Anda di halaman 1dari 19

Rekomendasi terapi berbasis bukti untuk perdarahan uremik

Hedges SJ, Dehoney SB, Hooper JS, Amanzadeh J dan Busti AJ

Sindroma perdarahan uremik merupakan suatu konsekuensi yang sudah dikenal dari gagal ginjal dan bisa menyebabkan sekuele yang bermakna secara klinis. Meskipun patofisiologi kondisi tersebut masih harus ditegaskan secara lengkap, hal ini dipercaya bersifat multifaktorial. Artikel ini merupakan review mengenai mekanisme hemostatik maupun homeostatik normal yang bekerja di dalam tubuh untuk mencegah perdarahan yang tidak perlu, juga pembahasan mendalam dari komponen-komponen disfungsional yang berkontribusi terhadap komplikasi-komplikasi terkait sindroma perdarahan uremik. Sebagai akibat dari sifat multifaktorial sindroma ini, pencegahan dan pilihan terapi dapat mencakup satu atau kombinasi dari hal berikut: dialisis, eritropoietin, kriopresipitat, desmopresin, dan estrogen konjugat. Di sini, pilihan-pilihan terapi ini dibandingkan dalam hal mekanisme kerjanya, onset dan durasi efikasinya. Suatu review ekstensif terhadap penelitian-penelitian klinis yang telah mengevaluasi tiap terapi juga disajikan. Akhirnya, kami menciptakan suatu algoritma terapi berbasis bukti untuk membantu klinisi melalui skenario paling klinis, dan menjawab pertanyaan-pertanyaan umum terkait pengelolaan perdarahan uremik. Kata kunci: waktu perdarahan, desmopresin, eritropoietin, uremia, faktor von Willebrand

PENDAHULUAN Perdarahan uremik merupakan suatu komplikasi yang sudah dikenal baik pada pasienpasien gagal ginjal. Ini dijelaskan oleh Reisman hampir 100 tahun lampau pada dua pasien gagal ginjal akibat Penyakit Brights (suatu istilah yang tidak lagi digunakan namun digambarkan sebagai nefritis akut atau kronik) yang mengalami perdarahan berat dan bersifat menyeluruh. Kepentingan klinis dari perdarahan terkait gagal ginjal kronik itu sendiri, bagaimanapun juga, sulit untuk dikaji, terutama karena berbagai teknik dialisis, komorbiditas serta obat-obat yang diketahui mempengaruhi agregasi platelet dan/ atau kaskade koagulasi. Oleh karena itu, ketika ekimosis abnormal atau perdarahan terjadi pada pasien-pasien gagal ginjal kronik, hal ini tampaknya bersifat multifaktorial. Review ini memaparkan proses hemostatik dan homeostatik normal yang mencegah

perdarahan yang tak perlu, sebelum menjelaskan patofisiologi dari disfungsi uremik platelet dan kehilangan darah. Studi-studi yang telah dipublikasi mengenai terapi sindroma perdarahan uremik dibahas, dan rekomendasi berbasis bukti untuk pengelolaan perdarahan atau risiko perdarahan pada pasien uremik ditawarkan.

MEKANISME HEMOSTATIK NORMAL Dalam kondisi normal, platelet bersirkulasi di seluruh tubuh dalam bentuk tidak aktif atau bersifat non adesif. Sejumlah agonis bisa mengaktivasi platelet. Salah satu yang paling sering adalah disrupsi endotel vaskuler, yang memicu serangkai reaksi biokimia untuk mempertahankan hemostasis normal. Rangkaian reaksi pertama terjadi ketika sebuah trombosit kontak dengan permukaan endotel vaskuler yang rusak. Paparan dari perbatasan endotel yang rusak memungkinkan masuknya kolagen (terutama tipe I, III dan VI), fibronektin, trombospondin, faktor von Willebrand, laminin dan mikrofibril, yang menyebabkan perubahan morfologi platelet serta memberikan dukungan untuk adesi platelet. Perubahan-perubahan ini juga difasilitasi ketika platelet teraktivasi mensekresi sejumlah besar ADP dari granula padat. Platelet teraktivasi kemudian juga bisa berkontribusi terhadap adesi melalui pelepasan berbagai protein adesif (seperti vWF, fibrinogen, fibronektin, vitronektin dan trombospondin) dari granula . Perubahan ini mempengaruhi pertumbuhan platelet, memfasilitasi adesi sehingga serabut kolagen dan platelet lain bisa terikat serta pada akhirnya membentuk sumbat oklusif. Platelet teraktivasi juga mensekresi tromboksan A2 (TxA2), suatu aggregator platelet poten dan sudah dikenal yang bekerja untuk menstabilkan sumbat hemostatik yang rapuh. Rangkaian reaksi kedua melibatkan aktivasi kaskade koagulasi yang pada akhirnya menyebabkan pembentukan trombin. Produksi trombin penting untuk pembentukan dan stabilisasi trombus yang diciptakan. Trombin mengubah fibrinogen menjadi monomer fibrin. Ini juga memfasilitasi konversi faktor XIII menjadi faktor XIIIa, yang dibutuhkan untuk stabilisasi klot. Selain itu, trombin terikat pada reseptor yang diaktifkan protease pada platelet, yang akhirnya menyebabkan upregulasi reseptorreseptor glikoprotein Ib/IX (GPIb/IX) dan glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa; juga dikenal sebagai IIb3). GPIb/IX merupakan reseptor yang terutama penting untuk mengikat vWF, menyebabkan adesi platelet ke endotel. Interaksi yang tidak adekuat

dari GPIb/IX dengan vWF diduga berkontribusi terhadap disfungsi platelet yang dijumpai pada uremia. Selain mekanisme hemostatik ini, ada beberapa mekanisme homeostatik yang mempertahankan keseimbangan antara pembentukan klot dengan perdarahan. Aktivator plasminogen jaringan, aktivator plasminogen urokinase, prostasiklin (PGI2), nitric oxide (NO) dan ectoapyrase dilepaskan oleh sel-sel endotel yang berfungsi normal untuk mempertahankan permukaan intravaskuler anti trombotik lokal serta

mendegradasi ADP. Mekanisme homeostatik lain yang mempengaruhi hemostasis adalah aliran darah laminer. Ini sebagian dipengaruhi oleh hematokrit dan vasodilator endogen lokal, yang memodulasi viskositas darah serta tonus vasomotor, secara berturut-turut. Hematokrit normal memfasilitasi aliran sel darah merah pancar tengah, yang menggeser platelet sehingga mereka mendekat endotel; akibatnya, platelet bisa bereaksi cepat terhadap kerusakan pembuluh darah. Aspek kedua dari aliran darah laminer yang mempengaruhi hemostasis adalah radius pembuluh darah, yang diregulasi oleh sejumlah mediator neurologik dan kimiawi termasuk, tapi tidak terbatas pada, PGI2 serta NO. Tiap area regulasi hemostatik normal di atas umumnya terganggu pada pasien-pasien uremia akibat gagal ginjal akut atau kronik.

PATOFISIOLOGI Telah diketahui selama beberapa dekade bahwa perdarahan uremik dan disfungsi platelet menyebabkan pasien berisiko lebih besar untuk perdarahan umum. Mekanisme pasti dimana risiko ini meningkat sebagian besar masih belum diketahui, namun agaknya bersifat multifaktorial. Memahami berbagai komponen disfungsional tersebut membantu menjelaskan patofisiologi dari perdarahan uremik dan berperan sebagai dasar untuk pendekatan-pendekatan terhadap pencegahan serta terapi saat ini.

Faktor von Willebrand Faktor pertama dan penting yang berkontribusi terhadap perdarahan uremik adalah vWF disfungsional. Molekul adesi ini dikenali oleh reseptor GPIb/IX yang diupregulasi trombin, terutama dengan adanya peningkatan shear rates vaskuler. Pengikatan vWF ke reseptor ini mengawali serangkaian reaksi biokimiawi intraseluler, yang akhirnya

menyebabkan produksi TxA2. Interaksi antara vWF dengan GPIb/IX juga memfasilitasi aktivasi reseptor GPIIb/IIIa, memungkinkan agregasi platelet lebih lanjut. Pada pasien-pasien dengan disfungsi uremik platelet, diduga ada defek fungsional terkait vWF; baik penurunan afinitas pengikatan untuk reseptor GPIb/IX atau penurunan ekspresi reseptor GPIb/IX pada platelet. Melemahnya interaksi antara vWF dan reseptor GPIb/IX mengganggu pemecahan PIP2 dan mempengaruhi konsentrasi kalsium sitosolik, menyebabkan penurunan produksi TxA2 dan ADP. Ada juga potensi untuk penurunan kemampuan fungsional faktor VIII, yang normalnya dibawa dalam darah oleh vWF. Beberapa studi telah memeriksa kadar dari kompleks vWF-faktor VIII sebagai pengganti kadar faktor VIII. Studi-studi ini telah melaporkan kadar yang normal atau meningkat dari kompleks vWF-faktor VIII pada pasien-pasien gagal ginjal kronik, menunjukkan suatu defek fungsional dalam salah satu atau kedua komponen tersebut daripada suatu penurunan dalam konsentrasi kompleks tersebut.

Cyclic adenosine monophosphate (siklik AMP) Pasien-pasien dengan pemanjangan waktu perdarahan akibat disfungsi ginjal memiliki kadar PGI2 yang lebih tinggi daripada kontrol normal. PGI2, suatu vasodilator dan inhibitor agregasi platelet yang sudah dikenal, memodulasi produksi siklik AMP (cAMP) melalui aktivasi adenilil siklase. Diduga bahwa peningkatan kadar cAMP mengganggu pemecahan PIP2 dan mempengaruhi mobilisasi kalsium sehingga kadar TxA2 serta ADP pada akhirnya berkurang.

Cyclic guanosine monophosphate (siklik GMP) Kadar siklik GMP (cGMP) pada pasien-pasien uremik meningkat akibat lebih tingginya konsentrasi NO yang dihasilkan platelet. Dipostulasikan bahwa pasien-pasien dengan disfungsi ginjal kronik mengalami peningkatan kadar tumor necrosis factor alpha (TNF-) dan interleukin 1, yang bisa menginduksi NO synthase, menyebabkan peningkatan produksi NO. Vena umbilikalis manusia dan sel endotel mikrovaskuler manusia memproduksi NO in vitro ketika terpapar plasma pasien dialisis. Peningkatan kadar NO mengaktivasi guanilil siklase menyebabkan peningkatan kadar cGMP, yang juga mengurangi kadar TxA2 serta ADP.

Toksin uremik Pasien-pasien dengan gangguan fungsi ginjal secara progresif menyimpan kira-kira 92 zat terlarut retensi uremik yang sudah diketahui, yang umumnya disebut sebagai toksin uremik. Toksin uremik yang pada umumnya berhubungan dengan perdarahan uremik meliputi, namun tidak terbatas pada, urea, kreatinin, asam guanidinosuksinat (GSA), asam fenolat dan metilguanidin. Akumulasi toksin-toksin ini mempengaruhi fungsi biologis dan biokimiawi esensial. Secara khusus, urea terbukti menghambat berbagai enzim dalam siklus urea. Akibat kelebihan urea, L-arginin (bentuk antara dalam siklus urea) dipintaskan dari siklus urea. Ini kemudian memindahkan suatu kelompok amidine ke asam aspartat, yang pada akhirnya membentuk GSA. L-arginin juga secara luas dipercaya menginduksi sintesis NO, yang secara lebih lanjut menstimulasi guanilil siklase seperti yang sudah dijelaskan di atas. Akhirnya, GSA dan asam fenolat menghambat agregasi platelet yang diinduksi ADP, yang berkontribusi terhadap sifat kompleks dari agregasi disfungsional platelet pada uremia.

Anemia Pasien-pasien gagal ginjal kronik umumnya mengalami anemia akibat penurunan produksi eritropoietin (EPO) dan penurunan waktu hidup sel darah merah. Defisiensi sel darah merah sirkulasi menyebabkan platelet berpindah dalam posisi yang lebih ke pancar tengah, menjauhi subendotel, membuatnya kurang cenderung bereaksi ketika terjadi kerusakan pembuluh darah. Sel darah merah juga melepaskan ADP dan TxA2, sehingga jumlah sel darah merah yang rendah bisa menyebabkan penurunan agregasi platelet. Hemoglobin juga dapat memiliki peran penting; ini punya afinitas tinggi untuk NO, namun dalam keadaan anemik lebih sedikit hemoglobin yang tersedia untuk mengurai NO. NO berkontribusi terhadap aktivasi guanilil siklase, meningkatkan kadar cGMP dan secara lebih lanjut mengganggu agregasi platelet seperti yang sudah dijelaskan di atas. Gangguan interaksi dan jalur intraseluler yang mengalami disregulasi pada uremia akhirnya menyebabkan penurunan produksi TxA2, lebih sedikit agregasi yang diperantarai ADP, penurunan pelepasan protein-protein adesif, modulator pertumbuhan serta faktor koagulasi dari granula platelet, dan lebih sedikit perubahan dalam

morfologi platelet, yang semuanya dibutuhkan untuk pembentukan sumbat platelet secara adekuat.

KAJIAN Pasien-pasien dengan perdarahan uremik biasanya datang dengan ekimosis, purpura, epistaksis dan perdarahan pada lokasi pungsi vena. Pasien-pasien ini juga bisa datang dengan perdarahan gastrointestinal atau intrakranial. Meskipun diagnosis perdarahan uremik masih didasarkan pada gejala-gejala klinis perdarahan tersebut, evaluasi waktu perdarahan merupakan tes paling berguna untuk mengkaji perdarahan klinis pada pasien-pasien uremik. Waktu perdarahan diperiksa dengan membuat insisi kecil pada lobus telinga, jari, lengan atas, atau paha dan mencatat waktu sejak tetesan pertama darah hingga terakhir. Waktu perdarahan normal bisa memiliki rentang dari 1 hingga 7 menit. Petunjuk-petunjuk azotemia seperti nitrogen urea darah dan kreatinin tidak berkorelasi dengan perdarahan klinis sebaik waktu perdarahan. Trombositopenia ringan juga mungkin dijumpai pada pasien-pasien dengan perdarahan uremik; namun, kadar platelet jarang turun di bawah 80 x103 sel/ mm3 dan tidak bisa dikaitkan secara sendirian terhadap derajat berat perdarahan pada pasien-pasien ini. Petunjuk-petunjuk hemostasis lain seperti waktu protrombin dan waktu tromboplastin parsial teraktivasi biasanya tetap normal.

PENCEGAHAN MELALUI DIALISIS Seperti tiap kondisi medis lain, pencegahan harus selalu dipikirkan untuk perdarahan uremik. Meskipun dilakukan upaya-upaya preventif, pembentukan memar atau perdarahan abnormal masih bisa terjadi, menunjukkan sifat multifaktor dari perdarahan uremik. Untungnya, dialisis punya efek manfaat terhadap komplikasi-komplikasi umum selain perdarahan pada pasien-pasien dengan gagal ginjal kronik. Dialisis merupakan komponen yang diperlukan untuk penatalaksanaan pasien dengan gangguan fungsi ginjal signifikan. Salah satu peran penting dialisis adalah pembuangan produk metabolik antara dan zat-zat terlarut retensi uremik. Zat-zat terlarut retensi uremik memiliki berbagai kemampuan fisikokimia yang mempengaruhi kerentanannya untuk dibuang lewat dialisis. Zat-zat terlarut ini bisa dibagi menjadi tiga kategori: senyawa larut air yang kecil, senyawa lebih besar berukuran menengah, dan senyawa

yang terikat protein. Membran dialisis high-flux (yaitu yang dengan ukuran pori besar) dibutuhkan untuk membuang zat-zat terlarut retensi yang besar; senyawa-senyawa ini dibuang secara tidak efisien melalui metode dialisis tradisional. Analisis proteomik menunjukkan bahwa membran high-flux secara substansial membuang lebih banyak polipeptida dengan berat molekul yang lebih besar dari 5 kDa daripada membran lowflux. Hingga saat ini, kinetika intradialitik dari senyawa guanidine larut air yang kecil, termasuk guanidine, kreatinin, kreatin, metil guanidine, GSA dan asam gunidinoasetat, diduga serupa dengan urea. Namun, Eloot et al menentukan bahwa volume distribusi senyawa-senyawa tersebut (kecuali GSA) jelas lebih tinggi daripada urea, suatu karakteristik yang mengurangi efisiensi pembuangannya melalui dialisis. Telah dikemukakan bahwa pembuangan senyawa-senyawa ini membutuhkan sesi dialisis yang lebih lama atau lebih sering. Ikatan senyawa-senyawa tersebut terhadap protein mungkin juga mempengaruhi efektivitas dialisis sebagai suatu terapi dan/ atau tindakan prevensi untuk perdarahan uremik. Dalam semua studi dialisis untuk pencegahan atau terapi perdarahan uremik, dialisis memiliki efek tidak pasti terhadap platelet dan koagulasi. Fungsi platelet terbukti memburuk dan membaik setelah dialisis, membuatnya sulit menginterpretasi efikasi dari pilihan-pilihan terapi lain untuk perdarahan uremik. Dialisis, terutama dialisis peritoneal 48 jam seminggu, terbukti mempertahankan agregasi normal platelet in vitro yang diukur secara light transmission platelet aggregometry. Secara lebih samar-samar, hemodialisis terbukti dalam beberapa studi memperbaiki jumlah platelet, availabilitas dan aktivitas platelet faktor 3, indeks konsumsi protrombin dan retraksi bekuan darah, serta mengurangi perdarahan klinis. Namun, sebuah studi oleh Nenci et al menunjukkan bahwa hemodialisis lebih buruk daripada dialisis peritoneal; agregasi platelet in vitro dari pasien yang menjalani dialisis peritoneal lebih baik daripada pasien yang mendapat hemodialisis. Pasien hemodialisis tidak menunjukkan perbaikan agregasi platelet dibandingkan pasien uremik yang tidak mendapat dialisis. Mekanisme yang mendasari lebih buruknya hemodialisis dalam memperbaiki fungsi platelet belum sepenuhnya ditetapkan, namun mungkin melibatkan kebutuhan heparin selama hemodialisis (sehingga meningkatkan risiko perdarahan), pembuangan senyawa-senyawa yang dibutuhkan untuk koagulasi, hilangnya platelet jika dialisis cuprophan digunakan (tidak

dijumpai dengan dialisis polyacrylonitrile), disrupsi organisasi sitoskeleton platelet akibat stres platelet berulang, penurunan dalam persentase platelet kaya RNA, dan reduksi dalam persentase platelet beretikulasi yang ada. Keterbatasan kebanyakan studi mengenai dialisis untuk pencegahan atau

penatalaksanaan perdarahan uremik (ditampilkan dalam Tabel 1) adalah kurangnya end point yang berguna secara klinis, ukuran sampel yang tidak adekuat, atau teknik randomisasi yang buruk. Sebagai contoh, studi yang dilakukan oleh Stewart dan Castaldi mengkaji episode perdarahan klinis nyata (yang membaik secara sempurna dengan dialisis) dan waktu perdarahan, sedangkan yang lain hanya mengkaji petunjukpetunjuk laboratorium untuk fungsi platelet. Dalam studi Stewart dan Castaldi, waktu perdarahan diperiksa menggunakan metode Ivy (yang tidak digunakan dalam studi perdarahan uremik lain) dan ditentukan sebagai normal jika kurang dari 9 menit. Para peneliti menemukan bahwa waktu perdarahan menjadi normal selama 30% sesi dialisis. Metode lain yang telah digunakan untuk mengkaji fungsi platelet utamanya mengevaluasi agregasi platelet secara light transmission aggregometry; beberapa penelitian menunjukkan perbaikan dalam parameter ini pada pasien-pasien yang mendapat dialisis. Namun, studi-studi yang ditampilkan dalam Tabel 1 semuanya paling tidak berusia 25 tahun, yang membuatnya sulit untuk diekstrapolasi dan digunakan hasilnya untuk teknologi dialisis saat ini. Selain itu, light transmission aggregometry utamanya adalah suatu teknik penelitian yang saat ini tidak berguna dalam praktek klinis. Dialisis frekuen tetap menjadi standar perawatan untuk banyak komplikasi terkait penyakit ginjal kronik namun dampaknya terhadap pencegahan dan terapi perdarahan uremik sebagian besar masih belum diketahui.

TERAPI Terapi perdarahan uremik menarget berbagai faktor yang agaknya punya peran dalam disfungsi platelet. Intervensi bisa memicu efek akut (dalam 6 jam) atau efek tertunda (dalam beberapa minggu), dan ini harus diperhatikan ketika terapi ini dipakai untuk skenario klinis tertentu. Dari intervensi-intervensi yang disajikan dalam bagian ini, EPO bisa dipertimbangkan untuk pencegahan dan juga terapi.

ERITROPOIETIN

Pasien-pasien penyakit ginjal kronik seringkali menderita anemia akibat penurunan produksi EPO oleh ginjal. EPO rekombinan manusia, yang umumnya dipakai untuk mengkoreksi anemia, mungkin juga membantu menghentikan perdarahan uremik melalui beberapa mekanisme berbeda. Pertama, EPO rekombinan manusia menstimulasi pembelahan dan diferensiasi sel-sel progenitor eritroid, sehingga menginduksi eritropoiesis. Peningkatan dalam jumlah sel darah merah di sirkulasi ini menggeser platelet mendekati endotel vaskuler, mengurangi waktu respon pada kerusakan vaskuler. Hasil bersihnya adalah reduksi waktu perdarahan. Kedua, EPO rekombinan manusia meningkatkan jumlah platelet beretikulasi, yang agaknya bersifat lebih aktif secara metabolik. Ketiga, EPO rekombinan manusia meningkatkan agregasi platelet dan juga interaksi antara platelet dengan subendotel. Keempat, EPO rekombinan manusia mungkin juga memperbaiki sinyaling platelet melalui fosforilasi tirosin, yang meningkatkan respon platelet terhadap stimuli pengaktivasi. Akhirnya, hemoglobin bekerja sebagai suatu pengurai NO; oleh karena itu, jika kadar hemoglobin ditingkatkan menggunakan EPO rekombinan manusia, diduga kadar NO akan turun, menyebabkan stimulasi guanilil siklase yang kurang efektif dan penurunan produksi cGMP. Meskipun beberapa mekanisme ini masih belum ditetapkan secara jelas, mungkin mereka bermanfaat dalam pencegahan dan terapi perdarahan uremik (seperti yang dijumpai dalam beberapa penelitian; lihat Tabel 2). Dialisis adekuat mungkin meminimalkan dosis EPO rekombinan manusia yang diperlukan, yang akan mengurangi biaya. Efek ini mungkin tidak terjadi pada Kt/V (indeks klirens urea) melebihi 1,33. Rejimen EPO rekombinan manusia sebanyak 40-150 U/kg intravena tiga kali seminggu telah diteliti untuk pencegahan atau terapi perdarahan uremik. Tujuan terapi dengan EPO rekombinan manusia, tanpa melihat dosis yang dipakai, adalah hematokrit lebih dari 30% untuk mengurangi waktu perdarahan hingga nilai normal atau hampir normal. Dengan menganggap simpanan besi dan hematokrit awal normal, pencapaian hematokrit lebih dari 30% bisa memakan waktu 9 minggu pada pasien uremik. Namun, penting untuk dipahami bahwa efek manfaat pada platelet bisa terjadi dalam 7 hari setelah inisiasi terapi, akibat peningkatan jumlah platelet beretikulasi. EPO rekombinan manusia bisa menguntungkan dalam kondisi akut dengan memperbaiki adesi maupun agregasi platelet.

Sebagai kesimpulan, EPO rekombinan manusia bisa digunakan sebagai profilaksis untuk perdarahan uremik, dan juga (dalam kombinasi dengan pilihan terapi lain) selama episode perdarahan akut.

Kriopresipitat Kriopresipitat adalah produk darah yang kaya akan faktor VIII, vWF dan fibrinogen yang umumnya dipakai dalam berbagai gangguan perdarahan. Mekanisme kerja kriopresipitat belum sepenuhnya diketahui, namun diduga bahwa presipitan ini mungkin meningkatkan proporsi faktor pembekuan fungsional di dalam plasma pasien (Tabel 3). Kriopresipitat adalah pilihan terapi yang bisa diterima pada pasien-pasien uremik yang berisiko tinggi untuk perdarahan atau dengan perdarahan aktif. Kriopresipitat akan memberikan efek manfaat terhadap waktu perdarahan dalam 4-12 jam pertama, pada kebanyakan pasien. Dosisnya adalah 10 kantung kriopresipitat yang disiapkan oleh American-Red-Cross diberikan secara intravena selama 30 menit. Tiap kantung mengandung jumlah faktor VIII dan fibrinogen yang bervariasi. Salah satu kelebihan menggunakan kriopresipitat adalah onset kerja yang cepat (kira-kira 1 jam). Kerugiannya meliputi risiko hepatitis, HIV, demam dan reaksi alergi paska transfusi. Reaksi yang jarang namun berat meliputi anafilaksis, edema paru dan hemolisis intravaskuler. Respon pada pasien uremik mungkin tidak bisa diprediksi.

Desmopresin Agen yang paling sering dipakai pada pasien uremik dengan perdarahan aktif adalah desmopresin (1-deamino-8-D-arginin vasopresin [DDAVP]). Ini terutama dipakai untuk mengobati diabetes insipidus, penyakit von Willebrand tipe I ringan, dan perdarahan terkait hemofilia A. Mekanisme kerja DDAVP masih belum sepenuhnya diketahui, namun dipercaya memberikan efek hemostatiknya melalui pelepasan faktor VIII dari lokasi penyimpanan, yang berpotensi meningkatkan konsentrasi faktor VIII serta meminimalkan efek vWF disfungsional. Mannucci et al melaporkan bahwa multimer vWF-faktor VIII yang lebih besar dijumpai dalam plasma setelah pemberian DDAVP, yang mungkin mengurangi waktu perdarahan. Meskipun efek klinis dari multimer vWFfaktor VIII yang lebih besar belum diketahui, ada hubungan kuat antara keberadaannya dengan pemendekan waktu perdarahan (Tabel 4).

Dosis desmopresin untuk perdarahan uremik kira-kira 10 kali lebih besar daripada dosis yang dipakai untuk diabetes insipidus, dan memiliki rentang dari 0,3 g/kg hingga 0,4 g/kg intravena atau subkutan sebagai injeksi tunggal. Salah satu kelebihan penting DDAVP adalah onset kerja yang cepat dalam kondisi perdarahan akut akibat disfungsi uremik platelet. Durasi aktivitas DDAVP yang pendek bisa juga menjadi kelebihan; namun, waktu perdarahan cenderung kembali ke nilai awal dalam 24 jam, menunjukkan pasien sekali lagi berisiko perdarahan. Efek klinis ini konsisten dengan literatur yang tersedia saat ini dan harus diantisipasi. Studi-studi telah membuktikan bahwa DDAVP meningkatkan kadar vWF-faktor VIII dan mengurangi waktu perdarahan kira-kira 1 jam setelah infus atau injeksi. Kelebihan ini penting bagi pasien-pasien yang membutuhkan biopsi atau pembedahan mayor, yang mungkin tidak dipertimbangkan untuk prosedurprosedur tersebut karena pemanjangan waktu perdarahan. Manfaat lain dari DDAVP di atas kriopresipitat adalah penghindaran risiko paparan terhadap berbagai patogen yang ditularkan lewat darah. Kerugian DDAVP meliputi laporan takifilaksis setelah satu dosis, sakit kepala, flushing wajah, dan kejadian trombotik yang jarang terjadi. Takifilaksis yang muncul diduga akibat deplesi vWF dari simpanan endotelial. Selain durasi aktivitasnya yang pendek, potensi untuk takifilaksis membuat pertimbangan terapi selain DDAVP sangat penting, terutama pada pasien-pasien dengan perdarahan akut.

Estrogen Estrogen umumnya digunakan untuk terapi sulih hormon, namun juga punya tempat unik dalam terapi perdarahan uremik. Meskipun masih belum pasti bagaimana estrogen bekerja untuk mengobati pasien-pasien dengan pemanjangan waktu perdarahan akibat uremia, telah dikemukakan bahwa hormon tersebut mengurangi produksi L-arginin, yang merupakan prekursor NO. Dengan mengurangi konsentrasi NO, yang agaknya lebih tinggi pada uremia, terjadi lebih sedikit stimulasi guanilil siklase dan produksi cGMP. Ini berpotensi menyebabkan peningkatan produksi TxA2 dan ADP, yang merupakan kontributor penting untuk pembentukan sumbat platelet. Meskipun tidak satupun studi pada perdarahan uremik telah mengkaji dampak estrogen terhadap koagulasi, bisa diterima bahwa kapasitas hormon-hormon tersebut untuk mengurangi

kadar antitrombin III dan protein S, serta meningkatkan konsentrasi faktor VII, mungkin berkontribusi terhadap efek terapi dalam situasi klinis ini. Data yang tersedia saat ini menunjukkan bahwa estrogen konjugasi bisa memperbaiki waktu perdarahan dan perdarahan klinis secara aman serta efektif baik pada pria maupun wanita (Tabel 5). Dosis estrogen konjugasi yang diperlukan untuk menimbulkan efek-efek ini adalah 0,6 mg/kg intravena selama 30-40 menit sekali sehari selama 5 hari berturut-turut. Waktu hingga onset kerja estrogen konjugasi kira-kira 6 jam; efek maksimum terlihat dalam 5-7 hari dengan durasi kira-kira 14-21 hari. Ada lebih banyak data yang mendukung penggunaan estrogen intravena, namun terapi oral dan transdermal juga telah terbukti menguntungkan. Efek estrogen konjugasi yang berlangsung lama penting bagi pasien yang dijadwalkan menjalani operasi dalam waktu dekat, yang mungkin tidak menjadi kandidat pembedahan karena waktu perdarahan yang memanjang. Estrogen juga telah berhasil digunakan pada pasien dengan perdarahan gastrointestinal, suatu komplikasi umum terkait disfungsi uremik platelet.

REKOMENDASI-REKOMENDASI BERBASIS BUKTI Telah jelas dari literatur yang ada bahwa banyak bukti yang mendukung rekomendasi terapi untuk perdarahan uremik berasal dari studi-studi yang dilakukan 25-30 tahun lalu. Saat itu, perawatan medis berbeda dengan sekarang; studi-studi dirancang secara buruk, dengan ukuran sampel kecil dan metode inkonsisten untuk mengkaji fungsi platelet yang saat ini tidak dipakai dalam praktek klinis standar. Meskipun demikian, banyak klinisi saat ini memiliki pasien dengan perdarahan aktif maupun berisiko tinggi untuk perdarahan karena gagal ginjal kronik. Akibat kompleksitas disfungsi uremik platelet dan berbagai derajat efikasi terapi potensial, kami mengajukan suatu algoritma penatalaksanaan berbasis bukti yang bisa membantu memandu klinisi melewati kebanyakan skenario klinis perdarahan uremik (Gambar 1). Kami juga menjawab beberapa pertanyaan umum terkait penatalaksanaan perdarahan uremik. Respon dan dasar pemikiran yang mendasari pertanyaan-pertanyaan dasar itu sesuai dan mendukung algoritma terapi yang dikemukakan. Penting untuk diingat bahwa rekomendasirekomendasi ini bukan pengganti penilaian klinisi dan harus digunakan bersama dengan pertimbangan berbagai variabel bebas yang mungkin berkontribusi terhadap perdarahan.

Haruskah

pasien

dengan

perdarahan

uremik

aktif

yang stabil

secara

hemodinamik diberi EPO rekombinan manusia? Ya, jika hematokrit awal kurang dari 30% dan simpanan besi normal (kekuatan rekomendasi/ bukti, IIa/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Akibat onset lambat dari efek manfaat EPO rekombinan manusia, pasien yang mengalami perdarahan aktif dan tidak stabil secara hemodinamik agaknya tidak mendapat manfaat dari pemberian agen ini dalam kondisi akut. Namun, penggunaan EPO rekombinan manusia telah terbukti memiliki dampak positif terhadap perdarahan uremik dalam 7 hari setelah inisiasi terapi dan penggunaan awal pada pasien-pasien yang stabil secara hemodinamik mungkin menguntungkan ketika hematokrit awal kurang dari 30% serta simpanan besi normal. Dosis sama seperti yang direkomendasikan dalam lampiran produk (hematokrit target 30%), karena ini merupakan tingkat dimana manfaat terbesar untuk mengurangi waktu perdarahan dijumpai. Hematokrit pada tingkat ini juga akan memfasilitasi distribusi platelet ke arah endotel, dimana adesi dan agregasi lebih cenderung terpicu. Pasien-pasien dengan uremia akibat penyakit ginjal kronik biasanya akan membutuhkan terapi pengganti EPO untuk terapi atau pencegahan anemia; oleh karena itu EPO rekombinan manusia sudah menjadi standar perawatan pada pasien-pasien tersebut.

Apakah EPO rekombinan manusia mencegah perdarahan akibat disfungsi uremik platelet? Ya, jika hematokrit meningkat lebih dari 30% (kekuatan rekomendasi/ bukti, IIa/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Studi-studi telah membuktikan bahwa ketika hematokrit lebih dari 30%, waktu perdarahan berkurang pada kebanyakan pasien karena penggeseran platelet dimana mereka lebih dekat ke endotel vaskuler. Penggeseran ini mengurangi waktu yang diperlukan untuk adesi dan agregasi dalam respon terhadap kerusakan. Penurunan waktu perdarahan secara teoritik akan membantu mencegah perdarahan uremik. Penting untuk mengingat sifat kompleks dari, dan beberapa faktor yang berkontribusi terhadap, disfungsi uremik platelet. Oleh karena itu, penggunaan EPO rekombinan manusia harus menjadi salah satu saja dari strategi klinisi untuk mencegah perdarahan uremik. Seperti yang disebutkan di atas, pasien-pasien dengan penyakit ginjal kronik mungkin

membutuhkan EPO rekombinan manusia untuk mengobati atau mencegah anemia, dan agen ini sudah menjadi standar perawatan dalam populasi ini.

Akankah dialisis menawarkan manfaat akut pada pasien uremik dengan perdarahan aktif? Ya (kekuatan rekomendasi/ bukti, IIa/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Ada sedikit data mengenai efikasi dialisis pada pasien-pasien uremik yang mengalami perdarahan aktif. Namun, hasilnya menjanjikan. Sebuah studi kecil menunjukkan resolusi sempurna dari perdarahan klinis pada semua pasien yang mengalami perdarahan aktif sebelum dialisis. Dialisis frekuen mungkin juga memperbaiki petunjukpetunjuk agregasi platelet dan waktu perdarahan pada beberapa pasien, yang secara teoritik berkontribusi terhadap berhentinya perdarahan. Dialisis merupakan standar perawatan pada pasien-pasien gagal ginjal; ini akan memfasilitasi pembuangan zat-zat terlarut retensi uremik di dalam plasma, namun harus digunakan dalam kombinasi dengan terapi lain (Gambar 1).

Apakah dialisis mencegah disfungsi uremik platelet? Mungkin (kekuatan rekomendasi/ bukti, IIa/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Studi-studi mendukung kesimpulan bahwa dialisis terutama, dialisis peritoneal memperbaiki fungsi platelet, karena ini bisa menyebabkan pengukuran agregasi platelet kembali ke nilai normal (dibanding dengan kontrol sehat). Pasien-pasien telah mengalami disfungsi uremik platelet sebelumnya, dan tujuan studi ini adalah untuk menentukan apakah fungsi platelet bisa dinormalkan lewat dialisis. Studi-studi mendukung konsentrasi target kreatinin serum kurang dari 6 mg/100 mL untuk mempertahankan fungsi platelet normal. Data menunjukkan bahwa dialisis peritoneal bisa menormalkan fungsi platelet, namun tidak diketahui apakah hemodialisis atau dialisis peritoneal bisa mencegah kejadian pertama disfungsi uremik platelet.

Bisakah estrogen diberikan pada pasien uremik pria dengan perdarahan aktif?

Ya (kekuatan rekomendasi/ bukti, IIb/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Semua studi estrogen yang dibahas dalam Review ini melibatkan pasien pria. Tidak ada efek samping hormon yang dilaporkan, selain hot flash. Kebanyakan studi yang mengevaluasi estrogen membatasi durasi pemberian hingga lima hari berturut-turut. Oleh karena itu, efek samping pemberian estrogen konjugasi jangka panjang pada pria masih belum diketahui dan pemberian hormon ini lebih dari 5 hari tidak bisa direkomendasikan.

Bagaimanakah estrogen harus diberikan, oral, transdermal atau intravena? Intravena (kekuatan rekomendasi/ bukti, IIa/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Rute oral, transdermal dan intravena dari pemberian estrogen konjugasi untuk menatalaksana gangguan uremik platelet semuanya telah dievaluasi. Tiap rute berhubungan dengan penurunan waktu perdarahan. Meskipun demikian, pemberian intravena telah diteliti paling banyak dan agaknya menjadi rute pilihan. Studi-studi tentang estrogen konjugasi intravena pada dosis 0,6 mg/kg/hari melaporkan penurunan waktu perdarahan. Oleh karena itu kami merekomendasikan pemberian intravena di atas rute oral dan transdermal.

Berapa dosis estrogen yang paling efektif mencegah atau mengobati perdarahan pada pasien uremik? Dosis paling efektif estrogen tergantung pada rute pemberian (kekuatan rekomendasi/ bukti, IIa/A/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Tiga studi yang mengevaluasi pasien-pasien dengan perdarahan uremik menggunakan dosis estrogen konjugasi 0,6 mg/kg/hari secara intravena semuanya mendeteksi penurunan waktu perdarahan. Dosis lebih rendah juga telah dievaluasi dan terbukti tidak efektif. Ketika mengobati pasien dengan estrogen konjugasi oral, dosis sebesar 50 mg/hari, selama rata-rata 7 hari, telah terbukti efektif. Estrogen transdermal efektif jika diberikan pada dosis 50-100 g/hari. Seperti yang disebutkan di atas, semua rute pemberian dan dosis yang diuji menurunkan waktu perdarahan; namun, 0,6 mg/kg/hari

secara intravena merupakan protokol yang paling sering diteliti dengan hasil bisa diulang.

Apakah estrogen konjugasi lebih dipilih daripada produk kombinasi estrogenprogesteron? Ya, namun produk kombinasi terbukti efektif (kekuatan rekomendasi/ bukti, IIa/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Estrogen konjugasi telah jauh lebih banyak diteliti secara ekstensif daripada produk kombinasi estrogen-progesteron, yang hanya dievaluasi dalam satu studi. Bronner et al mengevaluasi produk kombinasi dan menunjukkan berhentinya perdarahan serta menurunnya kebutuhan transfusi darah. Tidak ada studi lain yang telah dilakukan untuk menentukan apakah hasil-hasil ini bisa diulang. Setelah me-review penelitian yang menguji estrogen untuk terapi perdarahan uremik, kami merekomendasikan penggunaan estrogen konjugasi 0,6 mg/kg/hari secara intravena daripada produk kombinasi.

Haruskah DDAVP menjadi terapi lini pertama pada pasien uremik dengan perdarahan? Ya (kekuatan rekomendasi/ bukti, I/A [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). DDAVP secara berulang terbukti memperbaiki waktu perdarahan pada pasien-pasien yang mengalami perdarahan aktif atau yang disiapkan untuk pembedahan. DDAVP memperbaiki disfungsi aktivitas platelet dengan menstimulasi pelepasan faktor VIII dari simpanan endotelial dan dengan meningkatkan aktivitas vWF. Akibat onset kerjanya yang cepat, DDAVP umumnya dipakai sebagai agen lini pertama pada pasien-pasien dengan perdarahan aktif atau yang akan menjalani pembedahan.

Haruskah terapi DDAVP diulang jika perdarahan tidak terkendali pada pemberian inisial? Tidak (kekuatan rekomendasi/ bukti, I/C [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Pemberian DDAVP tidak boleh diulang karena risiko takifilaksis. Diduga bahwa takifilaksis terjadi akibat deplesi faktor VIII dan vWF simpanan endotelial. Jika

perdarahan tidak terkendali setelah satu dosis DDAVP, maka perhatian harus diberikan ke pilihan terapi lain seperti kriopresipitat atau estrogen konjugasi.

Bagaimanakah DDAVP harus diberikan, oral atau intravena? Intravena (kekuatan rekomendasi/ bukti, I/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Sepengetahuan kami belum ada penelitian yang mengevaluasi DDAVP oral pada perdarahan uremik. Pemberian DDAVP oral mungkin sama menguntungkannya seperti terapi intravena, namun saat ini belum ada data yang mendukung hal tersebut. Saat ini, kami hanya dapat merekomendasikan penggunaan DDAVP intravena. Penelitian mengenai pemberian DDAVP oral untuk perdarahan uremik harus dilakukan sebelum dibuat rekomendasi mengenai penggunaannya.

Kapan

harusnya

kriopresipitat

diberikan

pada

pasien

uremik

dengan

perdarahan? Jika pasien stabil secara hemodinamik namun membutuhkan pembedahan atau pengendalian perdarahan segera; juga bagi pasien-pasien yang tidak stabil secara hemodinamik dan yang tidak bisa mentoleransi ekstra cairan (lihat algoritma terapi Gambar 1; kekuatan rekomendasi/ bukti, IIb/B [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Kriopresipitat, yang kaya akan faktor VIII, vWF dan fibrinogen, harus disimpan untuk pasien-pasien yang mengalami perdarahan aktif atau perlu pembedahan segera. Ini juga merupakan pilihan terapi penting untuk pasien-pasien yang mendapat satu dosis DDAVP namun belum mencapai hemostasis. Sebelum pemberian kriopresipitat, pasien harus dievaluasi untuk menentukan apakah mereka mampu mentoleransi peningkatan terkait dalam volume intravaskuler. Perhatian juga harus diberikan ketika memberikan produk darah karena potensi transmisi penyakit infeksi seperti hepatitis dan HIV.

Apakah kombinasi kriopresipitat dan DDAVP menguntungkan pada perdarahan uremik? Secara teoritik, ya (kekuatan rekomendasi/ bukti, IIb/D [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]).

Belum ada studi yang mengevaluasi kombinasi kriopresipitat dengan DDAVP. Karena kedua agen punya mekanisme kerja berbeda, dikemukakan bahwa ini bisa diberikan dalam kombinasi dengan manfaat aditif.

Apakah asam lemak omega 3 meningkatkan risiko perdarahan pada pasien-pasien uremia? Belum diketahui, namun secara teoritik mungkin (kekuatan bukti, D [lihat Box 1 untuk skala kekuatan rekomendasi/ bukti]). Ada semakin banyak ketertarikan untuk menanyakan dalam kondisi apa risiko perdarahan atau kehilangan darah meningkat. Ketertarikan ini muncul karena banyak pasien sekarang menggunakan suplemen minyak ikan untuk mengobati abnormalitas lipid dan berbagai kondisi inflamasi. Ketika asam lemak omega 3 baik sebagai suplemen atau dalam makanan digabungkan ke dalam diet, mereka bisa secara parsial menggantikan asam lemak omega 6 pada membran sel dari banyak sel (di antaranya eritrosit, platelet, sel endotel, limfosit, monosit, granulosit dan fibroblas). Penggantian parsial ini menyebabkan kompetisi antara asam lemak omega 3 dengan omega 6 selama produksi endoperoksida (yaitu TxA2 dan prostaglandin). Secara spesifik, asam eikosapentanoat, suatu asam lemak omega 3, berkompetisi dengan asam arakidonat pada tingkat siklooksigenase dan lipooksigenase, selama produksi prostaglandin serta lekotrien. Akibat kompetisi ini, asam eikosapentanoat dan asam dokosaheksanoat, asam lemak omega 3 lain, menyebabkan penurunan TxA2 dan peningkatan produksi PGI3. Meskipun tidak ada bukti untuk mendukung atau menolak risiko kompetisi biokimia ini, efek-efek ini secara teoritik bisa meningkatkan kemungkinan seorang pasien mengalami perdarahan dalam kondisi disfungsi uremik platelet.

KESIMPULAN Perdarahan uremik pada pasien dengan gagal ginjal kronik sangatlah kompleks. Salah satu faktor yang berkontribusi terhadap kompleksitas ini adalah patofisiologi kondisi yang belum sepenuhnya ditetapkan. Karena kita tidak sepenuhnya memahami mekanisme yang mendasari perdarahan uremik, pencegahan dan terapi untuk banyak skenario klinis berbeda belum terdefinisikan secara jelas. Pilihan-pilihan terapi cenderung difokuskan pada satu, mungkin dua, aspek dari patofisiologi tersebut; efek

relatifnya dirangkum dalam Tabel 6. EPO bekerja meningkatkan jumlah sel darah merah, memungkinkan platelet berpindah mendekati endotel. Kriopresipitat dan desmopresin bekerja meningkatkan proporsi faktor normal atau fungsional yang mungkin mengalami disfungsi pada pasien-pasien dengan perdarahan uremik. Estrogen diduga bekerja dengan mengurangi kadar NO, sehingga meningkatkan konsentrasi TxA2 dan ADP. Banyak intervensi yang secara simultan mempengaruhi berbagai aspek dari patofisiologi perdarahan uremik mungkin paling efektif mencegah perdarahan pada pasien-pasien berisiko tinggi dan membatasi perdarahan aktif pada mereka dimana penghentian kehilangan darah lebih ditekankan. Manfaat dari evaluasi dini untuk mengidentifikasi pasien-pasien yang berisiko tinggi untuk perdarahan tidak bisa diremehkan. Dengan menentukan pasien-pasien mana yang paling berisiko, klinisi bisa menggunakan dialisis dan EPO pada tahap awal perdarahan uremik, dan menggunakan desmopresin, kriopresipitat dan/ atau estrogen sebelum prosedur pembedahan, sehingga mungkin mencegah perdarahan akibat disfungsi uremik platelet. Jika seorang pasien datang dengan uremia, klinisi harus tetap waspada akan tanda dan gejala awal perdarahan sehingga efikasi intervensi bisa dimaksimalkan.

POIN KUNCI Patofisiologi perdarahan uremik pada pasien-pasien dengan gagal ginjal kronik masih belum sepenuhnya diketahui, namun mungkin melibatkan disfungsi faktor von Willebrand, peningkatan kadar siklik AMP dan siklik GMP, toksin uremik serta anemia Gejala tipikal yang muncul meliputi ekimosis, purpura, epistaksis dan perdarahan dari lokasi pungsi vena; perdarahan gastrointestinal dan intrakranial mungkin juga ada Evaluasi waktu perdarahan merupakan tes klinis paling berguna; waktu perdarahan normal memiliki rentang dari 1-7 menit Pencegahan dan pilihan terapi meliputi dialisis, eritropoietin, kriopresipitat, desmopresin dan estrogen konjugasi, digunakan secara tunggal maupun dalam kombinasi