada glikoprotein berikatan O disintesis melalui penambahan bertahap gula yang diberikan oleh gula nukleotida dalam reaksi yang dikatalisasi oleh enzim glikosiltransferase glikoproteinyang spesifik. Rantai oligosakarida diberikan oleh dolikol-pirofosfat-oligosakarida pada rantai protein ketika melintasi membran retikulum endoplasma. Rantai ini kemudian dipangkas dan dibangun kembali dalam aparatus golgi, tetapi beberapa molekul gula tambahan yang berbeda ditambahkan. Dengan bergantung pada enzim dan protein prekursor yang disintesis oleh sebuah jaringan, aparatus golgi dapat mensintesis oligosakarida berikatan-N tipe kompleks, hibrida atau manosa tinggi. Karbohidrat yang menjadi unsur pembentuk glikoprotein tercantum dalam tabel berikut. Heksosa Asetil Heksosamin Pentosa Metil pentosa Asam sialat Manosa (Man) Galatosa (Gal) N-Asetilglukosamin (GlcNAc) N-Asetilgalaktosamin (GalNAc) Arabinosa (Ara) Xilosa (Xyl) L-Fukosa (Fuc) N-Asil derivat asam neuraminat, misal asam N-Asetilneuraminat (NeuAc)

Asam sialat merupakan derivat N-atau O-asil dari asam neuraminat. Asam neuraminat adalah gula sembilan-karbon yang berasal dari manosamina (epimer glukosamina) dan piruvat. Asam sialat merupakan unsur pembentuk glikoprotein dan gangliosida. Fungsi dari glikoprotein Sebagian fungsi yang dimiliki oleh glikoprotein Fungsi Molekul struktural Lubrikan dan zat pelindung Molekul transpor Molekul imunologi Hormon Enzim Tempat pelekatan sel Glikoprotein Kolagen Musin Transferin, seruroplasmin Imunoglobulin, anti histokompatibilitas Gonadotropin korionik, thyroid stimulating hormone Bermacam-macam. Mis alkain fosfatase Berbagai protein ikut dalam interaksi sel ke sel (mis. Spermatosit), virus ke sel, bakteri ke sel, dan hormon ke sel. Protein plasma tertentu dari ikan yang hidup di air dingin Beberapa lektin

Antipembekuan Berinteraksi dengan karbohidrat khusus

19

Lektin merupakan protein yang mengikat satu atau lebih gula spesifik pada rantai oligosakarida. Musin adalah kelompok glikoprotein berikatan O yang tersebar pada permukaan sel epitel traktus respiratorius, gastrointestinal, dan reproduksi. Sebagian fungsi yang dimiliki rantai oligosakarida pada glikoprotein : Mengatur sifat-sifat fisiokimia, misalnya kelarutan, viskositas muatan dan denaturasi Memberikan perlindungan terhadan proteolisis dari dalam dan luar sel Mempengaruhi proses proteolitik protein prekursor menjadi produk yang lebih kecil Terlbat dalam aktivitas biologik, umpamanya hCG Mempengaruhi penyisipan ke dalam membran, migrasi intrasel, penyortiran, dan sekresi Mempengaruhi perkembangan dan diferensiasi embrionik

Ada tiga kelompok utama glikoprotein : Berdasarkan pada sifat ikatan yang terdapat di antara rantai polipeptidanya dan rantai oligosakaridanya, glikoprotein dapat dibagi menjadi tiga kelompok utama. Pertama glikoprotein yang mengandung ikatan glikosidat-O (yang terikat O), yang meliputi rantai samping hidroksil serin atau treonin dan gula seperti Nasetilgalaktosamin (GalNAc-Ser[Thr]). Kedua glikoprotein yang mengandung ikatan N-glikosidat (yaitu terikat N-), yang meliputi nitrogen amida pada asparagin dan Nasetilglukosamin (GlcNAc-Asn). Dan yang ketiga adalah glikoprotein yang terikat pada asam amino gugus terminalkarboksil dari proteinlewat moietasfosforiletanolamin yang berhubungan dengan oligosakarida fosfatidilinositol (PI). Kelompok terakhir ini disebut sebagai glikoprotein yang terkait dengan glikosilfosfatidilinositol.

20

Biosintesis glikoprotein berikatan O menggunakan gula nukleotida. Gula pada rantai oligosakarida dari glikoprotein tipe glikosidat O tersusun lewat rangkaian donor gula dari gula nukleotida. Enzim yang mengkatalisasi tipe reaksi ini adalah enzim glikoprotein glikosiltransferase yang terikat membran. Gambaran utama glikosilasi O, pertama meliputi suatu deretan glikoprotein glikosiltransferase terikat membran yang bekerja dalam suatu rangkaian. Sebagian besar enzim yang terlibat terletak dalam bergbagai subkompartemen dari aparatus golgi. Setiap reaksi mencakup gula nukleotida yang sesuai. Oligosakarida P-P-dolikol tidak terlibat, demikian pula dengan glikosidase dan reaksi ini tidak dihambat oleh tunikasimin. Glikosilasi O terbentuk pasca translasi pada residu Serin dan Threorin tertentu. Biosintesis glikoprotein berikatan N meliputi oligosakarida -P-P-Dolikol. Gula pada senyawa ini pertama-tama disusun pada tulang punggung pirofosforidolikol, dan rantai oligosakarida kemudian dipindahkan dalam balok kepada residu Asn pada akseptor apoglikoprotein saat sintesisnya berlangsung pada poliribosom yang terikat membran. Proses glikosilasi N dapat dipecah menjadi dua tahap, pertama penyususnan dan pemindahan oligosakarida P-P-dolikol, kedua pemrosesan rantai oligosakarida. Tahap pertama; sebelum turut serta dalam biosintesis oligosakarida PP-dolikol, senyawa dolikol pertama-tama membentuk dolikol fosfat (Dol P) dalam sebuah reaksi yang dikatalisasi oleh enzim dolikol kinase dan dengan menggunakan ATP sebagai donor fosfat.

21

Dol-P + UDP-GlcNAc GlcNac-P-P-Dol + UMP Reaksi diatas merupakan tahap pertama dalam penyususnan oligosakarida P-Pdolikol dan reaksi selanjutnya dirangkum dalam gambar berikut.

22

Tahap ke dua

23

Abnormalitas dalam Sintesis Glikoprotein Melandasi Sejumlah Penyakit Tertentu Penyakit Kanker Kelainan Peningkatan percabangan glikan permukaan sel bisa menjadi hal yang penting dalam metastasis Gangguan dalam biosintesis rantai Nglikan (mis. Karena defisiensi GlcNAc transferae II) khususnya mengenai membran sistem saraf pusat Gangguan dalam biosintesis N-glikan (mis. Manosidase 110) khususnya mengenai membran sel darah merah Cacat didapat dalam biosintesis struktur Glikosilfosfatidilinositol dari faktor pecepatan pembusukan (DAF) dan CD59 Defisiensi GlcNAc fosforitransferase, menyebabkan penempatan sasaran yang abnormal oleh beberapa enzim lisosomal

Sindrom glikoprotein defisiensi karbohidrat (CDSG) (mis, karena defisiensi GlcNAc transferase II) Hereditary multinuclearity erythroblastic

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Penyakit sel-I (sel inklusi)

GLUKOSAMINOGLIKAN Glukosaminoglikan (mukopolisakarida) terdiri atas sejumlah rantai karbohirat kompleks yang ditandai oleh kandungan gula amino dan asam-asam uronat. Jika rantai ini melekat pada molekul protein, senyawa tersebut dikenal sebagai proteoglikan. Sebagai bahan dasar atau pengikat, senyawa tersebut berhubungan dengan unsur-unsur pembentuk struktur jaringan seperti tulang, elastin, dan kolagen. Sifatnya yang menahan air dalam jumlah besar dan mengisi ruang, sehingga menjadi bantalan atau pelumas struktur lain, dibantu oleh sejumlah besar gugus OH dan muatan negatif pada molekul, yang dengan gaya penolakan mempertahankan rantai karbohidrat agar saling terpisah. Contohnya adalah asam hialuronat, kondroitin sulfat, dan heparin. Biosintesis glikosaminoglikan meliputi pelekatan pada protein inti, pemanjangan rantai, dan penghentian rantai. Pada pemanjangan rantai, gula nukleotida yang sesuai dan enzim glikosiltransferaseyang sangat spesifik serta terletak dalam aparatus golgi digunakan untuk mensintesis rantai oligosakarida pada glikosaminoglikan. Sistem enzim yang terlibat dalam pemanjangan rantai dapat melaksanakan reproduksi glikosaminoglikan yang kompleks dengan ketetapan yang tinggi. Pada penghentian rantai proses ini tampaknya terjadi akibat sulfasi, khususnya pada posisi gula tertentu, dan gerak maju rantai glikosaminoglikan yang terus tumbuh menjauhi lokasi membran tempat katalisasi terjadi. Fungsi Glikosaminoglikan dan/atau proteoglikan. 1. Bertindak sebagai komponen struktural dan matriks ekstra seluler 2. Memiliki interaksi khusus dengan kolagen, elastin, dan fibronektin, laminin, dan protein lain dalam matriks
24

3. Sebagai pollanion mengikat polikation dan kation 4. Berperan pada katrakter turgor dan berbagai jaringan 5. Bertindak sebagai saringan dalam matriks ekstraseluler 6. Memfasilitasi migrasi sel 7. Mempunyai peran dalam daya tahan kartilago sewaktu menahan berat badan 8. Memainkan peran dalam transparansi kornea 9. Memiliki peran pada sklera 10. Sebagai koagulan 11. Merupakan komponen plasma membran, dimana mereka bisa berlaku sebagai reseptor dan ikut dalam adhesi sel dan interaksi antar sel 12. Menentukan sifat selektif berdasarkan muatan dari glomerolus ginjal 13. Merupakan komponen dari vesikel sinaptik

2.6 Pengaturan Metabolisme Karbohidrat

Definisi Metabolisme Metabolisme adalah proses pengolahan (pembentukan dan penguraian) zat-zat yang diperlukan oleh tubuh agar tubuh dapat menjalankan fungsinya. Di dalam proses ini makhluk hidup mendapat, mengubah, dan memakai senyawa kimia dari sekitarnya untuk mempertahankan kelangsungan hidupnya. Metabolisme meliputi proses sintesis poses penguraian senyawa atau komponen dalam sel hidup. Semua reaksi metabolisme dikatalisis oleh enzim, termasuk reaksi yang sederhana seprti penguraian asam karbonat menjadi air dan karbondioksida, proses pemasukan dan pengeluaran zat kimia dari dan ke dalam sel melalui membran, proses biosintesis protein yang sangat panjang dan rumit, ataupun proses penguraian bahan makanan dalam sistem pencernaan mulai dari mulut, lambung, usus, dan penyerapan hasil penguraian tersebut melalui dinding usus. Serta penyebarannya ke seluruh bagian tubuh yang memerlukannya. Di dalam proses ini makhluk hidup mendapat, mengubah, dan memakai senyawa kimia dari sekitarnya untuk mempertahankan kelangsungan hidupnya. (Muhammad Wirahadikusumah, Biokimia : Metabolisme energy, karbohidrat, dan lipid. Halaman 1). Proses metabolisme Karbohidrat dan Asam Lemak Melalui Asetil KoA ke Siklus Asam Sitrat Siklus asam sitrat disebut juga siklus trikarboksilat (TCA) atau siklus krebs yang terjadi di mitokondria. 1. Fungsi utama siklus asam sitrat : Oksidasi asetil KoA menjadi CO2, H2O, dan Energi. 1 mol asetil KoA menghasilkan 12 mol ATP, karena di daur ini banyak melepas H+ dan elektron yang akan masuk rantai respirasi. 2. Anggota TCA cycle bersifat amfibolik yang artinya dapat di oksidasi lebih lanjut menjadi energi atau di sintesis menjadi senyawa lain. (Murray, 1999 : 173) GAMBARRR
25

Tahap reaksi siklus asam sitrat : a. Asetil KoA + oksaloasetat + H2O sitrat + KoA SH Merupakan reaksi kondensasi aldol yang disertai hidrolisis dan berjalan searah. b. Sitrat diubah menjadi isosetrat oleh enzim akotinase yang mengandung Fe+ + caranya : mula-mula terjadi dehidrasi menjadi cis-akonitat (yang tetap terikat enzim) kemudian terjadi rehidrasi menjadi iso sitrat c. Isositrat di oksidasi menjadi oksalosubsinat (terikat enzim) oleh isositrat dehidrogenase yang memerlukan NAD+ Ada 3 jenis isozim isositrat dehidrogenase : 1. Satu jenis isizim menggunakan NAD+ isozim ini hanya bisa ditemukan dalam mitokondria NADH + H+ yang terbentuk akan diteruskan dalam rantai respirasi. 2. Dua jenis isozim yang lain menggunakan NADP+ dan ditemukan dalam mitokondria dan sitosol. d. Dekarboksilasi oksidatif - ketoglutarat (caranya seperti pada dekarboksilasi oksidatif piruvat) menjadi suksinil KoA oleh enzim ketoglutarat dehidrogenase kompleks. Enzim ini memerlukan kofaktor seperti : TPP, Lipoat, NAD+, FAD, dan KoA-SH. Reaksi ini secara fisiologis berjalan searah, dan reaksi ini dapat dihambat oleh aesenit yang mengakibatkan akumulasi atau penumpukan - ketoglutarat. e. Subsinil KoA subsinat Reaksi ini memerlukan ADP atau GDP yang dengan PI akan membentuk ATP atau GTP. Juga memerlukan Mg2+.Reaksi ini satusatunya dalam siklus asam sitrat yang membentuk senyawa fosfat berenergi tinggi pada tingkat substrat.Pada jaringan dimana glukoneogenesis terjadi (hati dan ginjal) terdapat dua jenis isozim suksinat tiokonase satu jenis spesifik GDP, satu jenis ADP.Pada jaringan nonglukoneogenik hanya ada isozim yang menggunakan ADP. f. Suksinat + FAD fumarat +FADH2 Reaksi ini tidak lewat NAD, sihambat oleh malonat. g. Fumarat + H2O L-malat h. L-malat +NAD+oksaloasetat + NADH + H+ Reaksi ini membentuk kembali oksaloasetat

Proses Metabolisme Karbohidrat Melalui Asetil Koa ke Siklus Asam Sitrat Sifat diet atau makanan menentukan pola dasar metabolisme di dalam tubuh.Manusia harus memproses hasil penyerapan produk-produk pencernaan karbohidrat lipid dan protein pada makanan.Secara berurutan produk-produk ini terutama glukosa, asam lemak, gliserol, serta asam amino.Semua produk hasil pencernaan diproses melalui lintasan metaboliknya masing-masing menjadi suatu produk umum yaitu asetil KoA yang kemudian dioksidasi secara sempurna melalui siklus asam sitrat.
26

Terdapat beberapa jalur metabolisme karbohidrat baik yang tergolong sebagai katabolisme maupun anabolisme, yaitu glikolisis, oksidasi piruvat, siklus asam sitrat, glikogenesis, glikogenolisis, serta glukoneogenesis. Berikut adalah bagan jalur metabolismekarbohidrat : GAMBARRRR

Berdasarkan gambar di atas, metabolisme karbohidrat berlangsung dengan glukosa sebagai bahan bakar utama akan mengalami glikolisis (dipecah) menjadi 2 piruvat jika tersedia oksigen. Selanjutnya masing-masing piruvat dioksidasi menjadi asetil KoA. Asetil KoA akan masuk ke jalur persimpangan yaitu siklus asam sitrat. Dalam tahap ini dihasilkan energi berupa ATP. Bila sumber glukosa melebihi kebutuhan energy kita maka glukosa tidak akan dipecah, melainkan akan dirangkai menjadi polimer glukosa yang disebut dengan glikogen. Glikogen ini disimpan di hati dan otot sebagai cadangan energi jangka pendek.Jika kapasitas penyimpanan glikogen sudah penuh, maka karbohidrat harus dikonversi menjadi lipid sebagai cadangan energi jangka panjang.Jika terjadi kekurangan glukosa dari diet sebagai sumber energi, maka glikogen dipecah menjadi glukosa.Selanjunya glukosa mengalami glikolisis.Diikuti dengan oksidasi piruvat sampai dengan siklus asam sitrat.Jika glukosa dari diet tidak tersedia dan cadangan glikogen juga habis, maka sumber energi non karbohidrat yaitu lipid dan protein harus digunakan.Jalur ini disebut glukoneogenesis (pembentukan glukosa baru) karena dianggap lipid dan protein harus diubah menjadi glukosa baru yang selanjutnya mengalami katabolisme untuk memperoleh energi.

2.7 Pengaturan Kadar Glukosa Darah Glukosa darah berasal dari makanan, glokoneogenesis dan glikogenolisis
Sebagian besar karbohidrat yang ada dalam makanan akhirnya membentuk glukosa. Karbohidrat dalam makanan yang dicerna secara aktif mengandung residu glukosa, galaktosa dan fruktosa yang akan dilepas didalam intestinum. Unsur-unsur gizi ini lalu diangkut kedalam hepar lewat vena porta hati. Galaktosa dan fruktosa segera diubah menjadi glukosa di dalam hepar. Glukosa dibentuk dari berbagai senyawa glukogenik yang mengalami glukoneogenesis.senyawa ini dapat digolongkan ke dalam 2 kategori: (1) senyawa yang meliputi konversi netto langsung menjadi glukosa tanpa daur-ulang yang berarti; (2) senyawa yang merupakan hasil metabolisme parsial glukosa dalam jaringan tertentu dan yang angkut ke dalam hepar serta ginjal untuk di sintesis kembali menjadi glukosa. Gliserol 3-fosfat untuk sintesis triasilgliserol dalam jaringan adiposa berasal dari glukosa darah. Senyawa asilgliserol pada jaringan adiposa terus- menerus mengalami hidrolisis untuk membentuk gliserol bebas yang tidak dapat digunakan oleh jaringan adiposa dan dengan demikian akan berdifusi keluar serta masuk kedalam darah.

27

Diantara asam-asam amino yang diangkut dari otot kedalam hepar selama masa kelaparan ternyata alanin yang paling dominan. Kemudian menghasilkan postulasi siklus glukosa-alanin yang mengakibatkan pendauran glukosa dari hepar ke otot dengan pembentukan piruvat, yang diikuti oleh transaminasi menjadi alanin, lalu pengankutan alanin ke hepar, dan kemudian diikuti oleh glukoneogenesis kembali menjadi glukosa. Pemindahan netto nitrogen amino dari otot ke hepar dan energi bebas dari hepar ke otot dengan demikian bisa terlaksana. Energi yang diperlukan untuk sintesis glukosa di dalam hepar dari piruvat berasal dari oksidasi asam-asam lemak.

Mekanisme Metabolik dan Hormonal Mengatur Konsentrasi Glukosa Darah

Proses pertahanan kadar glukosa yang stabil di dalam darah merupakan salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga menjadi salah satu mekanisme dimana hepar, jaringan ekstrahepatik serta beberapa hormon turut mengambil bagia. Sel-sel hati tampak dapat dilewati gluklosa dengan bebas (melalui transporter GLUT2) sedangkan sel-sel pada jaringan ekstrahepatik (diluar pulau langerhans pankreas) relatif tidak permeabel. Sebagai akibatnya, pelintasan lewat membran sel menjadi tahap pembatas-kecepatan dalam proses pengambilan glukosa didalam jaringan ekstrahepatik, dan glukosa mengalami fosforilasi dengan cepat oleh heksokinase pada saat masuk kedalam sel. Konsentrasi glukosa didalam darah merupakan faktor penting yang mngendalikan kecepatan pengambilan glukosa baik dalam hepar maupun jaringan ekstrahepatik.

Glukokinase Merupakan Enzim yang Penting dalam Pengaturan Glukosa Darah Sesudah Makan.
Heksokinase ternyata dihambat oleh glukosa 6-fosfat sehingga sebagian pengendalian umpan-balik dapat dilakukan terhadap pengambilan glukosa didalam jaringan ekstrahepatik yang bergantung pada heksokinase untuk fosforilasi glukosa. Konsentrasi glukosa darah sistemik yang normal (4,5-5,5 mmol/L), hepar tampaknya merupakan penghasil netto glukosa.
Tabel glukosa transporters.

lokasi jaringan Facillative bidirectional transportative. GLUT 1 GLUT 2

fungsi

Otak, ginjal, kolon, plasenta, eritrosit. Hati, sel B pankreas,

28

Ambilan glukosa Ambilan dan pelepasan

GLUT 3 GLUT 4 GLUT 5 Sodium-dependent unidirection transporter. SGLT 1

usus halus, ginjal Otak, ginjal, plasenta Oto jantung dan rangka, jaringan adiposa Usus halus

glukosa yang cepat. Ambilan glukosa Ambilan glukosa yang dirangsang oleh insulin Absorbsi glukosa

Usus halus dan ginjal

Ambilan

Insulin Memainkan Peranan sentral dalam Pengaturan Glukosa Darah

Di samping pengaruh langsung hiperglikemia dalam meningkatkan pengambilan glukosa baik oleh hepar maupun jaringan perifer, hormon insulin juga mempunyai peranan pokok dalam pengaturan konsentrasi glukosa darah. Hormon ini dihasilkan oleh sel-sel B pada pulau-pulau langerhans pankreasn dan disekresikan ke dalam darah sebagai reaksi langsung terhadap keadaan hiperglikemia. Sel-sel pada pulau langerhans dapat dilewati dengan bebas oleh glukosa lewat transpoter GLUT 2, dan glukosa akan mengalami fosforilasi oleh enzim glukokinase yang memiliki nilai Km yang tinggi. Karena itu, konsentrasi glukosa darah menentukan aliran lewat glikolosis, siklus asam sitrat dan pembentukan ATP. Peningkatan konsentrasi ATP akan menghambat saluran K+ yang sensitif trhadap ATP sehingga terjadi depolarisasi membran sel B; keadaa depolarisasi membran sel ini akan meningkatkan aliran masuk Ca2+, lewat saluran Ca2+ yang sensitif terhadap voltase dan dengan demikian terjadi stimulasi eksositosis insulin. Konsentrasi insulin dalam darah, sejaajar dengan konsentrasi glukosa darah, pemberian insulin akan mengakibatkan hipoglikemia seketika. Zat-zat lain yang menyebabkan pelepasan insulin adalah asam amino, asam lemak bebas, badan keton, ghlukagon, skretin, dan preparat tolbutamid. Insulin mempunyai efek langsung yang meningkatkan pengambilan glukosa dalam jaringan seprti jaringan adiposa dan otot.

Glukagon melawan kerja insulin

Glukagon merupakan hormon yang dihasilkan oleh sel-sel A pada langerhans pankreas. Sekresi hormon ini dirangsang oleh hipoglikemia. Pada saat mencapai hepar (lewat pembuluh vena porta), hormon glukagon menyebabkan glikogenolisis dengan mengaktifkan enzim fosforilase. Sebagian besar glukagon endogen ( dan insulin) dibersihkan dalam darah oleh hepar. Berbeda dengan epinefrin, glukagon tidak mempunyai pengaruh terhadap enzim fosfori otot. Glukagon juga meningkatkan glukoneoginesis dari asam amino dan laktat. Baik glikoginelisis maupun glukoneoginesis di dalam hepar turut menimbulkan efek hiperglikemia glukagon, yang kerjanya berlawanan dengan kerja insulin.
29

Hormon lain mempengaruhi glukosa darah

Kelenjar hipofise anterior mensekresikan hormon yang cenderung menaikkan kadar glukosa darah dan dengan demikian merupakan antagonis kerja insulin. Hormon-hormon ini adalah hormon pertumbuhan, ACTH (kortikotropin), dan mungkin pula preparat hormon dengan prinsip diabetogenik lainnya. Sekresi hormon pertumbuhan dirangsang oleh keadaan hipoglikemia. Glukokortikoid (11-oksisteroid) disekresi oleh korteks adrenal dan sangat penting dalam metabolisme karbohidrat. Pemberian preparat steroid ini akan meningkatkan glukoneogenesis. Peristiwa ini akan terjadi akibat peningkatan katabolisme protein didalam jaringan, peningkatan pengambilan asam amino oleh hepar, dan peningkatan aktivitas enzim transaminase serta enzim lainnya yang berhubungan dengan glukoneogenesis di dalam hepar. Epinefrin di sekresikan oleh medula adrenal sebagai akibat dari rangsangan yang menimbulkan stres ( ketakutan, kegembiraan, perdarahan, hipoksia, hipoglikemia, dll. ) dan menimbulkan glikogenolisis didalam hepar serta otot karena stimulasi enzim fosforilase. Hormon tiroid harus pula dipandang sebagai hormon yang mempengaruhi glukosa darah. Tiroksin mempunyai kerja diabetogenik dan bahwa tindakan tiroidektomi menghambat perkembangan diabetes.

30

BAB III PENUTUP

3.1 Kesimpulan

31

DAFTAR PUSTAKA

32