EMBRYOLOGIE HUMAINE DESCRIPTIVE

Professeur Daniel BALAS

- Sommaire pages EMBRYOLOGIE HUMAINE DESCRIPTIVE : LE PREMIER MOIS

AVANT PROPOS ET GNRALITS PREMIERE SEMAINE DE LA VIE EMBRYONNAIRE DEUXIEME SEMAINE DE LA VIE EMBRYONNAIRE TROISIEME SEMAINE DE LA VIE EMBRYONNAIRE QUATRIEME SEMAINE DE LA VIE EMBRYONNAIRE 1 10 15 31 33

EMBRYOLOGIE HUMAINE DESCRIPTIVE : A PARTIR DE LA QUATRIEME SEMAINE

VASCULOGNSE DVELOPPEMENT DES MEMBRES DVELOPPEMENT DE LA FACE ET DU COU DEVENIR DE LA LAME INTERMDIAIRE TRANSFORMATION DU CLOAQUE DEVELOPPEMENT DE LA GONADE INDIFFRENCIE VOIES GNITALES : PREMIERS STADES DE DVELOPPEMENT CAVITS EMBRYONNAIRES ; FORMATION DU CORDON OMBILICAL 48 63 69 77 85 91 95 99

EMBRYOLOGIE HUMAINE DESCRIPTIVE : TRATOGNSE EMBRYOLOGIE HUMAINE : QUESTIONS DE REFLEXION

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REMARQUES
Les fichiers contenus dans ce dossier sont strictement destins aux tudiants auxquels je dlivre lenseignement dembryologie, et pour lesquels jai fourni une adresse confidentielle. Le contenu correspond lessentiel des documents et de liconographie prsents au cours des leons successives. Un grand nombre de schmas sont personnels ou rinterprts. Dautres sont emprunts des ouvrages de rfrence, plus complets, qui permettent dapprofondir la connaissance. Jinvite ltudiant consulter ces ouvrages originaux et de grande qualit ; et plus particulirement : - Embryologie mdicale de J Langman (Pradel, diteur) - Embryologie humaine de W-J Larsen (De Boeck, diteur) Par ailleurs, nous sommes lheure de linternet et de la pdagogie en rseau. Voici des sites trs utiles : SITE FRANCAIS (Bordeaux) : http://www.apprentoile.u-bordeaux2.fr/WEmbryo/ SURTOUT, le site du laboratoire de biologie de Sydney (par le Pr Mark Hill) Carnegie stage table ; small images http://anatomy.med.unsw.edu.au/cbl/embryo/wwwhuman/Stages/CStages.htm Carnegie stage table ; large images http://anatomy.med.unsw.edu.au/cbl/embryo/wwwhuman/Stages/Allst.htm EGALEMENT, quelques sites americains (mais les entres deviennent rapidement payantes) : http://www.med.upenn.edu/meded/public/berp/ http://www.visembryo.com/baby/hp.html http://www.ucalgary.ca/UofC/eduweb/virtualembryo/ ENFIN, le tutorial de la socit amricaine de biologie du dveloppement http://sdb.bio.purdue.edu/SDBEduca/index.html

EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE Gnralits

En neuf mois environ l'oeuf fcond, cellule unique, va devenir un nouveau-n d'environ 3 kg et 50 cm de longueur. Nous ne discuterons pas ici la dure prcise de la grossesse1. Cette notion sera reprise dans d'autres enseignements plus cliniques. Nous nous contenterons d'aborder l'embryologie en 2 tapes successives du cours : - L'embryologie descriptive, ou embryologie formelle, qui dcrira partir de l'oeuf la structuration de l'individu dans le temps et l'espace. - L'embryologie fonctionnelle, ou embryologie causale et molculaire. Cette discipline est en plein essor ; elle permettra de mieux comprendre le dterminisme et les facteurs qui contrlent le dveloppement temporo spatial des tissus et organes. En PCEM-1 nous n'aborderons que quelques domaines ponctuels. Vous verrez ultrieurement, et dans d'autres cours, que ces mcanismes perdurent chez l'adulte et mme au cours du vieillissement. En fait, au mme titre que la biologie de la reproduction, l'embryologie causale, mais aussi l'embryologie formelle descriptive (qui reste une base de connaissance incontournable, mme si on la simplifie) entrent dans un cadre plus vaste, celui de la Biologie du Dveloppement. Tant sur le plan d'un expos de cours, qu'au plan pratique lorsqu'on est confront l'identification d'un embryon, il est souvent difficile d'tablir une chronologie volutive et de situer avec exactitude un stade du dveloppement. C'est pour cette raison que le dveloppement embryonnaire a t divis en plusieurs priodes. C'est aussi pour cette raison que l'on a codifi les grands stades du dveloppement de l'embryon de moins de 2 mois (classification Carnegie) et qu'on utilise une unit de mesure spcifique (vertex-coccyx) de la 9me semaine la naissance (40me semaine) I - LES DIFFERENTES PERIODES DU DEVELOPPEMENT EMBRYO-FOETAL : Pour simplifier, on distingue (voir aussi les schmas joints) : I-A La Priode Embryonnaire : elle met en place les diffrents feuillets primordiaux, puis les bauches des diffrents organes - Stades prcoces : de l'oeuf un disque embryonnaire, d'abord didermique (DED), puis tridermique (DET) 1re semaine : l'oeuf se segmente, se transforme en morula, puis en une structure creuse, le blastocyste 2me = DED Mise en place de l'ectoblaste et de l'entoblaste primaire. Le trophoblaste reprsente l'bauche du futur placenta 3me = DET le msoblaste (3me feuillet) apparat ; premires bauches des principaux organes. - Stades ultrieurs : Plicature et organognse prcoce 4me semaine : De l'embryon 2 dimension (Disque) la fermeture du corps par plicature de 5 8/10 semaines : l'organognse prcoce se poursuit partir de la mise en place de l'ensemble des bauches
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A titre d'information, il faut au moins distiguer : - l'ge gestationnel qui dbute la date des dernires rgles - l'ge rel qui dbute la dte prsume de la fcondation, soit -15 jours par rapport l'age gestationnel. - Enfin l'ge conceptuel, le seul objectif, mais aussi celui qui n'est jamais vritablement connu sauf dans les cas de fcondations in vitro.

I-B Priode Foetale : classiquement de 3 mois (en fait de 2mois1/2 3 mois 1/2, selon les organes) jusqu la naissance . L'embryon est constitu. Il a dj acquis les caractristiques de l'espce humaine (membres, face) . Avec la priode foetale, on entre dans une phase de maturation et de croissance volumique. Les mcanismes spcifiques de l'embryologie (hyperprolifration cellulaire, migrations cellulaires, diffrenciation cellulaire partir de cellules souches) tendent s'estomper mme si certains perdureront toute l'existence. II - EVALUATION DES STADES DE DEVELOPPEMENT EMBRYO-FOETAL : II-A A la priode Embryonnaire : - Les valuations peuvent tre entaches d'erreurs dinterprtation, car tous les tissus n'voluent pas en simultanit, en particulier dans le sens cranio caudal. Dater et donner l'ge exact d'un embryon, plus forte raison d'un fragment d'embryon, est souvent trs difficile . - Nanmoins une table de rfrence, partir de la Collection Carnegie (Washington) avec 23 stades identifis, tablit les correlations entre : - l'ge prsum (compt partir de lovulation) - la taille (la plus grande longueur de lembryon en formation) - des caractres morphologiques, spcifiques et bien identifiables pour chaque stade Exemples de Stades Carnegie : - Stade 5 : 0,1 0,2 mm ; 7 12 jours ; Didermique et vsicule vitelline - Stade 10 : 2 3,5 mm ; 22 23 jours ; 4 12 somites, Gouttire neurale en cours de fermeture, 2 arcs branchiaux. - Stade 15 : 7 9 mm ; 37 42 jours ; 5 vsicules crbrales, cristallin, palettes des mains Cette classification est trs utile et permet d'avoir une vision synthtique du dveloppement embryonnaire humain. Elle permet en outre d'apporter une rfrence descriptive admise par tous. 20

Les Stades Carnegie

30

mm

10 1

10

15

20 23

STADES CARNEGIE

0 0 10 20 30 40 50 60

JOURS

Le graphique ci contre qui repositionne les stades Carnegie en fonction de l'ge de maturation et de la taille met bien en vidence la croissance exponentielle de la taille de l'embryon au cours des premiers stades, particulirement entre deux semaines et un mois et demi. Au dela, la croissance redevient plus linaire et tendra ensuite s'amortir : l'embryon qui va devenir le foetus va davantage s'accroitre dans les 3 dimensions.
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II-B A la priode Foetale : du dbut du 3me mois la naissance L'identification chronologique est beaucoup plus facile qu'a la priode embryonnaire. Des points de repres descriptifs sont beaucoup plus facilement identifiables (voirs schmas et tableaux) Une unit de mesure est largement reconnue par toute la communaut scientifique au stade foetal : La longueur Vertex-Coccyx (Voir le tableau correspondant) Par ailleurs, au cours de la priode foetale, l'volution du poids et de la taille ne se fait pas de faon linaire et harmonieuse. Dans un premier temps la croissance linaire est encore privilgie. Ultrieurement le foetus amliore sa "trophicit" et prendra proportionnellement davantage de poids (voir et interprter les tableaux joints) De mme les proportions entre la tte, le corps et les membres se modifient considrablement avec l'ge du foetus : le schma joint visualise clairement cette volution et permet de la dcrire exemple : le volume spcifique de la tte passe de 1/2 1/4 (1/7 chez l'adulte)

NOTE : La connaissance des stades Carnegie (qu'on aurait pu croire prime avec les progrs actuels de la biologie) reprend dsormais toute sa valeur : un nouvel Atlas Carnegie, utilisant l'imagerie en rsonance magntique, est en voie dachvement aux Etats-Unis. Les images ci-dessous parlent delles mme. La finesse de rsolution sur des embryons de quelques millimtres permet de distinguer les dtails tissulaires (cavits cardiaques, foie, vsicules crbrales, vertbres, etc) Mme s'il ne s'agit que de techniques encore du domaine de la recherche, il est logique de penser que limagerie "microscopique" aidera un jour la surveillance sanitaire au cours de la grossesse, avec une amlioration considrable du diagnostic et de la prvention. Noter la finesse des dtails anatomiques observs sur le stade 22 (Figure A) o on ne visualise aucune malformation de l'embryon . Par contre, sur les images prcoces du stade 14 (Figure B), on est surpris par la persistance douverture du neuropore antrieur (flche ; le neuropore sera dcritdansuiteducours), trs anormale un 32me jour prsum.

EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --Premire semaine

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1. FECONDATION
Les mcanismes de la fcondation seront traits dans le cours de Biologie de la Reproduction. Brivement : - L'ovocyte est libr de l'ovaire au moment de l'ovulation - L'ovocyte n'achve sa maturation que s'il est fcond par un spermatozode - La fcondation se produit normalement dans la trompe utrine - Au cours de la fcondation l'ovule achve la miose (passage de 2 N N chromosomes). Le noyau du spermatozode ( N chromosomes = pronuclus mle) va pouvoir fusionner avec l'ovule (pass N chromosomes = pronuclus femelle) pour constituer le zygote nouveau diplode (N+N = 2 N) - Ds ce stade commence le dveloppement embryonnaire. Par ailleurs, - l'ovocyte au moment de l'ovulation va tre mis avec deux structures annexes. a) la corona radiata : il s'agit de cellules ovariennes entranes avec la ponte ovulaire. Ces cellules seront pntres par les spermatozodes et disparatront rapidement ds qu'un spermatozode aura t fcondant. b) La zone pellucide(ou encore parfois appele membrane pellucide ; tort). Il s'agit d'une structure complexe constitue par l'interpntration de constituants provenant la fois de l'ovocyte et des cellules de la corona radiata. La zone pellucide reste intacte aprs la fcondation et semble constituer une "coque" inextensible qui ne disparaitra que plus tard, quelques heures avant que l'oeuf fcond ne s'implante dans la paroi utrine.

2 LA SEGMENTATION : DE L'OEUF A LA MORULA

L'oeuf fcond va subir une srie de divisions cellulaires au cours de sa migration dans la trompe utrine. Ce processus porte le nom de segmentation. Il divise le zygote d'abord en 2 cellules filles, puis 4, puis 8 et ainsi de suite pour rapidement aboutir une masse
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cellulaire portant le nom de morula (eu gard l'aspect microscopique). Le processus de segmentation porte aussi le nom de clivage. Ce terme est parfaitement vocateur puisque l'oeuf fcond n'augmente pas, ou peu, de volume au cours de ces premires divisions successives. Avec une vision finaliste, on pourrait admettre que la constance volumique au cours de la segmentation est lie la contrainte exerce par la zone pellucide qui limite la morula en priphrie. Nous verrons en embryologie causale que d'autres explications sont plus rationnelles. Les premires divisions cellulaires, jusqu'au stade 4 8 cellules, n'objectivent pas de diffrences morphologiques importantes entre les cellules filles. A partir du stade 8 16 cellules, la compaction va initier les premiers vnements de la diffrenciation embryonnaire. La compaction gnre une nouvelle rpartition des cellules de la future morula : a) les cellules priphriques vont subir une polarisation et se rpartissent en une couche qui entoure toute la surface de l'oeuf fcond. Ces cellules polarises constituent le trophoblaste primitif b) les cellules plus internes et initialement non polarises se regroupent pour constituer la masse de l'embryoblaste. A la fin du quatrime jour aprs la fcondation, la morula commence se creuser d'une cavit contenu liquidien (futur blastocoele).

3. BLASTULATION : FORMATION DU BLASTOCYSTE ET IMPLANTATION UTRINE.

A partir du 5me-6me jour, la morula poursuivant ses divisions, va atteindre le stade d'une centaine de cellules et la cavit interne s'accroit pour former le blastocoele. L'embryon pntre alors dans la cavit utrine o il va s'implanter vers le 6me/7me jour. Avant l'implantation, la zone pellucide se rompt et l'embryon est alors libr. Des phnomnes de transferts ioniques et liquidiens provoquent une augmentation de volume du blastocoele. L'embryon devient alors le Blastocyste. Le Blastocyste est caractris par : - une couche de cellules priphriques jointives et en couronne : c'est le trophoblaste
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- une cavit centrale volumineuse rsultant de l'augmentation de volume au cours de la transformation de la morula en blastocyste : le blastocoele. - une masse de cellules regroupes un ple du blastocoele : c'est l'embryoblaste ou bouton embryonnaire. Le blastocyste va s'implanter et se diffrencier en embryon didermique au cours de la 2me semaine.

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --Deuxime semaine

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1. DEVENIR DU TROPHOBLASTE
Au cours de la premire moiti de la 2me semaine (7 10 jours), le blastocyste va pntrer dans la paroi de la muqueuse utrine (ou endomtre). En regard de la zone de contact avec la muqueuse utrine, le trophoblaste va prolifrer. La couche des cellules internes (les plus proches du centre du blastocyste) reste compacte et les cellules sont bien individualises : c'est le cytotrophoblaste. Pntrant de plus en plus profondment dans la muqueuse, des cellules mises partir du cytotrophoblaste prolifrent et sont l'origine d'un tissu syncitial (noyaux bien distincts et regroups sans limites membranaires individualises) : le syncytiotrophoblaste Le syncytiotrophoblaste envahit progressivement la totalit de la paroi de l'endomtre et vient dissocier les cellules transformes de la muqueuse utrine (cellules dciduales) ainsi que les espaces vasculaires maternels (sinus sanguins). Le cytotrophoblaste + le syncytiotrophoblaste + une composante du msoblaste extra-embryonnaire vont former des expansions, les villosits choriales pntrant les sinus sanguins maternels et l'origine de formation du placenta2. Aprs avoir laiss une cicatrice transitoire (caillot de fibrine) au niveau de son implantation dans la muqueuse, l'embryon par l'intermdiaire du trophoblaste est entirement nid au sein de la paroi utrine.

2 DEVENIR DE L'EMBRYOBLASTE
Ds le dbut de la 2me semaine, l'embryoblaste se diffrencie en 2 couches distinctes : - l'piblaste, le plus proche du cytotrophoblaste - l'hypoblaste, en regard direct du blastocoele. Un peu plus tard, l'piblaste prolifre latralement puis s'incurve pour former une couche de cellules (cellules amnioblastiques) en contact avec le cytotrophoblaste. Une nouvelle cavit se creuse et s'agrandit progressivement. Elle loigne l'embryoblaste (piblaste + hypoblaste) du cytotrophoblaste. Cette nouvelle cavit va former la future cavit amniotique. Ds la formation de la cavit amniotique, le disque embryonnaire didermique est parfaitement individualis (piblaste + hypoblaste), entre cavit amniotique et blastocoele. D'autres remaniements se produisent dans la 2me moiti de la 2me semaine. a) l'hypoblaste va prolifrer pour fournir une couche de cellules (membrane de Heuser) qui vont tapisser le blastocoele. Le blastocoele se transforme alors en vsicule vitelline primitive.
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la structure du placenta sera trate ultrieurement et dans d'autres cours, particulirement en BDR 16

b) partir d'une prolifration de l'piblaste dans la zone caudale prsomptive de l'embryon un nouveau tissu vient tapisser la face externe de la vsicule vitelline primitive, ainsi que la face interne du trophoblaste. Il s'agit des feuillets msoblastiques extra embryonnaires. Ultrieurement, le feuillet msoblastique tapissant la face externe de la vsicule vitelline primitive constituera majoritairement la splanchnopleure extra-embryonnaire ; le feuillet msoblastique tapissant la face interne du trophoblaste reprsentera majoritairement la somatopleure extra-embryonnaire. Entre les deux feuillets, une nouvelle cavit s'est alors creuse. Elle constitue la cavit choriale ou coelome extra embryonnaire. L'apparition de la cavit choriale est prcde par un stade transitoire ou un matriel amorphe, le rticulum, spare la paroi cellulaire de la vsicule vitelline du cytotrophoblaste. Le rticulum est donc un matriel qui occupe l'espace entre le cytotrophoblaste et la vsicule vitelline primitive, avant mme que n'apparaissent les feuillets msoblastiques extra embryonnaires. La nature et l' origine prcise du rticulum sont mal connues. c) Une nouvelle pousse de l'entoblaste primaire (=hypoblaste) et de la membrane de Heuser vient limiter une cavit vitelline plus petite : la vsicule vitelline secondaire. Les reliquats de la vsicule vitelline primitive formeront dans la cavit choriale des vestiges (kystes exocoelomiques).

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d) Le remodelage du msoblaste extra embryonnaire, l'largissement de la cavit coelomique (ou choriale), la rduction simultane de la cavit vitelline et l'accroissement de la cavit amniotique aboutissent au dplacement latral du disque embryonnaire qui n'est plus rattach au restant des annexes extra-embryonnaires que par un pied msoblastique troit : le pdicule embryonnaire.

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --Troisime semaine

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La gastrulation constitue l'vnement majeur de la troisime semaine. Il s'agit d'un mcanisme complexe, programm dans le temps et dans l'espace, associant prolifration et migration cellulaires partir de l'piblaste. La gastrulation dtermine l'orientation future de l'embryon et sa symtrisation ; elle met en place les 3 feuillets fondamentaux (ectoblaste, entoblaste et mesoblaste) de l'embryon qui devient alors tridermique. En outre la gastrulation se poursuit par la mise en place de la chorde et par la neurulation. Simultanment, et ds la mise en place de la chorde, la msoblaste intra-embryonnaire va se segmenter dans le sens cranio caudal par un processus de mtamrisation. La gastrulation, avec son dterminisme gntique, est tudie dans le cours d'embryologie causale et molculaire.

1 GASTRULATION
Ds le 15me jour, une structure linaire, la future ligne primitive, apparait sur le versant piblastique du disque embryonnaire dans la zone qui constituera ultrieurement la partie caudale de l'embryon. Son orientation prdtermine dj l'axe crnio-caudal de l'embryon. La ligne primitive va rapidement se creuser pour former une dpression dont l'extrmit proche du centre du disque embryonnaire se renfle circulairement et se creuse en son centre pour former le noeud de Hensen (ou dpression primitive). La ligne primitive est alors le sige d'importantes migrations cellulaires : les cellules piblastiques avoisinantes vont migrer, glisser dans la dpression primitive pour venir s'enfouir sous l'piblaste. Mais le dterminisme de ces migrations cellulaires obit une programmation gntiquement rgule. - Une premire pousse cellulaire au travers de la ligne primitive se dplace jusqu' l'hypoblaste. Les cellules hypoblastiques situes dans la zone du disque embryonnaire sont alors repousses par ce nouveau contingent d'origine piblastique. Ainsi se cre le feuillet entoblastique dfinitif qui remplace l'hypoblaste (appel par certains entoblaste primaire) dans la zone du disque embryonnaire.
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- Une deuxime composante cellulaire prolifrant partir de la ligne primitive aboutit la formation de cellules qui migrent et s'insinuent entre piblaste et entoblaste, latralement la ligne primitive mais aussi cranialement et caudalement, pour former un 3me feuillet : le msoblaste intra-embryonnaire. Dans deux zones strictement limites, l'extrmit craniale et l'extrmit caudale du disque embryonnaire, l'piblaste reste intimement accol l'entoblaste. Ces deux zones correspondent respectivement la membrane pharyngienne et la membrane cloacale. Immdiatement en avant de la membrane cloacale, le msoderme reste plus compact et forme l'minence caudale. Il en est de mme immdiatement en arrire de la membrane pharyngienne o on observe une masse msoblastique compacte, la plaque prchordale (l'origine et le devenir de la plaque prchordale ne seront pas discuts dans ce cours) La gastrulation (correspondant aux migration cellulaires que nous venons de dcrire partir de la ligne primitive) est une tape essentielle de l'embryognse dont les consquences sont multiples : a) Les 3 feuillets dfinitifs de l'embryon, ectoblaste, msoblaste, entoblaste drivent tous d'un mme feuillet primaire : l'piblaste. b) La ligne primitive dtermine l'orientation axiale cranio-caudale, de l'embryon et sa symtrie bilatrale. c) Le dterminisme de la gastrulation est antrieur la mise en place de la ligne primitive. Avant mme la gastrulation, il existe des territoires prsomptifs sur l'piblaste correspondant des groupes de cellules qui vont spcifiquement fournir le msoblaste, l'entoblaste, la chorde aprs migration dans la ligne primitive ou le noeud de Hensen. Le territoire prsomptif du neurectoderme est lui-mme dj prdtermin. Par inductions successives, les sous-groupes cellulaires prdtermins dans les territoires prsomptifs seront les prcurseurs de l'ensemble des tissus et bauches de l'organisme (lignage cellulaire). C'est dire l'importance que revt le mcanisme de la gastrulation et sa rgulation.

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LAME LATERALE

Eminence caudale
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ECTOBLASTE PLAQUE NEURALE

Membrane VERS pharyngienne SOMITOMRES (1 7) LAME LATRALE

LE 21e JOUR
ECTOBLASTE

A
CHORDE

AMNIOS

PLAQUE ET GOUTTIRE NEURALE

SOMATO PLEURE SPLANCHNO PLEURE

LAME INTERMDIAIRE

SOMITES (42 44) ILTS SANGUINS (ds J17)

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ENTOBLASTE Membrane cloacale

2 LA MISE EN PLACE DE LA CHORDE ET LE DEBUT DE LA NEURULATION

Le processus de gastrulation se poursuit et va directement induire la neurulation. Ds le 16me jour, partir du noeud de Hensen, des cellules vont prolifrer et former un tube creux, le processus notochordal (ou tube notochordal), qui se dirige vers la future zone cphalique de l'embryon. Plus en avant de la zone de prolifration du tube notochordal, on observe une densification msoblastique : la zone prchordale (au mme titre qu'il existe une zone dense prs de la rgion postrieure : l'minence caudale). Le tube notochordal va alors subir des remaniements qui le transforment, vers le 22me jour, en un tube cellulaire plein : la chorde dorsale. En effet, le tube notochordal vient d'abord s'accoler avec l'entoblaste, pour ensuite fusionner avec lui. Le processus notochordal est alors intgr dans l'entoblaste selon l'axe mdian de l'embryon et forme la plaque notochordale. Ultrieurement, la plaque notochordale se creuse nouveau en gouttire ; elle se dsolidarise de l'entoblaste et forme la structure longitudinale dfinitive : la chorde dorsale, cylindre solide dans l'axe cphalique du futur embryon. Simultanment la croissance du processus notochordal et la formation de la chorde, la ligne primitive rgresse. In fine, elle ne reprsentera gure plus de 5 10 % de l'axe longitudinal du disque embryonnaire (contre plus de 50 % au 17/18me jour). L' individualisation complte de la chorde est un processus qui dborde la 3me semaine et ne s'achve que vers le 22-24me jour. Entre-temps, l'intgration du processus notochordal l'entoblaste avait mnag localement un orifice au niveau du noeud de Hensen, orifice qui mettait transitoirement en communication la cavit amniotique avec la cavit vitelline : il s'agit du canal neurentrique. La mise en place de la chorde vient induire l'ectoblaste sus-jacent dans le territoire prsomptif qui gnrera le futur systme nerveux (par le processus de neurulation). Dans ce territoire, l'ectoblaste s'paissit et forme la plaque neurale qui s'agrandit antrieurement pour acqurir un aspect lobaire qui couvre la majorit de la zone craniale piblastique, vers le 20me jour. La plaque neurale formera le cerveau et la molle pinire. C'est sa partie large et craniale qui produira le cerveau, alors que sa zone caudale (plus proche du noeud de Hensen) va assez rapidement se creuser en gouttire neurale qui sera l'origine de la molle pinire.

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STADES PRCOCES DE LA NEURULATION PLAQUE GOUTTIERE NEURALE NEURALE 20 MEMBRANE PHARYNGIENNE 19 JOURS 18 JOURS JOURS
CHORDE CHORDE CHORDE

MEMBRANE CLOAQUALE

LIGNE ET DEPRESSION PRIMITIVES EN REGRESSION

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EMINENCE CODALE

3 LE DEBUT DE LA METAMERISATION
Simultanment l'apparition de la plaque neurale, le msoblaste intra-embryonnaire se diffrencie. D'abord dans la zone cphalique, partir du 18/19me jour, le msoblaste para-axial se condense en blocs segmentaires de cellules qui se disposent en spirales et constituent les somitomres. Les 7 premirs somitomres, l'extrmit de la zone cphalique (proches de la membrane pharyngienne), vont dgnrer et tout au plus fourniront un contigent cellulaire pour la formation des muscles de la face, de la mchoire et du pharynx. Les somitomres sous jacents vont poursuivre leur dveloppement en blocs "mtamriss" dans le sens cranio caudal. La densification cellulaire s'accroit et aboutit la formation de somites, structures cellulaires compactes de part et d'autre de la chorde dorsale. A la fin de la 3me semaine (21me jour), une seule paire de somites s'est dj constitue. Mais ultrieurement et au cours de la 4me semaine, la somitisation (ou mtamrisation) se poursuit dans le sens cranio caudal. Elle aboutira ultrieurement la mise en place de 44 paires de somites, tages de la zone cervicale jusqu' la zone sacro-coccygienne. La mtamrisation est d'abord incomplte et les somites, mme individualiss, restent relis au msoblaste par une zone compacte et plane, la lame intermdiaire (nous appelons somite primordial, un somite encore indiffrenci et reli la lame intermdiaire).

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A la priphrie de la lame intermdiaire, le msoblaste se clive en 2 feuillets distincts qui tapissent soit l'ectoblaste (ce feuillet porte alors le nom de somatopleure), soit l'entoblaste (ce feuillet porte alors le nom de splanchnopleure) du disque embryonnaire. La somatopleure et la splanchnopleure embryonnaires viennent fusionner avec les feuillets correspondants du msoblaste extra-embryonnaire dja form antrieurement et au cours de la deuxime semaine (voir chapitre prcdent).

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --Quatrime semaine

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On peut affirmer que la 4me semaine apporte en quelques jours les transformations morphologiques les plus radicales de l'embryon. Cette quatrime semaine est caractrise par 2 volutions majeures. a) la mise en place, partir des 3 feuillets primordiaux de l'embryon (ectoblaste, msoblaste, entoblaste), de la majorit des bauches des grands organes du corps. Trois volutions sont particulirement marquantes : - la transformation des somites primitifs, l'origine des vertbres et des muscles - la formation partir de la plaque neurale d'un systme nerveux central parfaitement identifiable, - l'apparition de structures vasculaires et cardiaques dja fonctionnelles. b) la transformation du disque embryonnaire en un embryon parfaitement reconnaissable grce une dlimitation du corps de l'embryon. Il s'agit d'un processus de plicatures complexes qui font passer trs rapidement l'embryon d'une structure plate, deux dimensions prvalentes, une structure 3 dimensions et symtrique par rapport l'axe cranio-caudal.

I LA MISE EN PLACE DES BAUCHES PRIMORDIALES : I.1. LES SOMITES :

mouvement de plicature

coelome interne mouvement de plicature

Dj apparus la 3me semaine, les somites vont poursuivre leur diffrenciation dans le sens cranio caudal : toujours par le mme processus, les somitomres vont se coelome externe transformer en somites, et ce jusqu'au dbut de la 5me semaine o le processus s'achve dans la zone caudale. 42/44 paires de somites sont alors constitues. Au cours de cette maturation cranio-caudale, les somites vont subir des transformations successives et fournir diffrentes bauches. Une fente troite apparait au sein des somites et forme une cavit mdiane. Par rapport cette fente centrale, les cellules de la zone la plus proche de la chorde, ainsi que celles bordant la cavit, vont prolifrer et mettre des fuses de cellules qui se dispersent dans les espaces embryonnaires, et se dirigent vers la notochorde et le tube neural. L'ensemble de ces cellules constituent le sclrotome.
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I.1.1. Le sclrotome : La condensation mtamrique du sclrotome autour de la chorde et du tube neural sera l'origine de la formation des vertbres. Le processus est nanmoins complexe puisque : a) Sous l'induction segmentaire du tube neural et l'mergence prcoce latrale des nerfs priphriques, la masse compacte des cellules du sclrotome subit un clivage transversal, si bien que chaque hmivertbre dfinitive rsultera de la fusion intersegmentaire de la moiti de deux blocs adjacents de slrotome, comme le montre les figures jointes. b) La mise en place des vertbres permet de distinguer une zone postrieure, celle de l'arc vertbral et une zone antrieure, celle du corps vertbral. c) Le msenchyme situ entre le corps des vertbres lmentaires se transforme en disque intervertbral cartilagino-fibreux . Dans la zone centrale du disque des lments de la notochorde persistent, il s'agit du nucleus pulposus ; retrouv chez l'adulte le nucleus pulposus reprsente anatomiquement le vestige de la chorde (voir cours d'anatomie). Mais cette notion mrite d'tre discute : plusieurs travaux d'embryologie ont dmontr que toutes les cellules chordales sont ultrieurement remplaces par des cellules de sclrotome. Dans ces conditions, - pour l'anatomiste le nucleus pulposus reprsente bien un vestige chordal ; - mais pour le biologiste du dveloppement, et en terme de lignage cellulaire, la chorde disparait totalement l'ge adulte. Ces deux interprtations ne sont nullement paradoxales ou en opposition : elles dmontrent au contraire l'tudiant les difficults actuelles de prsentation des donnes en fonction du niveau descriptif (anatomique, tissulaire, microscopique, molculaire, etc). Ce type de difficult sera rencontre plusieurs reprises dans les cours successifs et doit toujours inciter l'tudiant la rflexion pour une interprtation personnelle. Quoi qu'il en soit la chorde demeure une des structures essentielles du dterminisme embryonnaire.
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Lame intermdiaire (formation des nphrotomes)

d) Par ailleurs, la diffrenciation des vertbres induira des modifications de msenchyme environnant dans la zone de la future cage thoracique : induction des ctes partir de la 6me semaine, puis du sternum partir de la 7me.

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Somite

Lame intermdiaire Somatopleure

Vertbre prSclrotome somptive Dermatomyotome Dermatome Myotome

I.1.2. Le dermato-myotome :

Amnios

Ao V.V.

Splanchnopleure

DEVENIR DES SOMITES FERMETURE DU CORPS

La partie dorso latrale des somites subit un devenir trs diffrent. Cette zone reste plus compacte et porte le nom de dermato myotome. Les dermato-myotomes se sparent rapidement par clivage en dermatome et myotome. Le dermatome va lui-mme diffuser. Avec des lments issus de la T.D. somatopleure intra-embryonnaire il sera l'origine du derme du cou, Ao du dos et de la partie ventro latrale du tronc. Quant aux myotomes, ils vont subir une diffrenciation strictement myognique, et donc produire la majorit des muscles du corps, y compris ceux des membres. T.D Dans un souci de prcision, il faudrait signaler que le myotome se V.V. partage rapidement en deux lments : - les pimres qui seront l'origine des muscles axiaux du dos, - les hypomres qui forment les autres muscles thoraco abdominaux. Dans les zones correspondantes, une partie des myoblastes viendront Splanchnopleure Ectoaussi envahir les bourgeons des membres, alors que le restant du Somatopleure derme membre proviendra de drivs somatopleuraux et/ou d'un mesenCoelome intra-embryonnaire. chyme indiffrenci, reliquat in situ de la lame latrale (voir plus loin).

I. 2. LA TRANSFORMATION DE LA PLAQUE NEURALE

A peine bauche la fin de la 3me semaine, la transformation de la plaque neurale va aboutir la mise en place du systme nerveux central pendant la 4me semaine. Ds le dbut de la 4me semaine, la zone cphalique du corps de l'embryon s'inflchit : c'est la courbure cphalique qui marquera la zone du futur msencphale. La zone plus antrieure correspondra au prosencphale, et la zone plus postrieure formera le rhombencphale. Au total, la zone antrieure et large de la plaque neurale sera l'origine des 3 premires vsicules constitutives du cerveau. Le rhombencphale (ou cerveau postrieur primitif) apparait segment (neuromres ou rhombomres). Cette segmentation explique ultrieurement une mergence sectorielle de certaines paires de nerfs craniens, en particulier les paires III XI, avec un rle complmentaire pour les somitomres adjacents qui exercent un tropisme sur les nerfs en croissance, et semblent guider leur progression priphrique. Dans sa zone plus troite dj creuse en gouttire, et partir du stade 5 somites (fin du 22me jour), la plaque neurale va s'invaginer pour former le tube neural qui va s'isoler de l'ectoblaste sus-jacent.
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Les mcanismes de formation du tube (neurulation) sont encore mal connus (complments d'information dans le cours d'embryologie causale et molculaire). Le canal neural, nouvellement form en regard des somites 5 10, va ensuite s'tendre par ses deux extrmits. Il est donc au dbut limit par deux larges ouvertures le neuropore antrieur et le neuropore postrieur. Avec l'extension bi directionnelle du tube neural les neuropores vont progressivement se rduire pour totalement disparaitre, d'abord le neuropore antrieur au niveau du prosencphale ensuite le neuropore postrieur dans la future rgion du sacrum (somites 30/31). La fermeture complte du tube neural et des vsicules crbrales est acheve avant la fin de la 4me semaine (fin du 26me jour). Au-del de la zone de fermeture du neuropore postrieur la zone terminale du tube neural se forme par neurulation secondaire : l'minence caudale (voir chapitre prcdent) se transforme en cordon plein. Le cordon se creuse ensuite pour former un tube qui fusionne secondairement avec la partie caudale du tube neural. Le processus est achev tardivement, au cours de la 6me semaine. Au cours du processus de neurulation des cellules se dtachent latralement de l'pithlium neural dans la zone o le tube se forme et se dsolidarise de l'ectoblaste sus-jacent. Ces cellules vont former les crtes neurales. Le mcanisme s'effectue progressivement dans un sens cranio caudal. Il est rapidement soumis une mtamrisation en exacte correspondance avec les somites adjacents. A partir des crtes neurales (selon des modalits variables pour les crtes neurales des zones crniennes et spinales), des cellules vont migrer pour former (ou participer la formation) de trs nombreux tissus de l'organisme. Ce dterminisme est essentiel. Il sera dcrit ultrieurement avec l'organognse du systme nerveux dans le cours d'histologie gnrale (voir aussi dans le cours d'embryologie causale et molculaire). Les parties de crtes neurales restant localises de part et d'autre du tube neural seront l'origine de structures ganglionnaires des nerfs priphriques (elles forment les crtes ganglionnaires proprement dites).

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I. 3. LA VASCULOGNSE (voir aussi le chapitre suivant)

Elle permet d'aboutir la fin de la 4me semaine la mise en place d'un systme artrio-veineux primitif mais dja fonctionnel. La circulation d'change entre la mre et l'embryon sera tablie. Ce systme comprend la fois, a) une circulation extraembryonnaire dont l'unit fonctionnelle est reprsente par la villosit trophoblastique au sein du placenta en cours de formation, b) une circulation intraembryonnaire morphologiquement et fonctionnellement trs proche du systme vasculaire des vertbrs infrieurs (poissons agnathes et protochords). Cette circulation primitive va par la suite se modifier au cours du deuxime mois de la vie intra-utrine pour acqurir ses caractristiques dfinitives. La complexit volutive du systme cardiovasculaire mrite d'ouvrir un chaptre spcifique (voir plus loin)
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I. 4. MAIS LA PLUPART DES AUTRES ORGANES APPARAISSENT AUSSI SOUS FORME D'BAUCHES. Ces bauches n'ont cependant encore aucune fonctionnalit. Nous les verrons voluer dans les chaptres suivants, tous intituls : " partir de la 4me semaine...". Nous donnons ci-dessous un rapide aperu.
I. 4. 1 La lame intermdiaire volue pour constituer le pro et le msonphros, structures rnales trs primitives (cette notion sera reprise dans un chapitre ultrieur). A la fin de la 4me semaine, la diffrenciation du rein dfinitif sera mme initie dans une zone basse et compacte de la lame intermdiaire, le blastme mtanphrogne localis dans une rgion latrale au cloaque et proche du sacrum. I. 4. 2 Les cellules germinales primordiales apparaissent dans la couche entoblastique de la vsicule vitelline, prfrentiellement dans une rgion proche de l'allantode, et la fin de la 4me semaine. Ces cellules migreront activement vers le tube digestif puis vers la paroi dorsale du corps dans une zone thoracique basse adjacente au msonphros (voir aussi le cours d'embryologie causale). I. 4. 3 Les arcs pharyngiens au nombre de 5, se dveloppent dans le sens cranio caudal durant toute la 4me semaine (22 29 jours). I. 4. 4 La 4me semaine verra galement la mise en place de 5 bourgeons cphaliques (1 fronto-nasal, 2 maxillaires, 2 mandibulaires) qui par fusion et remodelage constitueront la face. I. 4. 5 Les bauches oculaires et des oreilles apparaissent galement I. 4. 6 Le tube digestif se forme en s'isolant de la vsicule vitelline secondaire (ves. ombilicale), grce aux mcanismes de fermeture du corps de l'embryon. I.4.7 Le bourgeon pulmonaire : Il se forme simultanment, vers la fin de la 4me semaine, partir de l'entoblaste de l'intestin antrieur. Il se divise rapidement en 2 (bourgeons bronchiques droit et gauche) I. 4. 8 Les bourgeons des membres apparaissent aussi ; d'abord ceux des membres suprieurs, ensuite ceux des membres infrieurs la fin de la 4me semaine/dbut de la 5me. Le dterminisme du dveloppement des membres sera tudi ultrieurement. Plusieurs points doivent dj tre souligns : - l'apparition d'un paississement, la crte ectoblastique, l'extrmit de chaque membre. Cet paississement est indispensable la diffrenciation des membres. - l'ossification s'effectue par condensation et remodelage in situ du msoblaste embryonnaire - les muscles rsultent d'une migration partir des myotomes voisins de la racine du membre, par un processus de segmentation du myotome. - les doigts et orteils apparaissent partir d'un aplatissement de l'extrmit du membre : la palette. Les rayons des doigts et orteils se forment. L'individualisation des doigts et orteils est conscutif un mcanisme d'apoptose (mort cellulaire programme : voir l'embryologie molculaire et vos cours de biologie cellulaire)

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II DLIMITATION DU CORPS DE L'EMBRYON.

Au cours de la 4me semaine, la croissance diffrentielle de l'embryon entrane des plicatures et la dlimitation du corps. On peut admettre que le phnomne est conscutif une prolifration htrogne entre l'embryon proprement dit, qui s'accroit considrablement, et la vsicule vitelline qui ne se dveloppe plus. Ds lors, tout se passe comme si la zone de jonction entre embryon et zone vitelline tait inextensible. Cette fixit du bord externe entoblastique impose alors les incurvations du corps de l'embryon qui prend une forme convexe. En fait, il ne s'agit que d'une image macroscopique : les processus de plicature et de courbure, avec les nombreuses migrations cellulaires associes, rsultent demcanismes molculaires actifs (voir ventuellement le cours d'embryologie causale). La plicature du corps de l'embryon provoque le rapprochement des bords latraux du disque vers la zone mdio-ventrale. Les feuillets entoblastiques, msoblastiques et ectoblastiques fusionnent avec les bords homologues donnant naissance l'embryon en 3 dimensions. Le processus de fermeture spare et individualise l'intestin primitif de la vsicule vitelline. La jonction entre les deux structures forme le canal vitellin. Simultanment, le coelome intra et extra-embryonnaires vont tre totalement spars. Le coelome intra-embryonnaire est limit par le somatopleure qui tapisse la face interne de la paroi du corps et par la splanchnopleure qui recouvre l'intestin primitif. Rapidement, dans la portion abdominale, l'intestin primitif va tre suspendu dans le coelome par un allongement de la zone de reflexion entre somatopleure et splanchnopleure : il s'agit du msentre dorsal. Le coelome intra embryonnaire va galement tre cloisonn au cours de la 4me semaine en 3 cavits distinctes, les cavits pleurale, pricardique et pritonale. Le cloisonnement le plus important rsulte d'une zone de msoblaste plus compact (et non cliv en somatopleure et splanchnopleure) localise entre la zone cardiaque et la limite craniale du disque embryonnaire : le septum transversum. La courbure de l'embryon dans le sens longitudinal, et plus particulirement la courbure cphalique, amne cette zone s'enfoncer comme un coin entre la rgion cardiaque et le futur canal vitellin. Le septum tranversum fournit une grande partie du diaphragme, sparant cavit thoracique et abdominale. Le septum tranversum dans sa zone abdominale est pntr par le bourgeon hpatique cranial et participera la formation de la glande hpatique. Aprs la 4me semaine, et cause du phnomne de plicature, l'amnios s'enroule autour de la zone dorsale de l'embryon et finit par entourer totalement l'embryon jusqu' la zone ventrale. L'amnios continue s'accrotre en volume si bien qu' la 8me semaine il aura oblitr presque totalement la cavit choriale ; la paroi amniotique tapissera aussi le cordon ombilical qui s'est form par un allongement spectaculaire du pdicule embryonnaire et du canal vitellin. La vsicule vitelline (ou ombilicale) persistera sous forme d'un lment rudimentaire au sein de la zone d'implantation choriale du cordon ombilical. Le cordon ombilical assurera la jonction vasculaire foeto placentaire. Le vaste espace cr par l'amnios forme un volume important o le foetus est hydrauliquement protg, et o il peut grandir et bnficier d'une importante mobilit. Ces aspects foeto-placentaires seront repris en biologie de la reproduction.
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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --A PARTIR DE LA 4e SEMAINE

I II III Dveloppement du Coeur et des Vaisseaux Dveloppement des membres Dveloppement de la face et du cou III.1 - Face III.2 - Ebauches sensorielles III.3 - Devenir des arcs pharyngiens

IV Devenir de la lame intermdiaire jusqu' la 8me semaine : V.1 - Pronphros IV.2 - Msonephros IV.3 - Mtanephros V Devenir de l'entoblaste caudal : transformation du cloaque

VI Premiers stades de dveloppement des gonades VII Premiers stades de dveloppement des voies gnitales VIII Devenir des cavits embryonnaires
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I VASCULOGENESE ___ Dveloppement du Coeur et des Vaisseaux

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I-1 GENERALITES : Les premires bauches commencent prcocment, ds le dbut de la 3me semaine, dans une zone extra-embryonnaire de la splanchnopleure de la vsicule vitelline. Il s'agit d'ilots sanguins dont la zone centrale fournira des cellules circulantes, les hmoblastes (premires cellules sanguines de l'embryon) et dont la zone priphrique fournira des cellules qui s'applatissent : ce sont les cellules endothliales qui limitent les premires bauches d'un rseau vasculaire. Cette trame vasculaire va rapidement s'tendre dans le msoblaste extra embryonnaire, particulirement dans le pdicule embryonnaire et les villosits du trophoblaste ( l'origine de la zone foetale du placenta) (Figure ci-contre). A peine un peu plus tardivement, des vaisseaux commencent aussi se dvelopper dans le msoblaste intra-embryonnaire partir de cordons angioblastiques dont le dveloppement est similaire celui des ilts sanguins extra-embryonnaires. Les cordons angioblastiques ont immdiatement une orientation privilgie selon l'axe cranio-caudal de l'embryon. Ils vont former le rseau circulatoire primaire intraembryonnaire, gros vaisseaux artrio-veineux, arcs aortiques et tube cardiaque primitif, caractristique la fin de la 4me semaine. Bien entendu, les rseau intra- et extraembryonnaires sont immdiatement en communication (au niveau du pdicule embryonnaire et de la zone juxta-embryonnaire de la vsicule vitelline). L'tablissement de la circulation foeto-maternelle est donc trs prcoce. I-2 VASCULOGENESE EXTRA-EMBRYONNAIRE ET VILLOSITES TROPHOBLASTIQUES : FORMATION DU PLACENTA Il est classique de dcrire 3 stades dans l'volution des villosits trophoblastiques : - Les villosits trophoblatiques apparaissent au cours de la deuxime semaine : un axe cytotrophoblastique pntre le syncytiotrophoblaste. Ces villosits primaires baignent dans les lacunes du syncytiotrophoblaste. Les lacunes entrent en contact avec les vaisseaux maternels (voir aussi les schmas correspondant la 2me semaine) .
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Pdicule embryonnaire

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- Au dbut de la 3me semaine, les villosits sont envahies par du msoblaste extraembryonnaire (villosits trophoblastqiques secondaires). Les lacunes du syncytiotrophoblaste fusionnent pour former rapidement une vaste chambre o s'abouchent directement les artres et veines de la muqueuse utrine (future chambre intervilleuse du placenta). - Dans le courant de la 3me semaine (immdiatement aprs l'apparition des premiers ilts vasculaires au niveau de la vsicule vitelline), des vaisseaux sanguins se forment dans le msoblaste villositaire (villosits trophoblastiques tertiaires). Ds le dbut de la 4me semaine ces vaisseaux villositaires forment un rseau connect avec la circulation intraembryonnaire, via les artres et veines ombilicales (voir plus loin). Simultanment le cytotrophoblaste prolifre vers la priphrie, venant participer la formation d'une plaque basale au contact de la muqueuse utrine. - Plus tardivement les villosits continuent prolifrer formant les villosits placentaires dfinitives. Certaines restent en pont entre le sac embryonnaire et la muqueuse utrine : ce sont les villosits crampons . D'autres baignent librement dans la chambre intervilleuse : ce sont les villosits libres . Notons que la muqueuse utrine au contact de la plaque cytotrophoblastique est beaucoup plus compacte. - Cet aspect est maintenu du deuxime au 4me mois. Ultrieurement, les villosits se modifient et perdent presque totalement la composante cytotrophoblastique. A l'accouchement, le plan de clivage placentaire s'effectuera entre la couche compacte et spongieuse de la muqueuse utrine. Au plan physiologique il importe de noter que les changes sanguins sont grandement facilits ds le tout dbut de la 4me semaine : la circulation foeto-maternelle est dj tablie (L'histophysiologie placentaire dtaille sera envisage ultrieurement, en BDR et 2me anne) . I-3 VASCULOGENESE INTRA-EMBRYONNAIRE : VAISSEAUX ET COEUR L'appareil circulatoire de l'embryon de 4 semaine est morphologiquement et fonctionnellement trs proche du systme observ chez les vertbrs infrieurs (poissons agnathes) ou les protochords. Chez ces animaux le coeur est d'aspect tubulaire, avec des cavits simplifies. La pompe cardiaque pousse le sang dans le sac aortique (aorte ventrale) vers 6 arcs artriels symtriques qui traversent les branchies. Les branchies sont spares par des fentes o passe l'eau venant de la bouche. Ainsi le sang est oxygn par diffusion. Le sang oxygn est recollect en sortie des arcs branchiaux par une aorte dorsale droite et gauche qui fusionnent plus dorsalement en une aorte unique. Le mme dispositif est retrouv chez l'homme. Mais il n'est pas dfinitif et ne concerne que la 4et 5e semaine. En outre il ne peut tre observ dans sa globalit un instant donn : les premiers arcs ont disparu lorsque le 6me se dveloppe et se diffrencie. Simultanment le coeur subit des transformations trs rapides.
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I-3 -1 LES PREMIERES EBAUCHES CHEZ L'HOMME : I-3 -1-1 COEUR : Le coeur rsulte de la fusion de deux tubes latraux situs de part et d'autre de l'entoblaste antrieur : les tubes endocardiques. Les tubes endocardiques se forment la fin de la 3me semaine au sein du msoblaste cranial, dans une zone trs proche du bord du disque embryonnaire, en avant de la plaque neurale et de la membrane pharynge. Rapidement, les mcanismes de courbure (courbure cphalique associe la courbure globale du corps de l'embryon et la migration du septum transversum) amnent les tubes endocardiques en position thoracique. Ils fusionnent alors par apoptose pour former le tube cardiaque primitif. Ce dplacement a amen le tube cardiaque en avant des aortes dorsales droite et gauche. Il est entour par du msoblaste splanchnopleural qui fournira plus tardivement le feuillets viscral du pricarde mais aussi la couche musculaire, ou myocarde (avec transitoirement une substance molle, la gele cardiaque, qui s'interpose entre le myocarde et le tube cardiaque). Le tube cardiaque primitif se creuse de sillons transversaux qui permettent d'identifier plusieurs zones. D'avant en arriere : Le bulbe du coeur (zone largie du cne, voir plus loin), le ventricule primitif, l'oreillette primitive, et le sinus veineux. I-3 -1-2 VAISSEAUX PRIMITIFS C'est ce stade que le systme circulatoire de l'embryon humain est le plus proche de la description faite chez les poissons. Artres : Le bulbe cardiaque (qui fournira la majeure partie du ventricule droit) se prolonge par la zone retrcie du cne artriel et par le tronc artriel (ayant valeur d'aorte ventrale ou de sac aortique). Comme chez le requin, du tronc artriel partent 6 arcs artriels aortiques qui se diffrencieront successivement dans le temps. Quatre sont rellement individualisables (le premier arc est minemment fugace, l'arc 5 est d'emble atrophique) Les arcs aortiques sont recollects par des aortes (droite et gauche) qui distribuent le sang la tte et au tronc. Trs rapidement, l'tage thoraco-abdominal et dans le courant de la 5me semaine, les aortes fusionnent en une structure unique, l'aorte dorsale, qui fait
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suite la mise en place de la crosse de l'aorte (remodelage complexe des arcs aortiques infrieurs et des structures vasculaires avoisinantes : voir plus loin). Outre toutes les artres intra-embryonnaires vascularisant l'embryon, l'aorte dorsale se prolonge par 2 types d'artres devenir extra-embryonnaire : - les artres vitellines (droite et gauche) qui viennent se rsoudre en un rseau capillaire dans la splanchnopleure de la vsicule vitelline. - les artres ombilicales (droite et gauche) qui vont suivre le pdicule embryonnaire, rejoindre la zone placentaire et ainsi assurer les changes foeto-maternels au niveau des villosits trophoblastiques (voir plus haut).
Pdicule embryonnaire en cours d'tirement (futur cordon ombilical)

Veines : Symtriquement droite et gauche, les rseaux capillaires de la tte et du tronc, sont repris par les veines cardinales antrieures et postrieures (droites et gauches) qui cheminent selon un trajet parallle au systme aortique et parviennent prs du coeur o elles forment les veines cardinales communes droite et gauche qui s'abouchent dans la zone la plus basse du tube cardiaque, le sinus veineux. Dans le sinus dbouchent galement d'autres structures : - les veines vitellines (droite et gauche) qui drainent, en le ramenant vers le coeur, le sang provenant du rseau capillaire de la vsicule vitelline - les veines ombilicales (droite et gauche) en connexion avec la circulation placentaire, via le pdicule embryonnaire, futur cordon ombilical. I-3 -2 MORPHOGENESE CARDIAQUE CHEZ L'HOMME : I-3 -2-1 INFLEXION ET REMODELAGE EXTERNES : Le tube cardiaque primitif tait marqu par des sillons dlimitant les cavits cardiaques primitives. Des inflexions du tube se produisent au niveau des sillons. Le tube cardiaque primitif prend alors la forme d'un "S" puis d'un "U". Ces inflexions rsultent de processus actifs, avec une plus forte prolifration, gntiquement programme, de la paroi droite du ventricule et de la paroi gauche de l'oreillette. Il ne s'agit donc pas d'un simple repliement du tube cardiaque sous la contrainte de l'troitesse de l'environnement thoracique. La preuve exprimentale en a t fournie : en culture organotypique, le tube cardiaque primitif ef- 53 -

fectue les mmes inflexions alors que toute ventuelle contrainte est leve. Au 28/29me jour, l'inflexion du tube cardiaque est acheve. NOTE IMPORTANTE : Une circulation fonctionnelle s'tablit ds le dbut de la 4me semaine : le coeur commence battre ds le 22me jour. Simultanment l'oreillette primitive incorpore une grande partie de la partie droite du sinus veineux. La cavit auriculaire s'largit beaucoup, s'tale et passe en arrire du bulbe et du cne artriel . Ce processus permet le bon positionnement anatomique des veines caves infrieures et suprieures (et du sinus coronaire), ainsi que celui de l'abouchement des veines pulmonaires. L'largissement cavitaire prcde le cloisonnement sagittal de l'oreillette primitive qui aboutit la formation des oreillettes D et G. I-3-2-2 CLOISONNEMENT ET FORMATION DES CAVITES CARDIAQUES DEFINITIVES : Ces modifications se font durant le deuxime mois de dveloppement. Le cloisonnement concerne 4 structures distinctes : le canal atrio-ventriculaire, l'oreillette primitive, le ventricule primitif et le cono-truncus. Les contraintes hmodynamiques au sein des cavits jouent un role essentiel dans la morphognse des cavits cardiaques. CLOISONNEMENT ATRIO-VENTRICULAIRE Le canal atrio-ventriculaire correspond l'anneau sparatif entre oreillette primitive et ventricule. Le cloisonnement dbute par la formation de deux bourrelets antropostrieurs symtriques. La fusion des deux bourrelets ralise le septum atrio-ventriculaire, galement appel septum intermedium. Tendu au milieu du canal atrio-ventriculaire, le septum atrio-ventriculaire est d'emble perc de deux orifices en anneau qui vont subir une diffrenciation valvulaire complexe aboutissant ultrieurement la constitution de la tricuspide et de la mitrale (voir un ouvrage d'anatomie). Simultanment, le septum intermedium se d- 54 -

place latralement vers la droite, de sorte que sa position finale permettra l'appartenance de la tricuspide au coeur droit, et celle de la mitrale au coeur gauche aprs cloisonnement auriculaire et ventriculaire. Mais le septum intermedium emet aussi des expansions ascendantes et descendantes qui vont intervenir dans le cloisonnement des oreillettes et des ventricules. CLOISONNEMENT DE L'OREILLETTE PRIMITIVE Le cloisonnement auriculaire se fait en deux temps: septum primum, puis septum secundum. Pendant toute la vie foetale, il permet la communication physiologique interauriculaire (shunt droit-gauche). Septum primum Le septum primum apparait sous forme d'un croissant au niveau du toit de l'oreillette primitive. Il se dveloppe vers le septum intermedium. Son bord concave libre dessine un orifice transitoire, l'ostium primum. La fusion du septum primum avec l'expansion ascendante du septum intermedium ferme rapidement l'ostium primum. Ds lors, l'impact du flux sanguin sur le septum primum totalement ferm, gnre un signal qui permet de trouer par apoptose le septum primum (petites perforations qui confluent en un large orifice). Ainsi se cre un nouvel orifice dans le septum primum, l'ostium secundum. L'ostium secundum maintient le shunt droit-gauche, encore indispensable cette priode de la vie.
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septum primum ostium primum septum intermedium

v a
ostium secundum septum primum septum secundum foramen ovale

Septum secundum Le septum secundum est une deuxime cloison galement en forme de croissant qui vient rapidement doubler le septum primum et le recouvre entirement sur sa face droite. Toutefois sa convexit postrieure ne se comble jamais et laisse un passage en chicane jusqu' l'ostium secundum : c'est le foramen ovale (ou trou de Botal) qui reste permable jusqu' la naissance. CLOISONNEMENT DU VENTRICULE PRIMITIF La morphogense du massif ventriculaire est encore trs controverse. Retenons les points essentiels : le cloisonnement interventriculaire proprement dit et les modifications du cne. La cloison interventriculaire en ventricule droit et gauche rsulte d'une composante musculaire (le septum inferius) et d'une composante fibreuse (le septum membraneux). Le septum inferius bourgeonne partir de la pointe infrieure du ventricule primitif. Il amorce la sparation des ventricules en se dirigeant vers le septum intermedium, mais sans jamais l'atteindre.

ostium secundum

Cloisonnement de loreillette primitive. Septum secundum et foramen ovale (trou de Botal) a : no prolifration d'une deuxieme cloison sur la droite du septum primum, incomplte dans sa zone postro infrieure. L'emplacement de l'ostium secundum dans le septum primum est figur en pointill. b : ces dhiscences en chicane mnagent un passage entre oreillette D et G jusqu' la naissance : c'est le foramen ovale (ou trou de Botal) Voir aussi les schmas de la page suivante

Cloisonnement de loreillette primitive. Septum primum a : formation du septum primum depuis le bord suprieur de loreillette ; formation dun ostium primum qui se retrcit b : fermeture complte du septum primum et dbut de rouverture (apoptose) c : ouverture apoptotique aboutissant la formation de lostium secundum

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Le septum inferius laisse donc un passage : le foramen interventriculaire. Les deux cavits communicantes par le foramen interventriculaire, correspondent aux futurs ventricules gauche et droite. Le ventricule gauche occupe la presque totalit du ventricule primitif et se retrouve en regard et dans la continuit du canal auriculo-ventriculaire. Le ventricule droit est presque virtuel et se prolonge par le cne qui va se dilater en bulbe. Dans un deuxime temps le septum membraneux va combler le foramen interventriculaire. Ce septum membraneux a une origine complexe. Il rsulte de la coalescence de 3 bourgeons : un bourgeon en provenance du septum intermedium et deux bourgeons issus du septum du cono-truncus (bourrelets aorticopulmonaires gauche et droit).

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AP AO M FORAMEN INTERVENTRICULAIRE (transitoire)

VD
(Septum inferius musculaire)

VG

Art. Pulmonaire

septum membraneux

TRANSFORMATIONS DU CONE ET DU TRONC. DEPLACEMENT DES ORIFICES Le tiers infrieur du cne s'largit pour former une structure ampullaire (bulbe) qui sera incorpore dans le ventricule droit. La partie distale du cne reste plus troite ; elle sera l'origine des valves aortiques et pulmonaires. Un septum hlicodal va se former partir de bourrelets en position latrale
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au niveau de la zone distale et en position antropostrieure au niveau de la zone proximale. Ce septum spare le cone et le tronc primitifs en artre pulmonaire et Aorte. Les valves aortiques et pulmonaires se formeront dans la zone distale. Le septum se prolonge dans la cavit ventriculaire primitive par deux bourgeons destine membraneuse. Comme nous l'avons dj vu, en association avec un bourgeon issu du septum intermedium, ces deux bourgeons seront l'origine de la formation du septum membraneux cloisonnant le coeur en ventricule D et G. Par ailleurs, nous avons vu que le canal atrio-ventriculaire se latralise vers la droite au cours de la formation du septum intermedium. la valve tricuspide est aussi latralise vers la droite. Simultanment le cne migre en sens inverse des aiguilles d'une montre vers l'avant et la gauche. Les orifices acquirent ainsi leur bonne position anatomique et fonctionnelle. MODIFICATIONS DU SINUS VEINEUX (La description de ce paragraphe est volontairement succinte : des complments seront fournis plus tard avec l'organognse du foie et du pancras dans le cours sur les pithliums digestifs) Le sinus veineux est le point de convergence des veines intra et extra-embryonnaires . Signalons que les veines ombilicales vhiculent du sang oxygn provenant des villosits placentaires. L'volution du sinus veineux est domine par l'involution de sa partie gauche et par un remodelage de sa partie droite. Aprs incorporation partielle de la zone droite du sinus dans l'oreillette droite et transformation des veines ombilicales et vitellines par la prolifration du bourgeon hpatique cranial au sein mme du septum transversum, seule la veine cardinale antrieure D et la veine vitelline D persistent. Elles correspondent plus tard la veine cave suprieure et infrieure. FORMATION DES VEINES PULMONAIRES Les veines pulmonaires dbouchent d'abord dans une vagination de l'oreillette gauche. Par la suite les veines pulmonaires dbouchent directement dans la paroi de l'oreillette gauche.

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I-3 -3 DEVENIR DES ARCS AORTIQUES Nous l'avons dej vu, dans la rgion cervicale, l'aorte se prolonge par le sac aortique (renflement rsultant de la fusion des 2 aortes ventrales ; trs transitoires et mme hypothtiques chez l'homme). Du sac aortique mergent les 6 arcs aortiques, destins aux arcs pharyngiens (correspondant aux arcs branchiaux des poissons). Le sac aortique met six branches symtriques qui parcourent les arcs pharyngiens en cravatant l'intestin antrieur (pharyngien). Au cours du dveloppement, il faut remarquer : - que les 3 premiers arcs sont remanis sur place sans modifications majeures topographiques. L'volution est bilatrale et symtrique . - que les 3 derniers arcs, en association avec la zone du tronc cardiaque et du sac aortique, subissent au contraire un remodelage asymtrique tres important pour participer la formation des artres de la base du coeur. Plus prcismment : - Les 1er, 2me et 5me arcs aortiques rgressent. Le premier arc fournira une partie de l'artre mandibulaire (maxillaire infrieur). Le deuxime ne fournira qu'une partie d'une petite artre, l'artre stapdienne qui vascularise l'trier dans l'oreille moyenne. L'agnsie du 5me arc est d'emble constate chez l'homme. - Les 3me, 4me et 6me perdent leur disposition symtrique et donnent les vaisseaux du cou, la crosse de l'aorte, l'artre pulmonaire et le canal artriel. Le 3me arc fournit les artres carotides communes et la partie initiale des carotides internes La crosse de l'aorte rsulte de l'association linaire d'une partie du tronc cardiaque, du sac aortique, du 4me arc gauche et du dpart de l'aorte dorsale gauche. Le 6me arc dgnre totalement droite mais persiste intgralement gauche pour fournir le canal artriel, pont entre la base des artres pulmonaires et la crosse de l'aorte . Durant toute la vie foetale, le canal artriel schuntera la ciculation pulmonaire vers la circulation gnrale de l'embryon. Enfin, les aortes dorsales fusionnent pour donner l'aorte descendante.
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internes externe

interne

externe

Schmas corrigs d'aprs W.J. Larsen, Embryologie humaine (1996)

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I-4 PHYSIOLOGIE DE LA CIRCULATION CARDIO-VASCULAIRE FOETALE

DURANT LA VIE FOEA LA NAISSANCE

Durant la vie foetale La circulation foetale est caractrise par l'existence de shunts physiologiques l'entre et la sortie du coeur : le foramen ovale (trou de Botal) et le canal artriel. Ces communications galisent les pressions de remplissage et d'jection des ventricules durant la vie foetale. En raison de la rsistance pulmonaire trs leve (10 fois la rsistance systmique), la circulation pulmonaire est en grande partie court-circuite. La presque totalit du sang ject par le ventricule droit dans l'artre pulmonaire retourne dans la circulation systmique par le canal artriel. De mme, la presque totalit du sang de l'oreillette droite passe dans l'oreillette gauche par le foramen ovale (trou ou passage de Botal). Le dbit cardiaque du foetus est trs lev (0,5l/mn/Kg) et la frquence cardiaque de l'ordre de 150 pulsations/mn. Le myocarde foetal est moins contractile que le myocarde nonatal car la myosine est immature (voir ultrieurement le cours sur le tissu musculaire). Ceci explique la fragilit de l'quilibre circulatoire du foetus et sa tendance la dcompensation cardiaque rapide. A la naissance

La premire respiration est l'origine de modifications hmodynamiques importantes, qui sur le plan anatomique se traduisent par la fermeture du trou de Botal et du canal artriel. Ds lors, avec la baisse des rsistances pulmonaires, le travail du ventricule droit diminue. Il aura jecter une quantit inchange de sang (mme dbit), mais une pression abaisse. En revanche, le travail du ventricule gauche augmente, car il devra jecter plus forte pression un dbit plus lev (rcupration de la circulation pulmonaire de retour). Il en rsulte un paississement de la paroi du ventricule gauche et une modification du rapport des masses ventriculaires qui se modifie en faveur du ventricule gauche. Ces transformations vont de pair avec des modifications importantes du myocarde qui devient plus contractile, avec une myosine de type mature.

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II DEVELOPPEMENT DES MEMBRES

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La premire bauche des membres apparait ds la moiti de la 4me semaine pour le membre suprieur et ds le tout dbut de la 5me pour le membre infrieur. Au dbut, l'bauche ne forme qu'une simple vagination msodermique recouverte par l'ectoblaste. L'induction du membre dpend de signaux spcifiques provenant des somites sous cphaliques (membre suprieur) ou lombaires (membre infrieur). Trs rapidement la croissance et un remodelage du membre font apparatre les coudures naturelles segmentaires des membres ainsi que la forme dfinitive de la main. A la fin du 2me mois, on peut dire que les membres ont acquis leur morphologie dfinitive.

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Plusieurs points mritent d'tre signals 1) La croissance du membre est soumise un dterminisme strict dont nous reparlerons largement en embryologie causale et molculaire. Trois axes de polarisation sont caractristiques : a) Polarisation proximo-distale. Cet axe est contrl par un paississement linaire l'extrmit du membre, la crte ectoblastique. La crte ectoblastique est induite par des signaux provenant du msoblaste prcoce (lame latrale) pntrant dans l'bauche du membre. Par la suite la crte ectoblastique contrle la zone de progression situe l'extrmit du membre. La zone de progression est le sige dune prolifration intense. Elle produit du msenchyme indiffrenci qui assure la croissance en longueur du membre.

E M
Z.A.P.

Les flches sur les figures A et B montrent lbauche de la palette du membre un stade de dveloppement prcoce. La figure C montre le relief de la crte ectoblastique lextrmit de la palette. Le plan de coupe schmatis correspond lobservation de la figure D. La Figure D est une coupe transversale de la palette montrant lepaissisement de lectoblaste (E) pour former la crte ectoblastique (flche blanche). Le msenchyme sous jacent de la zone de progression est galement visible (M). La rgion prsume de la zone dactivit polarisante est encadre en pointill

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b) Polarisation cranio-caudale. Elle est sous l'influence de la zone d'action polarisante, zone msoblastique la base postrieure du bourgeon du membre en croissance. Cette zone scrte l'acide rtinoque dont nous verrons ultrieurement le rle prcis. Son rle est clairement dmontr par des expriences de transplantations en zone antrieure du bourgeon chez un embryon hte : on assiste alors une duplication des extrmits et des rayons digitaux . b) Polarisation dorso-ventrale : son dterminisme est moins bien connu. Au del de ce dterminisme topographique selon les 3 axes prcits, la diffrenciation des membres est aussi sous le controle d'un gradient temporel : les capacits de diffrenciation des tissus s'estompe avec l'ge du membre en croissance. Les exprience de greffe croises avec des implants d'ge diffrent le prouvent : Un greffon distal d'embryon g transplant sur un embryon plus jeune ne fournit qu'un moignon d'aile o ne figure que la partie distale ; au contraire un greffon jeune est capable de gnrer une aile complte chez l'animal greff. Ces diffrentes constatations exprimentales font clairement comprendre que la diffrenciation des membres est soumise un trs subtil contrle gntique dont nous reparlerons en embryologie causale. Dans ce contrle la zone de la crte ecoblastique et de la zone de progression sous-jacente, avec la zone dactivit polarisante, jouent un rle essentiel. Tout se passe comme si cette zone tablissait un patron de diffrenciation qui gre dans le temps et lespace le devenir des cellules msenchymateuses, leur distance migratoire et leur transformation, soit en cellules cartilagineuses puis osseuses, soit en cellules du tissu conjonctif lche. Dans ce mcanisme, lacide rtinoque, en
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tant que facteur de transrgulation, joue un rle privilgi (voir le cours dembryologie causale). 2) En regard de la zone d'implantation de l'bauche du membre, les myotomes vont apporter la musculature du membre en migrant au sein du membre en formation, d'abord sous forme de deux masses musculaires, ventrale et dorsale ; ensuite les deux masses se segmenteront pour founir les diffrents muscles des membres. Une exprience simple permet dmontrer les origines diffrentielles des membres : La greffe htrologue Caille/Poulet. La compatibilit tissulaire Caille/Poulet est parfaite ; par ailleurs, les cellules de caille sont aisment reconnaissables dans lembryon de poulet (aprs coloration, la chromatine du noyau est diffrente). La greffe sur l'embryon de poulet de somites de caille provenant de la rgion prsomptive de

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CAVIT ET MEMBRANE AMNIOTIQUE PLACENTA

PALETTE

RAYONS DIGITAUX SILLONS INTERDIGITAUX

COUSSINET DIGITAL

MODELAGE DES DOIGTS PAR CREUSEMENT DE LA PALETTE : APOPTOSE

l'aile aboutit chez le poulet la croissance d'une aile complte o toutes les cellules musculaires ont des noyaux de type caille, alors que toutes les autres cellules sont du type poulet. Cette exprience dmontre la fois : i) le role inducteur prcoce des somites, ii) la provenance myotomale des muscles des membres iii) la provenance non somitique des autres constituants tissulaires des membres (origine dans la lame latrale, puis partir de la zone de progression) 3) le msoblaste de la lame latrale se propage sans mtamrisation dans l'bauche du membre. Ce msoblaste se diffrencie in situ pour former les os, les tendons et les ligaments, ainsi que la vascularisation du membre. L'ossification s'effectue sur une bauche cartilagineuse (ossification enchondrale, voir plus loin). Les zones articulaires rsultent d'un remodelage complexe partir de zone n'ayant pas subi la chondrification mais au contraire une condensation fibreuse. 4) La crte neurale fournit une partie du derme, les mlanocytes et les cellules de Schwann des gaines nerveuses. 5) L'extrmit du membre s'aplatit rapidement en palette qui reprsente l'bauche primitive de la main ou du pied. Sur la palette apparaissent des rayons, premires bauches des doigts, spars par des sillons. Les rayons digitaux se transforment en doigts ou orteils par un processus de mort cellulaire programme (apoptose) qui vient dtruire les structures tissulaires de la palette correspondant aux futurs espaces interdigitaux

Ainsi, il importe de remarquer que la formation des doigts/orteils, ne correspond pas a un processus de bourgeonnement /prolifration de l'extrmit de la palette mais au contraire un processus de creusement par destruction cellulaire (apoptose).

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III DEVELOPPEMENT DE LA FACE ET DU COU 1 - Face 2 - Organes des sens 3 - Arcs pharyngiens

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Le squelette de la tte et du pharynx comprend diffrents lments - Le neurocrane avec les os de membrane qui abritent le cerveau (nous ne parlerons pas de leur formation dans ce document) - Les bauches sensorielles l'origine des organes des sens (odorat, oeil, oreille) - Les bourgeons de la face qui seront l'origine, par remodelage, de la face humaine - Les arcs pharyngiens de part et d'autre de l'entoblaste pharyngien et dont les devenirs sont multiples et complexes, in situ mais aussi par migrations cellulaires locales. II.1 Dveloppement de la face La face humaine se forme entre la 4me et la 10me semaine de la vie intra utrine Cinq bourgeons primitifs participent ce processus : 1 paire de bourgeons maxillaires, 1 paire de bourgeons mandibulaires, 1 bourgeon unique naso-frontal. Les bourgeons, mandibulaires (correspondant au 1er arc, voir plus loin) fusionnent rapidement pour former l'arc mandibulaire (future mchoire infrieure). Le bourgeon naso frontal dans sa zone infrieure s'paissit dans deux zones symtriques qui forment les placodes olfactives. Les placodes olfactives s'invaginent. et se creusent progressivement. Ds lors, la zone basse du bourgeon naso-frontal se subdivise en bourgeon nasaux internes et externes de part et d'autre de la placode olfactive en voie d'invagination. Rapidement les deux bourgeons nasaux internes ne forment plus qu'une masse unique : le processus mdian maxillaire. Le remodelage des bourgeons nasaux qui sont en saillie sur le restant de la face, aboutira la formation du nez. Il est noter que la zone mdiane du processus maxillaire mdian sera galement l'origine de la zone du philtrum (sillon sous nasal). Par ailleurs, les placodes olfactives s'enfouissent progressivement et vont constituer les cavits nasales primitives non encore en communication avec le stomodum sous-jacent.. Au cours de l'enfouissement des placodes les bourgeons nasaux externes fusionnent avec le processus mdian pour dlimiter les narines. Simultanment les bourgeons maxillaires suprieurs, par leur bord libre, vont la fois fusionner avec les bourgeons nasaux externes et en partie avec les zones latrales de l'arc mandibulaire : ainsi se dlimitent la bouche et les lvres. Plus en profondeur, le processus mdian prolifre et va tre l'origine du palais primaire, sparant la cavit nasale de la cavit buccale primitive. Dans sa partie profonde, le palais primaire s'amincit (membrane naso-pharyngienne) et ne va pas tarder s'ouvrir, mettant en communication la zone nasale avec la zone oro-pharyngienne. Cette dhiscence correspond aux choanes primitives.
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FORMATION DE LA FACE
DE LA 4eme SEMAINE ...
BOURGEON FRONTAL PLACODE OLFACTIVE STOMODEUM (la membrane pharynge disparait) BOURGEON MAXILLAIRE SUP. ARC MANDIBULAIRE ARC S BRANCHIAUX TUBE NEURAL TUBE DIGESTIF

BOURGEON FRONTAL PLACODE OLFACTIVE BOURGEON MAXILLAIRE SUPERIEUR BOURGEON MAXILLAIRE INFERIEUR OEIL
SILLON LACRYMONASAL

STOMODEUM

GOUTTIERE OLFACTIVE BOURGEON NASAL EXTERNE BOURGEON NASAL INTERNE

BOURGEON NASAL EXTERNE BOURGEON NASAL INTERNE BOURGEON MAXILLAIRE SUPERIEUR BOURGEON MAXILLAIRE INFERIEUR

OEIL
GOUTTIERE LACRYMO-NASALE

PHILTRUM PROCESSUS MEDIAN INTERMAXILLAIRE (fusion des bourgeons nasaux internes D et G)

... LA 10eme SEMAINE

Les bourgeons maxillaires suprieurs mettent alors, dans la zone profonde et latralement aux choanes primitives, des prolongements latraux qui tendent se rejoindre sur la ligne mdiane. Il s'agit des processus palatins. En fusionnant, la fois avec le processus homologue sur la ligne mdiane, et avec le palais primaire en avant, ils constituent le palais secondaire qui repousse plus en arrire la communication naso pharyngienne (choanes secondaires). Le palais primaire s'ossifie en totalit. Le palais secondaire ne va s'ossifier que dans sa partie antrieure. Sa zone postrieure constituera le palais mou. Par ailleurs, les fosses nasales primitives sont spares en fosses D et G par la descente progressive du septum nasal mdian issu de la base du crne (chondrocrne) et qui vient rejoindre les processus palatins dans leur zone mdiane de jonction et fusion. Notons galement que les faces latrales des fosses nasales subissent des remaniements aboutissant la formation des cornets.

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(Voir le dernier chapitre : tratognse)

FENTE LABIALE

FISSURE OBLIQUE DE LA FACE

Fissure faciale oblique

Bec de livre unilatral

Macrostomie unilatrale

Bec de livre unilatral

DIVISIONS PALATINES

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II. 2 Evolution des bauches sensorielles, jusqu' la fin du 2me mois. a) Les bauches occulaires apparaissent au tout dbut de la 4me semaine sous la forme d'une vagination latrale des plis neuraux alors que la fermeture du neuropore.ne s'est pas encore produite. Les vaginations deviennent rapidement des vsicules optiques primaires qui s'allongent et viennent au contact de l'ectoblaste. L'ectoblaste s'paissit alors pour former la placode cristallinienne qui se creuse puis s'individualise en vsicule cristalinienne qui deviendra un organe plein : le cristallin. Simultanment la vsicule optique se dprime en son centre pour former la cupule optique , ou vsicule secondaire, rattache au cerveau par le pdicule optique. La zone interne de la cupule optique sera l'origine de la partie fonctionnelle de la rtine, tandis que le feuillet externe fournira l'pithlium pigmentaire de la rtine. La vsicule optique est vascularise par l'artre hyalodienne qui a atteint la vsicule par une gouttire infrieure, la fente colobomique. L'bauche occulaire poursuit la diffrenciation bien au-del du 2me mois.

(feuillet externe de la vsicule optique) (feuillet interne de la vsicule

Vsicule optique secondaire et bauche de cristallin (la coupe ne passe pas dans le plan de la fente colobomique - 73 -

b) Les bauches otiques L'oreille interne se dveloppe partir d'une placode en regard de l'extrmit postrieure du 1er arc ectoblastique et au niveau du rhombencphale Cette placode s'invagine ensuite pour former une vsicule otique. Elle se diffrenciera rapidement en 3 zones : - le canal et le sac endolymphatique - l'utricule sur lequel se dveloppent les canaux semi circulaires. -le saccule dont l'extrmit ventrale va prolifrer pour former la cochle L'ensemble constitue le labyrinthe membraneux autour duquel le msenchyme se condense pour former une cavit, le labyrinthe osseux, d'abord cartilagineux puis progressivement ossifi au sein de l'os temporal. II.3 Devenir des arcs pharyngiens : Chez l'homme, cinq paires d'arcs pharyngiens apparaissent dans la zone de dveloppement des arcs aortiques prcdemment dcrits. Ils sont nettement individualiss ds le dbut de la 4me semaine. Ils recouvrent les 1er, 2me, 3me, 4me, 5me et 6me arcs artriels, la fois sur le versant externe, ectoblastique et sur le versant interne entoblastique. Entre le versant ecto et entoblastique, le msoblaste comble les espaces non occups par les arcs artriels. Il s'agit d'un msoblaste la fois de la lame intermdiaire et des somitomres auquel se surajoutent des lments issus de la crte neurale. En dfinitive, chaque arc possde un revtement ectoblastique externe, un revtement entoblastique interne et un axe mesenthymenteux contenant un support cartilagineux, un arc aortique et un nerf crnien (V, VII, IX, X).

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Sur leur surface ectoblastique comme entoblastique, les arcs sont spars les uns des autres par des dpressions : les poches ecto/entoblastiques. Chez l'homme, les cartilages des arcs dgnrent presque totalement et ne s'ossifient pas (ou peu). Ainsi, contrairement des espces plus infrieures, les maxillaires suprieurs et infrieurs se forment par ossification membranaire (voir cours d'Histologie). Le cartilage du premier arc fournit cependant chez l'homme le marteau et l'enclume de l'oreille moyenne. Le cartilage du 2me arc fournit l'trier, l'apophyse stylode, le ligament stylodien et le bord suprieur de l'os hyode (le bord infrieur de l'os hyode provient, selon les auteurs, soit du 3me arc, soit d'une participation de cellules de la crte neurale). En fin les arcs 4 et 5 seront l'origine des cartilages du larynx.

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Les muscles masticateurs , les muscles du pharynx et du larynx , plus haut les muscles de la mimique drivent des somitomres dvelopps dans la zone correspondante. Extrieurement, l'ectoblaste des arcs pharyngiens ne subit que peu de remaniements. Le premier arc ectoblastique, nous l'avons vu, se transforme en zone mandibulaire infrieure. La premire poche ectobranchiale, en se creusant profondment, formera le conduit auditif externe (latralement l'bauche du conduit 6 bourgeons prolifrent et seront l'origine de l'oreille externe). En outre, le deuxime arc ectoblastique se dveloppe beaucoup plus que les arcs sous-jacents qu'il finit par recouvrir totalement en mnageant transitoirement un repli profond : le sinus cervical (le sinus cervical est ensuite enfoui dans la paroi du cou; il peut, avec d'autres reliquats de poches branchiales, former des kystes branchiaux ou gnrer des fistules). Les arcs et poches entoblastiques vont fournir d'autres drivs. La zone mdiane du premier arc fournit la partie antrieure et mobile de la langue sous la forme de 3 bourgeons (1 mdian, 2 latraux qui fusionnent). La premire poche entobranchiale s'invagine prodondment et sera l'origine de la caisse du tympan et de la trompe auditive (trompe d'Eustache). Dans leur zone mdiane, les 2me et 3me arcs entobranchiaux forment une zone en saillie, l'origine de la base de la langue. A la fonction entre partie mobile et fixe de la langue et exactement sur la zone mdiane, une invagination se creuse, le foramen caecum. L'invagination se creuse puis va migrer en position mdio-ventrale du larynx. Il s'agit de l'bauche thyrodienne (donc bauche unique et impaire). La deuxime poche entobranchiale fournira les amygdales, la troisime, par migration cellulaire, fournira le thymus mais aussi la parathyrode infrieure. Le 4me fournira la glande parathyrode suprieure, tandis que la 5me fournirait peut-tre les cellules parafolliculaires de la glande thyrode (cellules C) (corps ultimo branchiaux).

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : partir du 4e mois --- IV --Devenir de la lame intermdiaire et des structures associes jusqu' la 8me semaine
EII -

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IV-1 GENERALITES ET RAPPELS

Le systme urinaire de tous les vertbrs drive du feuillet msodermique (figure ci-contre G). Dans les premiers stades embryonnaires, le mdoderme intraembryonnaire se divise, de chaque ct de la ligne mdiane : - En une masse para-axiale qui se segmentera par la suite transversalement pour former les somites - En une zone latrale qui ne se segmentera pas mais formera les deux feuillets de recouvrement du coelome. Nous l'avons vu dans les chapitres prcdents, ne zone intermdiaire de jonction entre somites et feuillets coelomiques, va tre l'origine, sur sa plus grande tendue, du systme excrteur: C'est la lame nphrogne ou lame intermdiaire. Dans le sens cranio-caudal cette lame nphrogne va successivement, dans le temps et dans l'espace, se diffrencier au cours du dveloppement ultrieur. On peut ainsi distinguer 3 tages excrteurs au cours de la vie embryonnaire :

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- Le Pronphos, cphalique, formation essentiellement embryonnaire qui disparatra chez la plupart des vertbrs. Remarque : Il existe des exceptions : le pronephros persiste chez les protoptres (dipneustes), les cyclostomes (raies) et les tlostens (poissons osseux) - Le Msonephros : il succde dans l'valuation embryonnaire au pronphros. Rein dfinitif des vertbrs infrieurs il participera la formation des gonades, il reprsente la partie moyenne de la lame nphrogne. - Le Mtanephros : ce sera le rein dfinitif des vertbrs suprieurs (reptiles, oiseaux et mammifres) et en particulier de l'homme. L'tage mtanphrotique reprsente le 1/4 caudal de la lame nphrogne. Il est possible de dcrire une organisation d'ensemble de la lame nphrogne bien que des variations importantes apparaissent suivant l'tage considr (figure ci dessus D). La lame nphrogne se spare des somites et reste simplement en connexion avec la paroi du coelome. Puis, comme les somites, elle se segmente dans le sens transversal en cordons cellulaires pleins : les nphrotomes. Le nphrotome reprsente l'bauche de l'unit excrtrice et du futur nephron. Le nphrotome forme ensuite un tube creux ferm son extrmit dorsale : le tube nephrotique. Son extrmit ventrale peut transitoirement s'ouvrir dans le coelome par un orifice parfois cili (le nphrostome, jamais oberv chez l'homme). Par la suite, la paroi latro externe du nphrotome prolifre, s'vagine et va former un tube contourn au rle secrteur. Ce tube contourn pourra se jeter dans un canal collecteur, driv des nphrotomes sus-jacents (pronphrotiques). La paroi mdiane interne du nephrotome est invagine par des anses capillaires (provenant de l'aorte dorsale et collectes par la veine cardinale postrieure). Cette invagination reprsente l'bauche d'un glomrule rnal ou glomrule. nphrotomique. (Au niveau du pronphros un glomrule. coelomique transitoire peut se former dans le mur coelomique adjacent ou nephrotome. Ce glomrule n'est jamais fonctionnel).

PRONEPHROS

IV-2 PRONEPHROS
Il drive de la lame nphrogne et apparait chez l'embryon au stade 8 10 somites, immdiatement aprs la formation des premiers somitomres. Il dgnre trs rapidement au fur et mesure de l'apparition des somites sous jacents.

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La premire bauche est constitue par une masse cellulaire compacte situe entre le bord ventro latral des somites et la zone de rflexion des feuillets de recouvrement du coelome. Cette bauche l'aspect d'une lame forme une mince surlvation transitoire sur la surface de l'embryon. La lame dans cette zone se segmente en nphrotomes, 7 nphrotomes en gnral. Chaque nphrotome se diffrencie alors et forme 1 tube nphrotique. La paroi interne du tube forme une vsicule qui ne s'organise jamais totalement en un glomerule nephrotomial. La paroi latro externe prolifre et forme un tube nephrotique. Rapidement, le premier tube nphrotique s'incline caudalement et entre en contact avec l'extrmit dorsale du tube nphrotique sous-jacent. La rptition segmentaire de ce processus aboutit la formation d'un canal longitudinal "collecteur" : le canal de Wolff qui continue progresser vers la rgion caudale o il s'ouvrira sur les faces latrales du cloaque. Sauf chez quelques vertbrs infrieurs, le pronephros n'est jamais fonctionnel. Cependant, il joue un rle essentiel dans l'organognse du systme gnito-urinaire car il est un prcurseur indispensable au dveloppement ultrieur du systme uro-gnital par ce seul driv qui persiste par la suite : le canal de Wolff . En effet, on a pu montrer que le canal de Wolff jouait le rle d'inducteur pour la diffrenciation ultrieure des tages sous-jacents, mso et mtanphrotique. MESONEPHROS Chez l'homme, le dveloppement du pronphros est peu document : La rapidit de dveloppement (associe a un manque de matriel exprimental) est telle que le pronphros doit tre considr comme une structure trs fugace, dcrite par assimilation aux observations faites sur des espces plus infrieures. Le tube pronphrotique pourrait mme se formerdirectement, in-situ, partir d'une colonne cellulaire msenchymenteuse dorso-externe du territoire pronphrotique infrieur. Cette colonne deviendrait ensuite tubulaire. A partir du niveau du 14eme somite, le tube continuerait ensuite sa progression vers le cloaque par accroissement actif de son extrmit caudale, constituant le canal de Wolff qui traverse alors la totalit de la zone msonephrotique, puis mtanphrotique pour s'aboucher dans le cloaque. Pour les raisons exprimes dans lalina prcdent, le canal de Wolff est actuellement dnomm canal msonphrotique (et non plus canal de Wolff pronphrotique) par les auteurs anglo-saxons.

IV-3 MESONEPHROS
Quatre lments essentiels vont distinguer le Msonephros du Pronephros. Dans le msonephros : - Sauf dans sa zone suprieure (cphalique), le msonphros natteint pas la diffrenciation complte en nphrotomes fonctionnels, 80

- Les tubes msonephrotiques diffrencis (tage suprieur) se jettent dans le canal de Wolff dj form et devenu canal msonphrotique - L'extension du msonephros est beaucoup plus grande que celle du Pronephros car il occupe la plus grande partie de la lame nphrogne. A son plein dveloppement l'ensemble du msonephros (nphrotomes, msenchyme indiffrenci, vaisseaux) distendent extrieurement la paroi du coelome sous forme d'une colonne ovode aux deux extrmits, appele le corps de Wolff ou colonne msonphrotique . - Dj dfinitif pour certains vertbrs ( dveloppement larvaire libre) il semble fonctionnel au moins une priode de la vie embryonnaire dans toutes les classes des vertbrs. - Le msonphros se diffrencie plus tard que le pronphros (bien que cette notion soit discutable chez l'homme, eu gard un stade pronphrotique quasiment avort). Il poursuit ses mcanismes de diffrenciation alors que l'tage sous jacent mtanphrotique a dj entam sa propre volution. A la 5me semaine, le msonephros s'tend du 6me segment cervical jusqu'au 3me segment lombaire. Il recouvre ainsi partiellement l'tage pronphrotique. Les nphrotomes msonephrotiques ne sont jamais en communication avec le coelome par une nphrostome et se diffrencient in situ dans la zone msenchymateuse du corps de Wolff. Chaque nphrotome s'organise d'abord en une vsicule. Il existe une vsicule pour chaque segment. Mais par la suite on en compte plusieurs, peut-tre par bourgeonnement ou division des vsicules initiales. Les vsicules vont alors subir une srie de modifications. Elles prennent un aspect piriforme, dveloppent un court tube latral, qui s'unit au canal mesonprotique prxistant. Le mur interne de chaque vsicule s'largit et est invagin par des anses capillaires qui forment ainsi un glomrule nphrotomial. Le nphrotome msonephrotique prend alors une configuration en "S". Le devenir ultrieur du msonphros sera envisag avec l'organognse de la gonade. Toutefois, disons qu' partir de la moiti de la 5me semaine le msonephros commence dgnrer jusqu' la 8me semaine. Quelques tubes persistent et formeront des reliquats embryonnaires. Cette dgnrescence fait suite l'exclusion du peloton vasculaire hors de la capsule de Bowmann. Le msonephros humain est transitoirement fonctionnel et limine l'urine. Mais le dbit urinaire est excessivement faible. Ceci s'explique par la basse pression artrielle dans la circulation embryonnaire. 81

Par ailleurs, Dans la zone caudale, une partie des tubes persiste et peut tre subdivise en 2 zones : - la zone craniale ou pignitale : 5 12 tubes persistent. Ils sont l'origine des tubes droits du testicule et des cones effrents. Les deux tubes suprieurs sont l'origine de vestiges embryonnaires : lers canaux aberrents suprieurs. - la zone caudale, ou paragnitale, se spare du canal de Wolff pour former : - le paradidyme chez le male - le paraophore chez la femelle Certains nphrotomes restent fixs au canal de Wolff et forment les canaux aberrants infrieurs (dans les deux sexes).

IV-4 - METANEPHROS
C'est l'bauche du rein dfinitif des reptiles, oiseaux, mammifres. Il a deux origines : - Le diverticule urtral ou diverticule mtanphrotique, vagination de la partie caudale du canal de Wolff au niveau du 28e somite - Le tissu mtanephrogne ou blastme mtanphrogne, paissisement de la partie caudale de la lame mtanphrogne dans la zone sous-jacente au msonephros. A un stade voisin de 4 5 mm (dbut de la 5me semaine), apparait un bourgeon creux dans la zone postro mdiane du canal de Wolff et sa jonction avec le cloaque : le bourgeon ureteral. Ce bourgeon se dveloppe et s'accroit dorsalement puis prend une direction craniale. En mme temps son point de jonction avec le canal de Wolff se dplace pour devenir postero-latral au canal msonphrotique. Ainsi se forme le diverticule ureteral. L'longation du bourgeon ureteral est surtout conscutive l'accroissement actif de son extrmit craniale Peu aprs, la partie craniale du diverticule ureteral s'largit en massue et entre en contact avec le tissu mtanphrogne encore de type blastematique. Le blastme mtanphrogne s'tage sur le 1/4 caudal de la lame nphrogne. Le blastme mtanphrogne subit alors un dplacement vers le haut ("ascension" du rein, voir plus loin) qui l'amne dans une zone dorsale par rapport la partie caudale du msonephros (mais il reste en avant de l'artre ombilicale). 82

A : tage pronphrotique C : tage mtanphrotique

B : tage msonphrotique

1 : canal de Wolff 2 diverticule urtral 3-4 : cloisonnement du cloaque par l'peron prinal en zone uro-gnitale antrieure (3) et rectale postrieure (4)

Ds qu'elle est entre en contact avec le blastme mtanphrogne, l'extrmit du diverticule urtral subit des modifications. Cette extrmit se divise en deux, en un bourgeon caudal et un bourgeon cranial qui vont tre l'bauche des 2 grands calices du rein dfinitif. Rapidement ( partir de la 7me semaine), chaque bourgeon, par dichotomisations successives, va donner naissance plusieurs gnrations de rameaux (une trentaine de gnrations ou mme plus) qui pntrent et envahissent le blastme mtanphrogne. Cette dichotomisation se poursuit jusqu'au 5me mois de la vie foetale. Par ses rameaux de divisions, le diverticule ureteral est ainsi l'origine des voies collectrices du rein. Le mcanisme prcis est illustr sur la figure ci-contre, avec la lgende correspondante associe
Les extrmits (1) des branches du diverticule urtral (DU) repoussent le blastme mtanphrogne (BM) qui se condense en coiffes mtanphrognes (2). La coiffe mtanphrogne s'applatit et deux masses se dtachent latralement formant les vsicules rnales (3) Chaque vsicule rnale s'allonge et s'unit la branche adjacente du diverticule urtral qui deviendra alors un tube collecteur (de l'urine produite par chaque nphron). L'extrmit borgne de chaque vsicule est invagine par un peloton vasculaire (4) et se transforme en capsule rnale (5) ; l'ensemble (capsule + peloton vasculaire = 4 + 5) forment les corpuscules de Malpighi du rein dfinitif (5). Simultanment, chaque vsicule rnale s'allonge et forme plusieurs segments : le tube contourn distal (6), le tube contourn proximal (7) ; et entre les deux, l'anse de Henl (8). La rptition segmentaire du processus aboutit la formation de plusieurs gnrations de nphrons (corpuscule + tube proximal + anse de Henl + tube distal), issus du blastme mtanphrotique mais dbouchant dans les canaux collecteurs qui ne sont pas autre chose que les branches de division du diverticule urtral (donc d'origine msonphrotique ou mme pronphrotique si on retient la pssible initiation du canal de Wolff dans le pronphros). Ainsi se constitue le rein dfinitif, sachant que les premires gnrations de division du diverticule urtral sont partiellement abortives, se dilatent et sont l'origine des cavits internes du rein (calices rnaux).

BM

Le diverticule ureteral proprement dit, formera l'uretre. La zone de premire division craniale du diverticule est l'origine du bassinet. Les rameaux de 1re division constituent l'bauche des 2 grands calices du rein. 83

DICHOTOMISATION DU DIVERTICULE URRRAL (DU) ET DIFFRENCIATION DU BLASTME MTANPHROGNE (BM)

Quant la seconde gnration de division du tube urtral, elle sera l'origine des petits calices. Le blastme mtanphrogne va alors se diffrencier sous la pousse des extrmits craniales des rameaux de division du diverticule ureteral. Il formera progressivement la corticale du rein dfinitif. Le schma ci-contre fournit une schmatisation des nphrons, structures fonctionnelles du rein dfinitif, avec les origines embryologiques respectives. L'organognse complte du rein dfinitif sera reprise dans le cours d'histologie spcialise (PCEM2).

84

EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : partir du 4e mois --- V --Devenir de l'entoblaste posterieur : transformation du cloaque

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La partie terminale de l'intestin postrieur primitif est dilate et forme le cloaque. Le cloaque ne dbouche pas l'extrieur du corps de l'embryon car il est limit dans la zone infro-ventrale par la membrane cloacale, o se juxtaposent les feuillets ento et ectodermiques. A la limite supro-ventrale du cloaque, dbouche le canal allantodien, sous le canal vitellin. Le canal allantodien met en communication l'intestin primitif avec la vsicule allantodienne. La zone situe entre le canal allantodien et le canal vitellin, forme d'un revtement entodermique interne et msodermique externe, s'abaisse rapidement l'intrieur du cloaque; cette zone constitue alors l'peron perineal. Sous l'ouverture du canal allantodien, au dessus de la membrane cloacale apparait le tubercule gnital. Il est constitu par un paississement et une prolifration de la zone de rflexion du feuillet msodermique dans cette rgion ; cet paississement est recouvert par le feuillet ectodermique. Il sera l'origine d'une partie des organes gnitaux externes (voir le cours de biologie de la reproduction). Comme nous l'avons dj vu, entre le stade 4 et 5 mm (dbut 5me semaine), le canal de Wolff vient s'aboucher sur la face latrale du cloaque la limite entre la ligne mdiane et le tiers antrieur de la paroi latrale du cloaque. Ds ce stade, l'peron prineal s'accroit et s'abaisse dans la cavit cloaquale. Au stade 6 mm , l'extrmit infrieure de l'peron perineal est au niveau de l'abouchement du canal de Wolff. Au stade 8 mm (fin de la 5me semaine) il ne reste qu'une trs troite continuit entre le rectum et la cavit uro-gnitale : le passage cloacal. Au stade 16 mm (fin de la 6me semaine), l'peron perineal rejoint la membrane cloacale (en fait sans rellement l'atteindre). Avec une vision grossire, tout se passe comme si cet peron fusionnait avec l'endoderme de la membrane cloacale.

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Stade 1.8 mm
PARTIE BASSE DU CORPS DE L'EMBRYON : Stades 1.8 mm, 16 mm, 25 mm - formation de la zone urognitale et rectale - mise en place des voies basses urinaires et gnitales 1 : zone vsicale du sinus urognital 2 : rectum 3 : membrane cloacale 4 : membrane uro-gnitale (disparue au stade 25mm) 5 : membrane anale (disparue au stade 25mm) 87 6 : peron prinal 7 : diverticule urtral 8 : canal de Wolff 9 : canal allantodien (ouraque) 10 : zone de trigone

L'peron prineal participe ainsi largement la division du cloaque primitif en deux cavits : - cavit postrieure et dorsale, bauche du rectum et du canal anal. - cavit antro ventrale : le sinus urognital primitif. La membrane cloacale est alors elle-mme subdivise - en une zone postrieure : la membrane anale - en une zone antrieure : la membrane uro-gnitale La zone de fusion entre membrane cloacale et peron perineal reprsente l'bauche du prine.1 Ds la fin de la 6me semaine, il est possible de distinguer 3 tages dans le sinus urognital primitif. - un tage suprieur,urinaire qui sera l'origine de la vessie - un tage moyen, plus retrci, en regard de l'abouchement des canaux de Wolff ; c'est la zone plvienne l'origine de l'urthre membraneux et pelvien - un tage infrieur qui svase et est l'origine du sinus uro-gnital proprement dit. Au cours de ce dveloppement, la membrane cloacale subit une rotation : primitivement dans le prolongement de la paroi ventrale abdominale, elle vient ensuite faire face la rgion caudale et postrieure. Cette rotation facilite la division du cloaque en rapprochant la membrane cloacale de l'extrmit infrieure de l'peron prinal (cf les flches sur la figure de la page 71). Par suite du dveloppement du cloaque et de la zone vsicale, la partie basse du canal de Wolff est incorpore la paroi vsicale. Le canal de Wolff est incorpor la paroi postrieure de la vessie dans sa portion comprise entre l'abouchement primitif du cloaque et le diverticule ureteral. Du fait de cette incorporation, les canaux de Wolff et les uretres s'abouchent sparment dans la paroi du sinus uro-gnital. (figure de la page suivante) - Les canaux de Wolff, dont les deux orifices dans le sinus restent adjacent, s'abouchent dans la zone plvienne du sinus uro-gnital, futur urethre membraneux. - Quant aux uretres, ils remontent et se latralisent sur la paroi vsicale. En outre, par suite de cette incorporation une partie du mur dorso-postrieur de l'tage vsical et de l'tage pelvien sont constitus d'un revtement msodermique, aprs formation des vsicules sminales : cette incorporation msodermique correspond la zone du Trigone, zone triangulaire dont les deux sommets latraux sont reprsents par les orifices d'abouchement des uretres, le sommet infrieur par l'orifice adjacent des canaux de Wolff devenus alors les canaux jaculateurs. Dans la suite du dveloppement, la zone vsicale s'aplatit dans le sens dorso-ventral pour former la vessie dfinitive, sous la pousse et le dveloppement de la masse intestinale. Les feuillets msodermiques et ectodermiques sus-jacents au tubercule gnital et situs au-dessous du canal allantodien constituent le mur sous-ombilical de la paroi abdominale. Le canal allantodien s'obturera et formera un cordon fibreux (l'ouraque) qui relie la partie suprieure de la vessie l'ombilic. Le devenir de l'tage pelvien du sinus uro-gnital et sa zone basse seront envisags avec le dveloppement des glandes sexuelles annexes et avec la formation des organes gnitaux externes.
1

Cette zone de jonction est en fait beaucoup plus complexe. Des replis forms partir de la zone basse et latrale du cloaque participent au processus de fusion avec l'peron prinal : voir le chapitre tratognse et dficits de cloisonnement du cloaque

88

som
PARTIE BASSE DU CORPS DE L'EMBRYON : 8me SEMAINE Reprsentation spatiale du cloisonnement du cloaque (flche) par le diverticule urtral. Noter : 1 - la position de la colonne msonphrotique (corps de Wolff ; CW) au sein duquel on reconnait les nphrons mesonprotiques et le canal msonphrotique (canal de Wolf) qui va dboucher dans la zone dilate de la future vessie (V), 2 - le dbut dascension du mtanphros (rein dfinitif ; RD) sous la pousse du diverticule urtral (DU) ; le rein mtanphrotique commence sinsinuer sous la colonne msonphrotique. 3 - lindividualisation de la zone anale (ZA) et uro gnitale (ZUG). Le tubercule gnital est clairement visible (TG), sans prjuger du sexe ce stade.

AIP

CM

MIP

spl

CV

Bien dautres lments figurent sur ce schma (mais risquent C A dtre gomms par la technique de reproduction). Il est en particulier possible de suivre les rapports de la TG splanchnopleure (spl) et somatopleure (som) avec respectivement lentoblaste de lanse intestinale primitive (AIP) et la pa- Z U G roi ectodermique. ZA Le mesentre intestinal primitif (MIP) est aussi bien visible, de mme que les positions repectives du canal vitellin (CV) et allantodien (CA).

V CW

RD

89 89

DU

S T A D E 23 : FIN DE LA 8me SEMAINE 1 - vessie ( zone vsicale du sinus urognital ) 2 - zone du trigone 3 - tubercule gnital 4 - zone pelvienne du sinus urognital ( urtre) 5 - Sinus urognital proprement dit 6 - membrane urognitale 7 - membrane anale 8 - canal anal 9 - rectum 10 - msonphros 11 - canal de Wolff 12 - mtanphros

S T A D E CARNEGIE 23

13 - canal urtral

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : partir du 4e mois --- VI --Premiers stades de developpement de la gonade

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Au cours de la diffrenciation de la gonade deux stades successifs peuvent tre envisags : 1 - un premier stade ou stade indiffrenci: De l'embryon de 4 5 mm (4 semaines), l'embryon de 17 mm (7 semaines) A ce stade on ne peut encore prjuger du sexe de l'embryon 2 - un deuxime stade de diffrenciation, dans le sens mle ou femelle. Ce stade dbute au 45 me jour environ

VI - 1 STADE INDIFFRENCI
Les lments primaires de l'bauche gonadique drivent : - de l'pithlium germinatif paississement d'abord unistratifi de l'pithlium coelomique en regard de la partie moyenne du msonphros - des cellules germinales dont nous envisagerons l'origine ultrieurement - d'une contribution msonphrotique. La premire bauche reconnaissable de la gonade apparait au stade 4 5 mm (fin de la 5me semaine). Le feuillet msenchymateux de recouvrement de la colonne msonphrotique ( corps de Wolff) dans sa partie moyenne (1/4 mdian) se transforme en un pithlium : l'pithlium coelomique. Cet pithlium coelomique s'accroit rapidement formant un pithlium pluristratifi : l'pithlium germinatif. En mme temps la basale de l'pithlium disparait et des cordons cellulaires prolifrent partir de l'pithlium : ce sont les cordons sexuels I. Ces cordons sexuels pntrent l'intrieur du msenchyme indiffrenci de la zone ventrale du corps de Wolff; on assiste en mme temps une condensation du msenchyme de la zone d'interpntration. 92

Au cours de ce dveloppement, les cellules germinales sont venues coloniser l'pithlium germinatif et les cordons sexuels. Les cellules germinales drivent d'une zone entoblastique extraembryonnaire situe sur le versant caudal (plancher) de la vsicule ombilicale (ou vitelline), proximit de la zone de rflexion qui la spare de la vsicule allantodienne. Les cellules germinales primordiales migrent ensuite entre splanchnopleure et epithlium entoblastique de lintestin primitif, puis dans le msentre intestinal primitif (voir aussi figure page 89 pour mieux situer ce parcours), pour venir rejoindre le corps de Wolf dans le territoire o va se diffrencier lpithlium germinatif (galement appel zone de la crte gnitale) L'pithlium germinatif, les cordons sexuels I, le msenchyme associ constituent ainsi Vsicule l'bauche de la gonade encore indiffrencie. allantodienne Un sillon se creuse la priphrie de la gonade la sparant du corps de Wolff proprement dit. Au cours de l'individualisation de la gonade, les derniers canaux msonphrotiques du corps de Wolff poursuivent leur rgression. Le sillon limitant la gonade continue se creuser tandis que le corps de Wolff rgresse. Ce phnomne aboutit la formation d'un mso : c'est le futur mesorchium ou mesovarium. Ce mso relie l'bauche de la gonade la paroi postrieure du coelome embryonnaire. Dans la paroi du mso persistent des vestiges des tubules msonphrotiques : ils constitueront les premires voies excrtrices du testicule chez le mle et ne persistent qu' l'tat de reliquats embryonnaires chez la femelle. Par la suite, - le dveloppement de la surrnale - l'ascension du mtanphros (il est bien visible sur la figure 4 de la page prcdente) - ainsi que l'augmentation de taille de la gonade, latralisent cette dernire l'intrieur de la cavit coelomique.

VI - 2 DVELOPPEMENT DANS LE SENS MLE ET FORMATION DU TESTICULE. (figure page suivante : 1 et 2)

Dj ds le stade 15 mm lorsque l'volution se fait dans le sens mle, le msenchyme sparant les cordons sexuels I se condense pour former des faisceaux fibreux qui lobulent la glande. Au stade 25 mm, un tissu fibreux dense spare l'pithlium germinatif des cordons sexuels : ce tissu constitue la future albugine testiculaire. Exclu du restant de la gonade l'pithlium germinatif dgnre. Les cordons sexuels, o ont migr les cellules germinales forment les cordons testiculaires (futurs tubes sminifres). Les cellules germinales sont incluses dans la paroi des cordons testiculaires. Les cordons testiculaires se dirigent dans le mesorchium, o ils s'anastomosent pour former un rseau : le rete testis. Le rete testis ne se canalise que tardivement au stade 50 80 mm. Il vient s'anastomoser avec les tubules restant de la zone pignitale du msonphros qui constituent les cones effrents du testicule. Les cones effrents sont en continuit avec le canal de Wolff qui reprsentera le canal dfrent, canal excrteur du testicule. 93

VI - 3 DVELOPPEMENT DANS LE SENS FEMELLE ET FORMATION DE L'OVAIRE.

(figure 3 et 4,) La diffrenciation dans le sens femelle est plus tardive. Les cordons sexuels I, moins segments que chez le male, vont tre refouls vers le centre de la gonade o ils sont fragments en amas par le tissu msenchymateux environnant. Ils vont progressivement dgnrer pour former, au centre de la gonade, un lment vestigial : le rete ovarii. Le centre lui-mme de l'bauche de la gonade (ou mdullaire) va progressivement prendre l'aspect d'un stroma vasculaire. Contrairement la diffrenciation du testicule, l'pithlium germinatif conserve ses potentialits : il met une nouvelle gnration de cordons cellulaires, les cordons sexuels corticaux ou cordons de de Pflger, plus massifs qui restent dans la zone corticale de l'ovaire. Ces cordons cellulaires secondaires contiennent galement des gonocytes. Les gonocytes donneront les ovogonies tandis que les cellules de l'pithlium donneront les cellules folliculaires. GONADE : Diffrenciation dans le sens male (1, 2) et femelle (3, 4) 1 : mtanphros ; 2 : canal msonprotique (c. Wolff) ; 3 : canal paramesonphrotique (c. Mller) ; 4 : Rete Testis ; 5 : ReteOvarii ; 6 : cordons testiculaires ; 7 : cones effrents ; 8 : albugine testiculaire ; 9 : cordons sexueles corticaux ; 10 : follicules primordiaux ; 11 : vestiges msonphrotiques ("structure en peigne" de Rosenmller)

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : partir du 4e mois --- VII --Premiers stades de dveloppement des voies gnitales

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Les voies gnitales ont pour bauche - Le canal de Wolff dont nous avons dj vu le dveloppement - Le canal de Mller Au cours du stade indiffrenci, ces deux formations sont galement reprsentes. Ce n'est qu'au cours de la diffrenciation dans le sens mle ou femelle que des modifications se produisent : - Les canaux de Wolff persistent chez le mle pour former les canaux dfrents. Les canaux de Mller regressent pour n'tre plus reprsents que par des vestiges embryonnaires. - Au contraire, chez la femelle ce sont les canaux de Mller qui persisteront pour former les trompes, l'utrus et une partie du vagin. Les canaux de Wolff dgnrent et ne laissent que quelques reliquats embryonnaires.

VII - 1 DEVENIR GENITAL DU CANAL DE WOLFF (Canal msonphrotique)

VII - 1.1. CHEZ L'HOMME Comme nous l'avons vu, il dbouche au niveau du cloaque. Plus tard, le dveloppement de la partie haute du sinus uro-gnital (zone vsicale) provoque l'incorporation de la partie basse du canal de Wolff dans la paroi du sinus. Ainsi, uretre et canal de Wolff dbouchent sparment dans le sinus urognital et le canal de Wolff (futur canal dfrent et canal jaculateur) dbouche dans la partie moyenne du sinus urognital primitif qui sera l'origine de l'urtre pelvien et membraneux. Quant la partie haute du canal de Wolff, elle s'est connecte avec le rete testis par l'intermdiaire des tubes droits et cones effrents, drivs de tubules msonphrotiques au cours de leur dgnrescence au plan de la fonction urinaire. Cette zone suprieure du canal de Wolff s'allonge considrablement, prend un aspect contourn en pelotte et forme, avec les cnes efferents l'pididyme. Les tubes msonphrotiques restants, non connects avec le canal de Wolff persistent sous forme de vestiges. VII - 1.2 CHEZ LA FEMME. Le canal de Wolff commence dgnrer partir du stade 30 mm (8me semaine). Cette rgression se poursuit ultrieurement jusqu'au stade 70 mm. Cependant, avant le stade 30 mm, l'inclusion de la partie basse du canal de Wolff avait t l'origine du trigone de la vessie, le diverticule uretral s'tant dvelopp antrieurement pour former l'uretre.

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VII - 2 DEVENIR DU CANAL DE MLLER (Canal paramsonphrotique)

VII - 2.1 CHEZ LA FEMME. La premire bauche du canal de Mller apparait chez l'embryon de 5 mm (fin de 4e, dbut de 5e semaine). Cette premire bauche dbute par un paississement de l'pithlium coelomique qui s'invagine et pntre le corps de Wolff (colonne msonphrotique) prs de son extrmit craniale. Cet paississement va rapidement former une colonne pleine et descendante, parallle au canal de Wolff, et progressant vers la rgion caudale en suivant une direction parallle et externe au canal de Wolff. Au cours de son accroissement caudal, la colonne se canalise : elle forme alors le canal de Mller ou canal paramsonphrotique. La zone primitive d'invagination de la colonne constitue l'orifice d'ouverture du canal de Mller dans la cavit abdominale: c'est le futur orifice tubaire, avec le pavillon de la trompe. Au niveau de l'extrmit caudale du corps de Wolff, le canal de Mller croise ventralement le canal de Wolff, rejoignant la rgion mdiane de l'embryon o il s'accole longitudinalement avec le canal de Mller symtrique (stade 10mm, 6e semaine) Dans cette zone basse, les canaux de Mller fusionnent partiellement et un septum temporaire spare les deux lumires. Ce septum disparait beaucoup plus tard (stade 56 mm). Il se forme ainsi dans la zone basse des canaux de Mller, un canal unique, le canal utro-vaginal limit par un pithlium cubique. Ce canal utro-vaginal est situ en arrire de la zone haute du sinus uro-gnital (zone vsicale). Son extrmit caudale borgne entre directement en contact avec le mur postrieur de la rgion basse du sinus uro-gnital proprement dit o elle forme une surlvation bombant l'intrieur de la cavit du sinus : le tubercule mllerien. On peut ds lors reconnatre 3 zones dans le canal de Mller : - La zone suprieure, verticale - La zone mdiane, horizontale - La zone infrieure, verticale, fusionne avec le canal de Mller symtrique. Les deux premires zones sont l'origine des trompes. La dernire, ou canal utro-vaginal, formera la totalit de la muqueuse utrine, mais aussi, par sa partie la plus basse, le 1/5 suprieur du vagin. VII - 2.2 LE CANAL DE MLLER CHEZ L'HOMME Jusqu'au stade 27 mm, le dveloppement est identique dans les 2 sexes. Par la suite le canal de Mller dgnre dans sa presque totalit. L'extrmit suprieure des canaux persistera sous une forme vestigiale : l'hydatide sessile du testicule. La partie moyenne disparatra en totalit. Quant la partie basse et fusionne des canaux de Mller, elle formera un reliquat : l'utricule prostatique. 97

DEVENIR DU CANAL DE WOLFF ET DU CANAL DE MLLER A la 6me semaine les canaux de Wolff et de Mller sont leur maximum de dveloppement. Noter chez le mle, la connexion entre le canal de Wolff (4) le msonphros et la glande gnitale (2). Chez la femelle l'ovaire (1) n'entre pas en continuit avec le systme Wolffien. La partie basse du canal de Mller (3) fusionne avec le canal adjacent pour former le canal utro-vaginal. L'extrmit basse du canal utro-vaginal est ferme et bombe dans le sinus urognital au niveau du tubercule Mllerien (5). Par la suite : - Le canal de Wolff dgnre chez la femelle. Seuls persistent les vestiges des zones hautes et basses du canal - Le canal de Mller dgnre chez le mle. Seuls persistent des vestiges de la partie haute, ainsi qu'une partie du canal utrovaginal.

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : partir du 4e mois --- VIII --Devenir des cavites embryonnaires de la 4me la 8me semaine - Formation du cordon embryonnaire 99

Au cours du deuxime mois de la vie intra utrine, aprs la dlimitation du corps de l'embryon, le pdicule embryonnaire s'allonge progressivement. La vsicule ombilicale qui n'augmente plus de volume est rapidement incluse dans le pdicule. Simultanment la cavit amniotique subit une extension volumique considrable (notons que le rein embryonnaire limine l'urine primitive dans l'amnios) qui aboutit au recouvrement du pdicule embryonnaire par les cellules de l'pithlium amniotique. En bout de compte, le cordon ombilical est constitu par un axe vasculaire (artres + veines ombilicales) et msenchymateux, contenant les reliquats du canal vitellin et de la vesicule ombilicale. Il est finalement revtu par l'piblaste ammniotique.

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : TERATOGENESE

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LES EMBRYOPATHIES : GNRALITS

Les malformations congnitales correspondent des anomalies morphologiques marquantes observables la naissance. Selon les critres de lOMS on estime leur pourcentage moyen 3% des naissances (mais ce chiffre nest quun simple ordre de grandeur, variable selon les pays, les rgions, et globalement selon les conditions environnementales, sanitaires et de diagnostic). En principe la malformation est irrversible, impose par laberration du programme de dveloppement et diffrenciation au cours de la vie intra-utrine. Mais les progrs de la mdecine et de la chirurgie ont beaucoup rvolutionn le devenir des malformations (par exemple les becs de livre, de nombreuses malformations cardiaques, des malformations lies au dficit de cloisonnement du cloaque, etc. Les causes des malformations restent parfaitement inconnues pour au moins 60% des cas observs. Pour les autres cas, les causes purement gntiques reprsentent environ 10% des situations, de mme que les causes environnementales ; les 20% restant sont clairement lies des causes multifactorielles. Il est plus intressant de regrouper les malformations en tiologies intrinsques (malformations primaires) et en tiologies extrinsques (malformations secondaires). - Les malformations primaires sont lies des anomalies gntiques de lADN (mutations monogniques recessives ou dominantes, autosomiques ou lies au sexe ; mutations polygniques) ou de la structure et/ou du nombre des chromosomes. - Les malformations secondaires sont lies linterfrence de facteurs exognes sur un embryon qui a priori aurait eu un dveloppement normal. Il sagit des maladies de la mre (diabte par exemple) mais surtout des agents tratognes : radiations (cf. Hiroshima), toxiques (certains mdicaments, hormones, vitamines, lalcool et divers produits chimiques), agents infectieux (toxoplasmose, rubole), etc. - Enfin, il convient de signaler un nouveau groupe de maladies gntiques congnitales : celle lies des mutations du gnome mitochondrial (certaines myopathies, des encphalopathies, etc., uniquement transmises par la mre) Nanmoins cette classification reste ambige. En bout de compte toutes les tiologies se soldent par une atteinte du programme de dveloppement : de prs ou de loin elles touchent la machinerie molculaire duplicationnelle et/ou transcriptionnelle. Les chapitres suivants nont aucune prtention exhaustive. Ils prsentent quelques cas de malformations parmi les plus frquentes titre dinitiation l'embryologie clinique.

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LES EMBRYOPATHIES AU COURS DES TROIS PREMIERES SEMAINES

I - GNRALITS IL Y A PEU OU PAS DE MALFORMATIONS AU COURS DES 2 PREMIRES SEMAINES : En effet, les atteintes de lembryon prcoce sont pour la plupart incompatibles avec la viabilit. Inversement, LA MORTALIT des embryons prcoces anormaux est trs importante ce stade, aboutissant une limination abortive spontane, passant trs souvent inaperue CEST SEULEMENT AU COURS DE LA 3ME SEMAINE QUE LE RISQUE DE TRATOGNSE AUGMENTE considrablement pour atteindre un maximum dans la 4me semaine, et ne devenir moins signifiant quaprs 8 semaines. Notons cependant deux cas dembryopathies prcoces : la mle hydatiforme et la rgression caudale. II LA MOLE HYDATIFORME : II-1 Dfinition : - Trophoblaste (placenta) aberrant avec embryon absent. Les villosits placentaires shypertrophient, deviennent turgescentes, avec un aspect en grappe de gros grains gorgs deau et plus ou moins translucides - Le diagnostic clinique est, - voqu face : HTA +++, oedmes, saignements vaginaux chez la mre, - confirm par : taux +++ en hormones gonadotropes II -2 Les diffrents types de mle hydatiforme et leur volution : (voir page 5) MOLE HYDATIFORME COMPLTE : = Formule chromosomique 2N o tous les chromosomes sont paternels, avec deux explications : - Fcondation dispermique - Fcondation monospermique, avec limination du pronuclus femelle
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MOLE HYDATIFORME INCOMPLTE : = Fcondation de lovocyte par deux spermatozodes >> EMBRYON TRIPLODE avec un dbut de dveloppement embryonnaire des avortement plus tardif (4 6 mois), et quelques rares cas de naissances triplodes. DE LA MOLE HYDATIFORME A LA MALADIE TROPHOBLASTIQUE - Il sagit dune volution morbide qui peut apparatre aprs avortement spontan ou aprs cure chirurgicale dune mle (importance de toujours raliser une bonne rvision utrine pour viter le risque de laisser en place des dbris placentaires) - Cette volution seffectue vers un dveloppement tumoral - Tumeurs gnralement bnignes dans les mles incompltes - Mais malignit cancreuse trs frquente dans les mles compltes : de la simple mle invasive au redoutable choriocarcinome. II-3 Mle hydatiforme et notion dempreinte gnomique Il est clair que la prsence dans une mle complte du seul gnome paternel aboutit, malgr une formule 2N chromosomes, une devenir embryologique totalement orient vers le dveloppement du seul trophoblaste CEST UN ARGUMENT POUR PENSER QUE LES LOTS DE CHROMOSOMES MATERNELS ET PATERNELS PEUVENT JOUER DES RLES DIFFRENTS DANS LE DVELOPPEMENT PRCOCE - Mre > embryoblaste - Pre > trophoblaste La notion dempreinte gnomique revt une importance toute particulire dans de nombreuses pathologies gntiques. La notion sera aborde dans le cours sur le chromosome fonctionnel. III DES GASTRULATIONS ANORMALES : - Les dfauts de mise en place du msoblaste au cours de la 3e semaine sont exceptionnellement observs, et ce, pour les raisons invoques dans lintroduction : la mise en place du msoblaste conditionne trop le devenir de lembryon. Les anomalies majeures de gastrulation aboutissent lavortement de lembryon prcoce. Cest a coup sur le cas pour toute viciation du msoblaste cranial form partir de la partie antrieure de la ligne primitive et du noeud de Hensen (il conditionne le dveloppement du coeur, celui du systme nerveux, une bonne mtamrisation, etc...)
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- Cependant des dysplasies caudales sont parfois observes, presque toujours lies un trouble du contrle gnique de la gastrulation (ce contrle sera revu en embryologie causale). Les anomalies observes vont, - de syndromes frustres de rgression caudale, avec des degrs variables datteintes des vertbres lombaires et sacres, souvent une imperforation anale, et des atteintes rnales variables (= Syndrome V.A.R.), - lanomalie majeure reprsente par la sirnomlie (photographie ci-dessous), o on observe une dficit majeur de diffrenciation de toute la partie basse du corps (lagnsie totale du mtanphros, donc du rein dfinitif, rend lanomalie non viable aprs la naissance, mme si le foetus atteint le terme), - en passant par des anomalies plus complexes qui associent la rgression caudale (VAR) des atteintes trachales (fistules) et oesophagiennes (atrsies), aboutissant au syndrome V.A.T.E.R., et parfois mme des anomalies multiples encore plus complexes.

Sirnomlie

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Mcanismes hypothtiques de constitution dune mle

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EMBRYOPATHIES : TROUBLES DE LA FERMETURE DU TUBE NEURAL

Ces troubles apparaissent surtout pendant la 3e semaine et la 4e semaine de gestation. Un dfaut de maturation de lpithlium neural aboutit gnralement un dficit dinduction de larc vertbral postrieur (la chorde est inductrice sur le formation du corps vertbral partir du sclrotome, larc postrieur est davantage contrl par le tube nerveux lui-mme) Toute situation o le canal vertbral est dorsalement ouvert correspond un SPINA-BIFIDA. Mais toutes les anomalies prcoces du systme nerveux ne sont pas lies un spina-bifida, en particulier certaines anomalie comme lhydrocphalie, rsultent dun mauvais coulement et une mauvaise rsorption du liquide cphalorachidien contenu dans le tube neural et les cavits crbrales Il existe diffrents niveaux de gravit du spina bifida, qui sont : 1 - dpendantes de la localisation sur laxe nerveux et de ltendue de la lsion. Les formes hautes et crbrales tant bien sur les plus graves. - absence totale de fermeture de la gouttire neurale = craniorachischisis - absence totale de fermeture dans la zone des vsicules crbrales = Cranioschisis et anencphalie - absence de fermeture dans la zone de la moelle pinire = rachischisis ou myeloschisis Plus simplement , on peut classer ces formes majeures de spina bifida sous le vocable de spina bifida aperta
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2 - dpendantes des tissus annexes concerns et de leur degr de diffrenciation final. Exemple du spina bifida lombo-sacr (le plus frquent). Il peut revtir plusieurs aspects : - du spina bifida occulta : absence de fusion dun seul arc vertbral. Il passe presque inaperu, seulement signal localement et en surface par un angiome, un naevus pileux, ou une lgre dpression - Au myelo mningocele o le tube neural et ses annexes forment une hernie kystique plus ou moins volumineuse sous un tgument cutan aminci ou mme absent. - en passant par des formes intermdiaires o le tube nerveux reste en place dans le canal rachidien et o seulement les enveloppes mninges font hernie (mningocle)

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EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS VASCULAIRES ET CARDIAQUES

Ce sont des anomalies trs frquemment rencontres et il nest pas question dans ce cours dtablir une quelconque classification. Nous citons quelques embryopathies trs caricaturales et aisment interprtables par les donnes de lembryologie formelle. A - EMBRYOPATHIES VASCULAIRES : - Double crosse aortique (par absence de rgression de laorte dorsale droite dans un stade prcoce des arcs branchiaux). Provoque souvent une dysphagie par formation dun anneau vasculaire plus ou moins rtrci autour de la trache et de loesophage. - Coarctation de laorte = rtrcissement svre de la paroi de laorte (linsuffisance de dveloppement du 4e arc est fortement suspecte ; voir embryologie formelle, vasculognse figure 19) avec dsquilibre hmodynamique +++ entre la partie haute du corps (tte et cou) et sa partie basse (principalement les membres infrieurs)

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B - EMBRYOPATHIES CARDIAQUES. Soyons brefs : q TOUTES LES PRINCIPALES TAPES DU DVELOPPEMENT NORMAL DU COEUR SONT SUSCEPTIBLES DE GNRER UNE MALFORMATION ISOLE. Citons quelques exemples : - Dficit septal atrial, par insuffisance de prolifration du septum secundum, avec pour consquence un dbit persistant vers loreillette D. La surcharge du coeur droit finit par gnrer une insuffisance cardio-respiratoire - Dficit septal atrio-ventriculaire. Agnsie plus ou moins importante des bourrelets ascendants et descendants du septum intermdium, avec une communication interauriculaire et/ou interventriculaire. Frquent dans les cas de Mongolisme. - Dficit septal ventriculaire. Une des malformations les plus frquentes. - Anomalies des valves cardiaques (position et/ou qualit fonctionnelle de lorifice). -Persistance du tronc artriel : septum aorticopulmonaire absent, donc septum interventriculaire incomplet ; mixage du sang D et G, qui est transmis simultanment dans laorte et le tronc pulmonaire.
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- Transposition des gros vaisseaux : Ventricule droit ouvrant dans laorte et ventricule gauche dans le tronc pulmonaire. Gravit +++. - Persistance du canal artriel. Observe isolment, la persistance de ce schunt est tout a fait exceptionnelle. q MAIS LES MALFORMATIONS CARDIAQUES SONT LE PLUS SOUVENT MULTIPLES CHEZ LE MME INDIVIDU Lexemple le plus classique est la maladie bleue ou ttralogie de Fallot. Elle associe : - un septum interventriculaire incomplet une stnose du tronc pulmonaire - un dplacement de laorte vers la droite (aorte cheval) - une hypertrophie du ventricule droit. Cest la malformation cardiaque cyanogne la plus frquente.

q LES CAUSES DES MALFORMATIONS CARDIAQUES SONT LE PLUS SOUVENT MULTIFACTORIELLES ET BIEN DIFFICILES A CERNER. Quinze pour cent seulement peuvent tre attribues une mutation gnique prcise, ou une aberration chromosomique ou un agent mutagne et tratogne parfaitement identifi.
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EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS DES MEMBRES

Les anomalies des membres sont parmi les plus frquentes. I - CLASSIFICATION : Il convient de les classer en 3 grandes catgories : 1 MALFORMATIONS RDUCTRICES : Mromlies : partie de membre absente Amlies ou ectromlies : membre absent Phocomlie : membre court Hmimlie : arrt de croissance des extrmits des membres Ectrodactylie : absence dun ou plusieurs doigts ou orteils Adactylie : absence de doigts ou orteils 2 MALFORMATIONS SUNUMRAIRES : Polydactylie Phalanges surnumraires (pouce 3 phalanges) 3 DYSPLASIES DIVERSES : Syndactylie : fusion des doigts Gigantisme : excs de croissance dune partie dun membre Acrodolichomlie : mais ou pieds disproportionns et trop grands II - MCANISMES IMPLIQUES : Ils sont multiples, souvent intriqus 1 - Arrt ou freination du programme de dveloppement 2 - Arrt ou dficience des mcanismes de diffrenciation 3 - Duplication du patron de diffrenciation 4 - Troubles trophiques : excs par hypervascularisation ou dficit par ischmie(bride dun membre entour sa racine par le cordon ombilical) 5 - Retentissement de troubles plus gnraux II - FACTEURS ETIOLOGIQUES : Ils sont multiples et souvent intriqus, - soit dorigine gntique. Familles avec polydactylie, syndactylie, pince de homard, etc - soit toxicologiques. Sensibilit +++ certaines substances (anticonvulsivants, acide rtinoque) PRIODE DE SENSIBILIT : de 4 8 SEMAINES La preuve formelle daction dune drogue et son implication dans lapparition dune malformation est cependant trs difficile faire. Surtout au niveau de chaque cas individuel. Le problme, quasiment historique, pos par la thalidomide mrite cependant dtre cit.

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LA THALIDOMIDE : UN CAS DMONSTRATIF TYPIQUE DU RISQUE TRATOGNE DUN MDICAMENT La relation entre l usage du mdicament et les malformations est statistiquement vidente : La consommation progressive de la drogue par les mres a prcd lapparition croissante des malformations. Inversement la disparition des malformations suit en quelques mois le retrait de la drogue du march, confirmant bien le rle tratogne de la thalidomide.

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Ce cas historique justifie pleinement les procdures de pharmacovigilance, avec lobligation de tester sur lanimal leffet tratogne ventuel de tout mdicament potentiel avant autorisation dessai thrapeutique humain. La mme dmarche qualit explique aussi que des contrles de tratologie soient effectus pisodiquement sur des lots de mdicaments dj sur le march.
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QUELQUES EXEMPLES DE MALFORMATIONS DES MEMBRES

1 MALFORMATIONS RDUCTRICES

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2 MALFORMATIONS SUNUMRAIRES :

3 DYSPLASIES DIVERSES :

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EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS DE LA FACE

Il est facile den comprendre le mcanisme : les diffrentes malformations drivent directement de labsence de fusion des bourgeons primitifs formateurs de la face (voir cours dembryologie formelle). Ces anomalies aboutissent le plus souvent aux becs de livre qui peuvent tre classs en plusieurs entits en fonction : - de limportance de la malformation (A) et du degr dabsence de fusion entre le processus mdian intermaxillaire et un des bourgeons nasaux externes (ouverture plus ou moins totale de de la fente jusqu la narine), - de la nature bilatrale ou non de la fente (B), - de son extension plus ou moins importante en profondeur, avec absence de fermeture du palais par dfaut de fusion des processus palatins avec le palais primaire (division palatine, C). La division palatine peut exister sans bec de livre externe (dfaut de fusion postrieure des processus palatins sur la ligne mdiane, D). La fente labiale mdiane (F) rsulte dune agnsie plus ou moins importante dans la constitution du processus intermaxillaire (fusion prcoce des 2 bourgeons nasaux internes).

La fente oblique ou grande fissure de la face rsulte quant elle dun autre dficit de fusion, entre bourgeon maxillaire et bourgeon frontal (E)

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EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS OCULAIRES

COLOBOME IRIEN Cest une anomalie oculaire mineure, plus ou moins tendue, et qui rsulte de la persistance de la fente colobomique (voir cours dembryologie formelle) CATARACTE CONGENITALE Elle se caractrise par des dformations et une opacification plus ou moins intense du cristallin par des structures fibro-conjonctives plus ou moins anarchiques MICROPHTALMIE Un dficit trophique dans la croissance de loeil aboutit la formation dun oeil qui peut navoir que la moiti ou les 2/3 du volume normal du globe oculaire ANOPHTALMIE On regroupe sous ce terme les anomalies majeures de lorganognse oculaire. Elles compromettent gravement la vision. Les 2 dernires reprsentant 2 monstruosits majeures, associes dautres malformations (malformations de lencphale), elles sont incompatibles avec la vie . APHAQUIE: absence de cristallin ANIRIDIE : absence diris CYCLOPIE : oeil unique frontal SYNOPHTALMIE : fusion mdiane des deux bauches oculaires

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EMBRYOPATHIES : DFICITS DE CLOISONNEMENT DU CLOAQUE

Pour simplifier le cours dembryologie formelle, nous avions dcrit le cloisonnement du cloaque grce la descente de lperon prinal. On sait dsormais que le processus est un peu plus complexe et nimplique pas que lperon.

Le cloisonnement infrieur du cloaque rsulte bien de la descente de lperon prinal qui est aussi appel pli de Tourneux. Mais le pli de Tourneux ne descend pas compltement jusqu la rencontre de la membrane cloacale. Latralement celle ci se forment 2 replis latro-internes de la paroi du cloaque : les plis de Rathque (Droit et Gauche). Cest la fusion des plis de Rathque D et G avec lextrmit du pli de Tourneux qui aboutit une sparation dans la partie basse entre zone urognitale antrieure et zone rectale postrieure; Cette zone de fusion des plis forme alors le septum uro-rectal. Des dfauts de maturation et de fusion des diffrents plis aboutissent plusieurs types danomalies. Elles ne sont pas exceptionnelles et sont redevables de la chirurgie. Elles sont illustres sur les figures suivantes.
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EMBRYOPATHIES : CONCLUSIONS GNRALES

Il ntait pas question au travers de ce document de prsenter une embryologie clinique complte mais simplement des lments permettant de forcer une rflexion. 1 - loeuf humain est trs sensible au risque tratogne. Il est clair quau travers de toutes les causes invoques le processus de mutagnse et latteinte de lADN restent presque toujours le primum movens de la malformation. Dans tous les cas, quil y ait ou non fragilit intrinsque de lADN et du gnome, un facteur daggression environnemental de lADN ne peut tre nglig et/ou limin. 2 - Le risque dapparition dune situation tratogne dpend du moment prcis o lembryon et/ou le foetus est soumis laggression. Les 2 schmas ci dessous montrent clairement la sensibilit diffrentielle au cours du dveloppement : - les atteintes au cours des 2 premires semaines se soldent surtout par des strilits et/ou des fausses couches (souvent inaperues). Il est facile de comprendre que les dysfonctionnements engendrs sont incompatibles avec la vie ou la cration de la vie (la mle hydatiforme reprsente une exception classique cette statistique). - Le risque tratogne majeur se produit au stade rellement embryonnaire, cest dire du stade de la gastrulation (3e semaine) jusqu la fin du deuxime mois. Cest durant cette priode quapparaissent les grandes malformations organiques. - Ultrieurement ce sont des anomalies plus sectorielles et fonctionnelles qui peuvent survenir. Les risques tratognes diminuent. Ceci est facile comprendre puisque au del du stade embryonnaire, aprs entre dans le stade foetal, tous les tissus et organes sont dj en place. - Bien entendu, le risque dapparition statistique dune malformation est trs exactement calqu sur le dlai dorganognse et la date de mise en place de chaque bauche (ou la devance trs lgrement, eu gard linitiation toujours plus prcoce de la programmation gntique dune bauche). Les dlais sensibles figurent sur le schma ci dessous, pour le systme nerveux, pour loeil, pour le coeur et les membres, qui constituent des organes particulirement exposs la tratognse.
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QUELQUES GRANDS REPERES EN TERATOGENESE

Interprt daprs Tuchmann-Duplessis (1991)

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Nous le rptons, ce cours sur la tratognse et les embryopathies nest nullement exhaustif. En fait, presque toutes les malformations ont t passes sous silence ! Nous navons pas parl des dficit de fermeture de la paroi abdominale, des erreurs de maturation des arcs branchiaux, des malformations digestives, des malformations rnales et urinaires, des atteintes du squelette, de loreille, etc ! ... sans parler des anomalies trs frquentes des organes gnitaux externes et internes. Il faut bien imaginer que pratiquement tous les organes, toutes les tapes du dveloppement peuvent tre touches, souvent de faon plus ou moins associatives. Ce qui compte cest de bien percevoir les mcanismes impliqus, saisir les risques potentiels encourus au cours dune grossesse, donc dtre sensibilis et tre alors capable davoir une attitude prventive, primaire comme secondaire (information avant, et qualit de la prise en charge en cours de grossesse) face au risque de tratognse. Cest un rle essentiel pour tout mdecin gnraliste. A lheure de la communication et des rseaux, il ne nous semble pas utile dapprendre par coeur un catalogue des malformations. Il sagit l dune poque rvolue. Noublions pas quil existe actuellement dexcellentes bases de donnes qui sont directement consultables sur internet. Tout mdecin va tre prochainement informatis. Face une embryopathie on nest jamais dans lurgence immdiate et une rponse la seconde. Il suffira de savoir consulter la documentation, en ayant le back-ground ncessaire linterprtation des donnes prsentes dans ces bases. Cette orientation de formation est aussi un des buts implicites de ce cours.

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