Tinjauan Pustaka

Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi Prematur

Bambang Setiawan, Eko Suhartono

Bagian Kimia Kedokteran-Kelompok Studi Radikal Bebas dan Pemanfaatan Bahan Alam, Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat

Abstrak: Peroksidasi lipid merupakan kerusakan oksidatif pada biomolekul lipid akibat reaktivitas senyawa oksigen reaktif (SOR). Kepekaan bayi prematur terhadap SOR disebabkan oleh rendahnya kapasitas antioksidan. Rendahnya sistem pertahanan antioksidan ini disebabkan oleh adanya keterbatasan penyediaan antioksidan oleh berbagai organ tubuh akibat proses pematangan yang tidak lengkap maupun kegagalan transpor melalui plasenta. Fenomena tersebut menjadikan bayi prematur dapat mengalami berbagai kejadian patologis terkait stres oksidatif, misalnya penyakit paru kronis, enterokolitis nekrotikan dan retinopati prematur. Kata kunci: peroksida lipid senyawa oksigen reaktif, penyakit paru kronis, retinopati prematuritas, enterokolitis nekrotikan.

Lipid Peroxidation and the Disease that Involved Oxidative Stress in Preterm Babies Bambang Setiawan, Eko Suhartono
Department of Medical Chemistry-Study Group of Free Radical and Nature Product, Lambung Mangkurat Medical School, Banjarbaru, Kalimantan Selatan

Abstract: Lipid peroxidation is an oxidative damage to lipid biomolecule by reactivity of reactive oxygen species (ROS). The susceptibility of preterm babies to ROS is caused by low capacity of antioxidant. Limitation of antioxidant storage to body organ is a reason of this low level of antioxidant. Uncompleted maturation or failure transport of antioxidant by placenta is the etiology of this condition. This condition caused preterm babies get all pathologic that involved oxidative stress such chronic lung disease, necrotizing enterocolitis, and retinopathy of prematurity. Keywords: lipid peroxidation, reactive oxygen species, chronic lung disease, retinopathy of prematurity, necrotizing enterocolitis.

10

Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007

Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi Pendahuluan Peroksidasi lipid merupakan proses yang bersifat kompleks akibat reaksi asam lemak tak jenuh ganda penyusun fosfolipid membran sel dengan senyawa oksigen reaktif (SOR), membentuk hidroperoksida.1 SOR ialah senyawa turunan oksigen yang lebih reaktif dibandingkan oksigen pada kondisi dasar (ground state).2 SOR tidak hanya terdiri atas molekul oksigen tanpa pasangan elektron seperti radikal hidroksil (OH), radikal superoksida (O2-), dan nitrit oksida (NO), tetapi juga molekul reaktif yang memiliki elektron berpasangan. Molekul oksigen yang memiliki elektron berpasangan tersebut diantaranya, hidrogen peroksida (H2O2), asam hipoklorous (HOCl), dan anion peroksinitrit (ONOO-).3 Peningkatan peroksidasi lipid akibat SOR diyakini sebagai mekanisme patogenik pada bayi prematur. Hal ini dikenal dengan istilah penyakit terkait stres oksidatif pada prematuritas. SOR dihasilkan dari dalam tubuh melalui proses fisiologis dan patologis.4 Pada bayi prematur, munculnya aksi SOR disebabkan oleh rendahnya sistem antioksidan sehingga aktivitasnya dalam menangkal aksi SOR tersebut menjadi kurang sempurna.5 Rendahnya sistem pertahanan antioksidan ini disebabkan oleh adanya keterbatasan penyediaan antioksidan oleh berbagai organ tubuh akibat proses pematangan yang tidak lengkap.6 Selain itu, beberapa senyawa yang utamanya ditranspor melalui plasenta, baru terjadi pada trimester ke-tiga. Akibatnya stres oksidatif dan kerusakan oksidatif akan berlangsung dalam tubuh. Stres oksidatif merupakan peristiwa fisiologis yang terjadi akibat perpindahan periode fetal ke neonatal. Stres oksidatif terlibat pada berbagai proses patologis pada neonatus. Pajanan oksigen konsentrasi tinggi meskipun bermanfaat, akan memicu stres oksidatif. Derajat stres oksidatif tidak hanya bergantung pada asupan oksigen, tetapi juga melibatkan berbagai proses penghasil SOR. Berbagai proses tersebut antara lain aktivasi sel polimorfonuklear pada saat peradangan, kerusakan mitokondria, dan aktivasi xantin oksidase pada resusitasi pasca hipoksia. Peningkatan derajat stres oksidatif pada akhirnya terlibat dalam munculnya penyakit serius neonatus, yaitu penyakit paru kronis, entreokolitis nekrotikan dan retinopati prematur.7 Pada makalah ini akan dibahas kapasitas antioksidan pada bayi prematur, mekanisme peroksidasi lipid serta penyakit terkait stres oksidatif. Kajian ini diharapkan menjadi pertimbangan dalam perawatan bayi prematur di rumah sakit dalam rangka penurunan morbiditas dan mortalitas. Kapasitas Antioksidan Bayi Prematur Perpindahan dari periode fetal ke periode neonatal ditandai oleh perubahan fisiologis dan metabolik disertai peningkatan ketersediaan oksigen terhadap tubuh. Peningkatan ketersediaan oksigen tersebut dapat memicu status prooksidan. Peningkatan status prooksidan tersebut dapat menyebabkan stres oksidatif pada neonatus. Khusus
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007

pada neonatus preterm, akan terjadi peningkatan status prooksidan setelah lahir akibat pajanan oksigen konsentrasi suprafisiologis yang dikombinasikan dengan rendahnya konsentrasi surfaktan, penurunan pertahanan antioksidan, dan penurunan kemampuan induksi antioksidan enzimatik.7 Dalam menangkal status prooksidan, setiap organisme dilengkapi sistem antioksidan sebagai mekanisme pertahanan terhadap SOR. Sistem antioksidan tersebut berupa antioksidan vitamin dan nonvitamin. Antioksidan vitamin yang mempunyai kemampuan menangkal peroksidasi lipid adalah vitamin E sedangkan antioksidan nonvitamin yang mempunyai kemampuan serupa adalah asam urat dan bilirubin. Vitamin E Vitamin E adalah vitamin yang larut di dalam lemak.8 Vitamin E mampu mencegah kerusakan membran dan modifikasi lipoprotein densitas rendah.4 Konsentrasi vitamin E (tokoferol total) di plasma dan jaringan bayi prematur lebih rendah daripada bayi aterm, yaitu sebanyak setengahnya.9 Fenomena ini mengakibatkan sel darah merah bayi prematur lebih rentan terhadap peroksidasi lipid secara in vitro meskipun secara klinis jarang menimbulkan masalah. Masalah yang mungkin muncul berupa sindrom hemolitik prematuritas yang berespons terhadap terapi -tokoferol.8 Pada bayi baru lahir, terdapat korelasi positif antara konsentrasi vitamin E darah tali pusat dan serum ibu (Gambar 1). Nampaknya, konsentrasi vitamin E neonatus bergantung pada konsentrasi vitamin E ibu. Selain itu, konsentrasi vitamin E di dalam serum bayi dan ibu mempunyai perbandingan tetap, yaitu 1:4. Hal ini disebabkan oleh mekanisme transportasi melalui plasenta.4 Pada bayi aterm, konsentrasi alfa tokoferol meningkat sebanding dengan lama kehidupan. Rendahnya konsentrasi vitamin E saat lahir terjadi akibat penggunaan atau produksi yang tidak adekuat. Konsentrasi vitamin E akan meningkat seiring waktu akibat penurunan stres oksidatif atau peningkatan asupan eksogen.1
18 16 14 Vitamin E (ug/mL)

***

***

12 10 6 4 2 0 MPrT MT Pret infants Term infants

Gambar 1. Konsentrasi Vitamin E pada Ibu Bayi Prematur, Ibu Bayi Aterm, Bayi Prematur dan Bayi Aterm1

11

Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi Asam Urat Asam urat merupakan produk akhir metabolisme purin di dalam tubuh. Asam urat akan dioksidasi oleh SOR membentuk allantoin yang merupakan produk oksidasi asam urat yang paling melimpah dan stabil serta merupakan penanda stres oksidatif yang sensitif.10 Korelasi antara kadar allantoin dan oksigen terapi pada sindrom distres pernapasan dan penyakit paru kronis meyakinkan bahwa stres oksidatif meningkatkan produksi allantoin. 11 Meskipun demikian, kadar allantoin juga dipengaruhi oleh beberapa faktor terkait produksi dan ekskresinya. Pada periode postnatal, produksi allantoin akan menurun akibat penurunan asam urat. Penurunan asam urat tersebut disebabkan oleh kemampuan filtrasi glomerulus yang secara langsung menurunkan kadar allantoin akibat ketiadaan absorpsi pada tubulus renal.10 Mekanisme Peroksidasi Lipid Peroksidasi lipid yang diperantarai SOR mempunyai tiga komponen utama reaksi, yaitu reaksi inisiasi, propagasi, dan terminasi:12,13 LH + oksidan L + O2 LOO + LH L + L L + LOO L + oksidan-H LOO L + LOOH produk non radikal produk non radikal (inisiasi) (propagasi) (propagasi) (terminasi) (terminasi) 101 kkal/mol.12 Apabila radikal karbon bereaksi dengan oksigen, akan terbentuk radikal peroksil. Radikal peroksil dapat mengasbtraksi atom hidrogen pada lipid yang lain. Apabila terjadi abstraksi atom hidrogen lipid lain oleh radikal peroksil, akan terbentuk lipid hidroperoksida. Lipid hidroperoksida adalah produk primer peroksidasi yang bersifat sitotoksik. Melalui pemanasan atau reaksi yang melibatkan logam, lipid hidroperoksida akan dipecah menjadi produk peroksidasi lipid sekunder, yakni radikal lipid alkoksil dan peroksi lipid. Radikal lipid alkoksil dan lipid peroksil juga dapat menginisiasi reaksi rantai lipid selanjutnya. Selain itu, radikal lipid alkoksil akan melangsungkan reaksi beta cleavage membentuk aldehid sitotoksik dan genotoksik.14 Aldehid pada produk tersebut terlibat pada sebagian besar patofisiologi terkait stres oksidatif pada sel maupun jaringan dan merupakan produk akhir peroksidasi lipid. Meskipun sebagai produk akhir, secara kimiawi aldehid tersebut tetap aktif dan mempunyai kereaktifan terhadap berbagai biomolekul, termasuk protein dan fosfolipid.15 Terminasi Radikal karbon yang terbentuk pada reaksi inisiasi cenderung menjadi stabil melalui reaksi dengan radikal karbon maupun radikal lain yang terbentuk pada tahap propagasi.13 Reaksi peroksidasi lipid, selain dipicu oleh katalis besi, juga dapat dipicu dan menghasilkan berbagai SOR. Apabila proses tersebut tidak diredam oleh scavenger alamiah, kerusakan akan terjadi pada berbagai struktur penting asam lemak tak jenuh pada membran fosfolipid. Selain itu, kerusakan peroksidatif tersebut dapat dirambatkan oleh reaksi rantai berulang.16 Penyakit Terkait Stres Oksidatif Pada bayi prematur terjadi peningkatan kepekaan terhadap berbagai komplikasi yang melibatkan beberapa organ. Patogenesis berbagai komplikasi bayi prematur, misalnya retinopati prematuritas, penyakit paru kronis, enterokolitis nekrotikan, leukomalasi periventrikuler dan duktus arteriosus paten masih sulit untuk dipahami. Stres oksidatif diduga menjadi faktor etiologi berbagai komplikasi di atas. Tingginya konsentrasi oksigen secara langsung berkaitan dengan retinopati prematuritas dan penyakit paru kronis. Selain itu, SOR terlibat pada patogenesis duktus arteriosus paten, enterokolitis nekrotikan serta leukomalasi periventrikuler.17 Penyakit Paru Kronis Kerusakan yang diinduksi oleh SOR mempunyai peran penting dalam patogenesis penyakit paru kronis, misalnya displasia bronkopulmonar. Selain itu, toksisitas oksigen juga berperan pada penyakit paru neonatal akut, misalnya sindrom distres pernapasan. Pada kedua penyakit paru tersebut, peningkatan SOR berasal dari peningkatan produksinya
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007

Inisiasi Lipid dinyatakan sebagai LH dan biasanya berupa asam lemak tak jenuh ganda. Peroksidasi asam lemak tak jenuh merupakan reaksi rantai radikal bebas yang diinisiasi oleh abstraksi atom hidrogen pada gugus metilen rantai asam lemak.14 Besi merupakan katalis peroksidasi lipid yang bersifat merusak. Besi dapat memicu dan memperkuat peroksidasi lipid. Tahap inisiasi dapat dipicu oleh dua mekanisme yang bergantung pada besi. Kedua mekanisme tersebut terdiri atas mekanisme yang bergantung dan yang tidak bergantung radikal hidroksil. Pada mekanisme yang bergantung radikal hidroksil, peroksidasi lipid dipicu oleh radikal hidroksil yang dibentuk pada reaksi Fenton dengan besi sebagai reaktan. Pada mekansime yang tidak bergantung radikal hidroksil, peroksidasi lipid dipicu oleh kompleks besi-oksigen, berupa ion perferril dan ferril.13 Propagasi Kecepatan reaksi propagasi ditentukan oleh energi disosiasi ikatan karbon-hidrogen rantai lipid. Ikatan karbonhidrogen yang paling lemah terletak pada posisi metilen bisallylik, dengan energi ikatan karbon-hidrogen sebesar 75 kkal/mol dibandingkan energi pada posisi alkil C-H sebesar
12

Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi melalui terapi oksigen dan atau aktivasi netrofil, atau penurunan daya eliminasi SOR.10 Penyakit paru kronis merupakan salah satu faktor definitif yang berpengaruh pada mortalitas dan morbiditas bayi prematur. Etiologinya belum diketahui, akan tetapi beberapa peneliti meyakini bahwa stres oksidatif memegang peran kunci pada perkembangannya. Bukti bahwa stres oksidatif berperan penting pada penyakit paru kronis telah terakumulasi selama satu dekade terakhir. Bayi prematur sering terpajan stres oksidatif akibat pajanan oksigen konsentrasi tinggi yang dikombinasikan dengan rendahnya konsentrasi surfaktan, rendahnya pertahanan antioksidan, dan penurunan kemampuan perangsangan enzim antioksidan.18 Studi yang dilakukan Ogihara et al19 mengungkapkan bahwa pada bayi prematur dengan penyakit paru kronis, terjadi peningkatan kadar peroksidasi lipid. Proses peroksidasi lipid tersebut ditandai oleh peningkatan aldehid sebagai produk autooksidasi asam lemak. Pentanal dan heksanal terutama dihasilkan dari peroksidasi asam linonelat dan arakhidonat. Heptanal didapatkan dari asam oleat dan 2 heksenal dari asam -linoleat. Selain itu, 2-nonenal dan 4hidroksinonenal juga merupakan produk peroksidasi pada asam -linolenat dan asam arakhidonat. Selain itu, perubahan patologis yang paling penting pada bayi dengan penyakit paru kronis adalah produksi jaringan ikat yang berlebih. Terdapat bukti klinis bahwa radikal bebas dan peroksidasi lipid terlibat dalam bervariasinya kondisi fibrosis pada hati, paru, arteri dan sistem saraf. Penyakit paru kronis pada bayi prematur diyakini akibat kerusakan oksidatif pada paru yang immatur. Tidak hanya paru bayi prematur yang kekurangan sistem proteksi antioksidan tetapi juga cedera jaringan dari pemakaian ventilasi mekanik, cedera iskemia/reperfusi, pajanan oksigen lingkungan dengan konsentrasi tinggi dan aktivitas neutrofil dan makrofag juga berdampak pada meningkatnya SOR. Selain itu, aktivitas SOR juga bersumber dari reaksi Fenton yang dikatalisis besi bebas. Mekanisme ini merupakan komplikasi perawatan neonatal.20 Retinopati Prematuritas Retinopati prematuritas merupakan penyebab utama kebutaan pada bayi berat lahir sangat rendah. Retinopati prematuritas terjadi akibat kepekaan pembuluh darah retina di masa perkembangan terhadap oksigen konsentrasi tinggi (kondisi ketika neonatus harus bertahan akibat ketidakmatangan paru). Pajanan oksigen konsentrasi tinggi (hiperoksia) mengakibatkan tingginya tekanan oksigen retina sehingga memperlambat perkembangan pembuluh darah retina (vaskulogenesis). Hal ini menimbulkan daerah iskemia pada retina.21 Pada kondisi normal, retina mempunyai kepekaan terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan tiga hal, yaitu (1) berlimpahnya substrat untuk reaksi oksidatif dalam
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007

bentuk asam lemah tak jenuh ganda, (2) retina memproses cahaya sedangkan cahaya merupakan inisiator pembentukan oksigen radikal bebas, dan (3) adanya aliran oksigen lintas membran yang relatif tinggi. Pada bayi prematur, kepekaan retina terhadap stres oksidatif disebabkan oleh (1) retina mempunyai kepekaan yang tinggi terhadap reaksi kimia yang mampu merambatkan kerusakan oksidatif sesuai jaringan yang diturunkan, (2) bayi prematur mengalami hiperoksia tidak hanya diakibatkan oleh perubahan konsentrasi oksigen di utrerus ke udara bebas, tetapi juga akibat peningkatan oksigen inspirasi, dan (3) bayi prematur tidak mempunyai pengganti komponen antioksidan retina.21 Retinopati prematur merupakan manifestasi alamiah akibat toksisitas pemberian oksigen pada bayi prematur. Meskipun terapi oksigen selanjutnya dibatasi dan dikontrol dengan baik di ruang perawatan intensif neonatal modern, penyakit ini menjadi penyebab utama kebutaan pada masa anak-anak. Pada kasus tertentu lebih banyak ditemukan pada bayi prematur yang mampu bertahan hidup. Pada berbagai penelitian, analisis regresi logistik menyimpulkan bahwa masa gestasi dan frekuensi transfusi darah merupakan variabel bebas terhadap kejadian dan keparahan retinopati prematur.22 Enterokolitis Nekrotikan Enterokolitis nekrotikan merupakan kegawatdaruratan gastrointestinal yang sering ditemui di unit perawatan intensif neonatal. 23 Enterokolitis nekrotikan adalah penyakit mematikan pada bayi yang ditandai oleh gangren pada usus.24 Angka kematian pembedahan mencapai 45%. Bagi yang dapat bertahan hidup, berkembang sindroma short bowel yang memerlukan nutrisi parenteral. Pemberian nutrisi parenteral jangka panjang berkaitan dengan berbagai komplikasi, di antaranya disfungsi hati. Selain tingginya angka mortalitas dan morbiditas, patofisiologi enterokolitis nekrotikan belum sepenuhnya dimengerti.23 Sejumlah faktor terlibat dalam etiologi enterokolitis nekrotikan, antara lain ketidakmatangan usus, hipoksia/ asfiksia mesenterik, makanan hiperosmolar, dan kolonisasi bakteri.24 Kosloske mengajukan hipotesis bahwa enterokolitis nekrotikan disebabkan oleh sedikitnya dua dari tiga patologi berikut: iskemia intestinal, kolonisasi bakteri, dan substrat protein yang berlebih di lumen usus.23 Iskemia intestinal merupakan kondisi serius yang mampu merusak integritas saluran cerna dan mengancam hidup.25 Selama iskemia jaringan, terdapat peningkatan akumulasi dalam jumlah besar hipoksantin intraseluler dan konversi xantin dehidrgenase menjadi xantin oksidase. Apabila terjadi reperfusi, aktivitas xantin oksidase memicu pembentukan radikal superoksida, dan hipokxantin dikoversi kembali menjadi xantin. Ledakan pembentukan SOR tersebut dapat menyebabkan kerusakan jaringan.23 Meskipun demikian, bukti bahwa kerusakan akibat SOR berperan pada perkembangan enterokolitis nekrotikan muncul dari berbagai sumber secara tidak langsung. Penelitian Potoka
13

Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi et al menyimpulkan bahwa pada kultur sel, peroksinitrit memicu apopotosis entrosit, menghambat proliferasinya serta mengganggu mekanisme penyembuhan jaringan setelah terjadi cedera mukosa. Pada percobaan model enterokolitis nekrotikan (iskemia-reperfusi intestinal), pemberian allopurinol (penghambat enzim xantin oksidase) telah dibuktikan mampu mengurangi kerusakan jaringan dibandingkan kontrol. Efek yang sama juga telah dibuktikan pada pemberian berbagai senyawa yang berperan sebagai inhibitor SOR atau antioksidan, misalnya superoksida dismutase (SOD), vitamin E, senyawa pengkelat besi (desferoksamin).24 Kesimpulan Stres oksidatif merupakan peristiwa fisiologis yang terjadi pada masa perpindahan fetal ke neonatal. Stres oksidatif terlibat pada berbagai proses patologis pada neonatus. Berbagai organ dapat terkena dampak stres oksidatif, diantaranya paru, usus dan retina. Oleh karena itu, peran antioksidan sebagai peredam stres oksidatif perlu dikembangkan melalui penelitian di Indonesia. Daftar Pustaka
Robles R, Palomino N, Robles A. Oxidative stress in the neonate. Early Human Dev 2001; 65:575-81. 2. Halliwell B, Whiteman M. Measuring reactive species and oxidative damage in vivo and in cell culture: how should you do it and what do the results mean?. Br J Pharm 2004; 142:231-55. 3. Hubel CA. Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia. Proc Soc Exp Biol Med 1999; 222:222-35. 4. Baydas G, Karatas F, Gursu MF, Bozkurt HA, Ilhan N, Yasar A, et al. Antioxidant vitamin levels in term and preterm infants and their relation to maternal vitamin status. Arch Med Res 2002; 33:276-80. 5. Dani C, Martelli E, Bertini G, Pezzati M, Filippi L, Rossetti M, et al. Plasma bilirubin and oxidative stress in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88:119-23. 6. Hirano K, Morinobu T, Kim H, Hiroi M, Ban R, Ogawa S, et al. Blood transfusions increases radical promoting non-tranferrin bound iron in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84:188-93. 7. Tsukahara H, Jiang M, Ohta N, Sato S, Tamura S, Hiraoka M. Oxidative stress in neonates: evaluation using specific biomarkers. Life Sci 2004; 75:933-8. 8. Halliwel B, Gutteridge JMC. Free radical in biology and medicine. 3rd Edition. New York: Oxford University Press. 1999. 9. Buonocore G, Perrone S, Longini M, Vezzosi P, Marzocchi B, Paffetti P, et al. Oxidative stress in preterm neonates at birth and on the seventh day of life. Pediatr Res 2002; 52 (1):469. 10. Moison RMW, Beaufort AJ, Hassnoot AA, Dubbelman, ZoerenGrobben, Berger HM. Uric acid and ascorbic acid redox ratio in plasma and tracheal aspirate of preterm babies with acute and chronic lung disesase. Free Rad Biol Med 1997; 23(2):226-34. 1. 11. Ogihara T, Okamoto R, Kim HS. New evidence for the involvement of oxygen radicals in trigerring neonatal chronic lung disease. Pediatr Res 1996;39:117-9. 12. Uotila JT, Kirkkola AL, Rorarius M, Tuimala RJ, Metsa-Ketela T. The total peroxyl radical-trapping ability of plasma and cerebrospinal fluid in normal and preeclamptic parturients. Free Rad Biol Med 1994; 16(5):581-90. 13. Schafer FQ, Yue Qian S, Buettner GR. Iron and free radical oxidations in cell membranes. Cell Mol Biol. 2000; 46(3):657-62. 14. Diedrich F, Renner A, Rath W, Kuhn W, Wieland E. Lipid hydroperoxides and free radical scavenging enzyme activities in preeclampsia and HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome: no evidence for circulating primary products of lipid peroxidation. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:166-72. 15. Uchida K, Kanematsu M, Sakai K, Matsuda T, Hattori Dan, Mizuno Y, et al. Protein bound acrolein: potential markers for oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 4882-7. 16. Uslu C, Tasyi S, Bakan N. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities in experimental maxillary sinusitis. Annals Clin Lab Sci 2003; 33(1):19-22. 17. Saugstad OD. Therapy in free radical disease in the newborn. Current Obstet Gynaecol 2000; 10:103-8. 18. Schock BC, David GS, Haenry LH, Ian SY, Madeleine E. Oxidative stress in lavage fluid of preterm infants at risk chronic lung disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;281:1386-91. 19. Ogihara T, Hirano K, Morinobu T. Raised concentration of aldehyde lipid peroxidation products in premature infants with chronc lung disease. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal 1999; 80:21-5. 20. Cooke RWI, Drury JC, Yoxall CW, James C. Blood transfusion and chronic lung disease in preterm infants. Eur J Pediatr 1997; 156:47-50. 21. Penn JS, Tolman BL, Bullard LE. Effect of water soluble vitamin E analog, trolox C on retinal vascular development in an animal model of retinopathy of prematurity. Free Rad Biol Med 1997; 22(6):977-84. 22. Papp A, Nemeth I, Karg E, Papp E. Glutathione status in retinopathy of prematurity. Free Rad Biol Med 1999;27(28):738-43. 23. Chan KL, Hui CW, Chan KW, Fung PCW, Wo JYH, Tipoe G, et al. Revisiting ischemia and reperfusion injury as a possible cause of necrotizing enterocolitis: role of nitric oxide and superoxide dismutase. J Pediatr Surg 2002;37:828-34. 24. Hall NJ, Ali J, Pierro A, Eaton S. Total glutathione is not decreased in infants with necrotizing enterokolitis. J Pedait Surg 2005;40:769-73. 25. Khurana S, Corbally MT, Armenise MT, Kierce B, Kilty D. Glutathione S-transferase: a potential marker of intestinal ischemia. J Pediatr Surg 2002:37:1543-8.

EV

14

Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007