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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN

MUTACIN Y REPARACIN DEL DNA


Gentica Molecular Grupo: 2601 Licenciatura en Bioqumica Diagnostica Garca Hernndez Janeth Rodrguez Reynaud Arly Sara Ruiz Snchez Vctor Hugo

Mutacin
Alteracin permanente del material gentico. (De Vries, 1901). Alteracin permanente en la secuencia del DNA de un organismo que se transmite por herencia a sus progenie.

CLASIFICACIN DE LAS MUTACIONES

(Luque, 2006)

TIPO DE Mutaciones en la lnea germinal CLULAS QUE Mutacin en SUFREN LA clulas MUTACIN somticas

TIPO DE CLULAS QUE SUFREN LA MUTACIN


Se origina en las divisiones mitticas o meitica de la gametognesis, a partir de clulas progenitoras diploides de las gnadas. La transmisin depende de que en la fecundacin participe un gameto portador de la mutacin. La importancia de estas mutaciones depende directamente de cul sea la funcin afectada. Estas mutaciones son habitualmente acontecimientos espordicos en la poblacin humana

Mutaciones en la lnea germinal

TIPO DE CLULAS QUE SUFREN LA MUTACIN


Slo se trasmiten a las clulas hijas en la mitosis. Los cambios no son heredables. Son mutaciones mayoritarias. Se puede considerar un mosaico Mosaicismo somtico: trisoma 21.

Mutacin en clulas somticas

EN FUNCIN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIN

Grandes mutaciones

Mutaciones medianas

Mutaciones a pequea escala o puntuales

EN FUNCIN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIN

Grandes mutaciones
Ocurren por duplicaciones, prdidas o reagrupamientos que alteran una regin de millones de pares de bases. Tambin se llaman mutaciones cromosmicas o voluminosas.

EN FUNCIN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIN

Mutaciones medianas
En esta mutacin afectan a varios pares de bases.

EN FUNCIN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIN


Mutaciones a pequea escala o puntuales
Implican normalmente a un solo nucletido. Modificacin en la secuencia del DNA. Estructura y Funcin proteica. La estabilidad del cambio hace que la mutacin se perpete en la progenie celular. Diferencias entre individuos dentro de una poblacin. Altera su mensaje. Enfermedades monognicas. Mutaciones en el genoma mitocondrial

MODIFICACIN EN LA SECUENCIA DEL DNA

Sustitucin
*Transiciones y Transversiones

Delecin

Insercin

Sustitucin
Cambio de una sola base o nucletido. Transicin y Transversin

(Luque, 2006)

Delecin
Consiste en la prdida de uno o ms nucletidos de una secuencia. Comn en el DNA no codificante Mutaciones pequeas Pueden originar un cambio en el marco de lectura.

Insercin
Aparicin de uno o varios nucletidos adicionales en una secuencia.

Comn en el DNA no codificante

repeticin de trinucletidos o expansin de tripletes

Sustitucin, Delecin e Insercin.

(Luque, 2006)

EFECTO SOBRE LA SECUENCIA DE LA PROTENA SINTETIZADA


Efecto sobre la secuencia de la protena que se sintetiza y su funcin Mutaciones silenciosas y mutaciones no silenciosas

(Luque, 2006)

Mutaciones silenciosas
Tambin llamadas sinnimas, neutrales, asintomticas o con sentido. Son muy numerosas. Se caracterizan porque no se altera la secuencia de su producto proteico. Pasan inadvertidas. Pueden originar polimorfismo gentico.

Mutaciones no silenciosas
Alteracin en la secuencia de nucletidos afecta a la secuencia proteica. Efecto beneficioso o efecto perjudicial.

Mutaciones no silenciosas
Mutaciones que alteran el sentido Sustitucin conservadora. Sustitucin no conservadora. Mutaciones que cambian el marco de lectura Mutaciones que no cambian el marco Mutaciones con terminacin prematura de la protena Mutaciones con terminacin retrasada

Mutaciones que alteran el sentido


Mutaciones no sinnimas, de sentido equivocado, falso o alterado. La mayora de las mutaciones en regiones codificantes son de este tipo en un 73% Polimorfismo gnico genera un polimorfismo proteico. Mutaciones relevantes cuando tienen lugar en regiones gnicas estructurales.

Mutaciones que alteran el sentido


Sustitucin El aminocido es sustituido por otro con una cadena lateral conservadora qumicamente similar.
El aminocido es sustituido por otro no similar. Son no conservadoras casi todas las sustituciones en la 1 o 2 posicin de un codn.

Sustitucin no conservadora

Mutaciones que cambian el marco de lectura


Consiste en que la insercin o delecin de nucletidos. Cambia la forma como se leen los tripletes, por lo que produce una alteracin importante en la secuencia de la protena. Enfermedad de Tay-Sachs, el gen afectado es el que codifica la subunidad de la enzima lisosmica hexosaminidasa A.

Mutaciones que cambian el marco de lectura

(Luque, 2006)

Mutaciones que no cambian el marco


La insercin o delecin de 3 bp en el DNA o mltiplos de tres, no cambia el marco de lectura. Alelos asociados con la mucoviscidosis o fibrosis qustica.

Mutaciones que no cambian el marco

(Luque, 2006)

Mutaciones con terminacin prematura de la protena


La sustitucin, la insercin o la delecin de uno o varios nucletidos tiene como efecto la aparicin de un codn de terminacin o de paro (UAA, UAG O UGA). Tambin llamadas mutaciones sin sentido Son poco frecuentes, cerca del 4% El acortamiento de la protena afecta su estructura tridimensional, su estabilidad y su funcin. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o enfermedad de Recklinghausen (cromosoma 17q).

Mutaciones con terminacin prematura de la protena

(Luque, 2006)

Mutaciones con terminacin retrasada


Provoca la aparicin de un codn de terminacin, tambin puede eliminar uno existente, sustituyndolo por otro que codifica un aminocido. Se sintetiza una protena de mayor longitud.

CAUSAS Y MECANISMOS BSICOS DE LAS MUTACIONES


El DNA est sometido a daos, lesiones y modificaciones. stas pueden ser endgenas, inducidas o exgenas. Ciertos factores influyen en la probabilidad de mutacin de un gen: 1.- Tamao gnico. 2.- Tipo de secuencia de bases. 3.- Nmero y extensin de intrones de cada gen.

MUTACIONES ENDGENAS
Son mutaciones que se generan por situaciones o agentes propios del ambiente intracelular. stos son la mayor fuente de las mutaciones. Incorporacin de nucletidos errneos en la replicacin. Tautomera de las bases nitrogenadas. Mutgenos endgenos.
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INCORPORACIN DE NUCLETIDOS ERRNEOS EN LA REPLICACIN.

Imagen 1 (Pierce, 2005): Sustitucin de una base.

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TAUTOMERA DE LAS BASES NITROGENADAS

Imagen 2 (a) y 3 (b), (Pierce, 2005): Tautomera de bases nitrogenadas.

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Error Replicado
Tipo salvaje Mutante

Imagen 4 (Pierce. 2005): Replicacin

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MUTGENOS ENDGENOS

Imagen 5: (http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm#Enfermedades humanas)

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MUTACIONES ESPONTNEAS
Las bases de DNA pueden sufrir reacciones que transforman su identidad, de modo que si no son corregidas por los sistemas de reparacin, se convierten en una mutacin. Desaminacin Despurinacin

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DESAMINACIN

Imagen 6 (Luque, 2006): Desaminacin oxidativa

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Imagen 7 (Luque, 2006): desaminacin oxidativa (continuacin) regresar

DESPURINACIN

Imagen 8 (Luque, 2006): hidrlisis del enlace glucosdico

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MUTACIONES EXGENAS
Se producen por agentes fisicoqumicos, ajenos a la clula. Agentes qumicos alquilantes. Desaminacin qumica Hidroxilacin. Agentes intercalantes.

Imagen 8 (Pierce,2005): Mutgenos exgenos

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AGENTES INTERCALANTES
Naranja de acridina Proflavina Benzo[a]pireno Nitrgenos mostaza Compuesto de cisplatino Bromuro de etidio

Imagen 9 (http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm #Espontnea e inducida)

MUTACIONES POR AGENTES FSICOS


La energa de los rayos X y gamma, penetra los tejidos y daa el DNA. Rompen las uniones fosfodister del DNA.

Imagen 10 ( Pierce, 2005): dmeros de Timina

MUTACIONES DIRIGIDAS
La mutacin dirigida, es un proceso por el cual se muta un gen concreto de forma que se altera su funcin, resulta una herramienta muy importante para entender cmo funcionan los genes.

REPARACION DEL DNA.


(Muller, 1954): correccin de daos estructurales y funcionales de DNA.

(Passarge, 2007)

Antecedentes
El campen reparador del DNA es la bacteria Deinococcus radiodurans.
Aislada en 1956 a partir de latas de carne, Se crea que se haban esterilizado mediante radiacin. Las bacteria sobrevivieron gracias a su extrema resistencia a la radiacin. D. Radiodurans es cien veces ms resistente a la radiacin ionizante que E. coli.

SISTEMAS ENZIMTICOS

(Luque, 2006)

ELIMINACIN DE AGENTES MUTGENOS

(Luque, 2006)

REVERSIN DIRECTA DE LA LESIN


Es la forma ms inmediata de reparar una mutacin, la regeneracin de la base daada revirtiendo la trasformacin qumica que ha sufrido. Este mecanismo no es factible en la mayora de los casos, a excepcin de los ejemplos siguientes:

a)REPARACIN DE FOTODMEROS

(Luque, 2006)

b)REVERSIN DE BASES MODIFICADAS CON GRUPOS ALQUILO

(Luque, 2006)

(Luque, 2006)

REPARACIN POR ESCISIN

(Luque, 2006)

ESCINUCLEASA HUMANA

(Luque, 2006)

(Luque, 2006)

REPARACIN POR ESCISIN DE NUCLETIDOS

(Luque, 2006)

(Luque, 2006)

MECANISMOS ESPECFICOS DE REPARACIN POR ESCISIN DE BASES

(Luque, 2006)

2 MECANISMOS EN EUCARIOTAS

(Luque, 2006)

REPARACIN DE APAREAMIENTOS INCORRECTOS

(Luque, 2006)

(Cooper, Hausman, 2011).

(Cooper, Hausman, 2011).

(Cooper, Hausman, 2011).

(Cooper, Hausman, 2011).

(Cooper, Hausman, 2011).

(Passarge, 2007)

Corrige errores de l a replicacin.

(Passarge, 2007)

(Passarge, 2007)

RELEVANCIA MDICA
Las mutaciones en la reparacin de genes conduce a muchas enfermedades hereditarias importantes y ciertos tipos de cncer. (Bootsman, 2002 y Wood, 2001). Xerodermia pigmentosa pigmentaria (XP). Sindrome de Cockayne (CS). Cancer colorrectal hereditadrio sin poliposis (HNPCC). Ataxia-telangiectasia y anemia de Falconi.

REFERENCIAS
Luque, J. ( 2005).Biologa Molecular e Ingeniera Gentica. Editorial Elsivier. Madrid. Tema 25. Pp.:. 343-363. Pierce, B. ( 2005). Gentica: un enfoque conceptual. Segunda edicin. Editorial Mdica Panamericana. Buenos Aires, Madrid. Pp.: 483-491. Solari, J. ( 2011). Gentica Humana: fundamentos y aplicaciones en medicina. Cuarta edicin. Editorial Mdica Panamericana. Buenos Aires. Pp.: 159-161. Cooper, Geoffrey M., Hausman, Robert, E. (2011). La CULA. Quinta edicin. Editorial MARBN. Madrid. Espaa. Pp.:. 216-224. Passarge, Eberhard, MD. (2007). Gentica Texto y Atlas. Tercera Edicin. Editorial Mdica Panamericana. Mxico D.F. Pp.:. 90-91, 464. http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm #Espontnea e inducida.