Anda di halaman 1dari 13

Aspek Biologi Terjadinya Insomnia

I. PENDAHULUAN

Tidur merupakan satu-satunya behavior manusia yang paling signifikan, di mana tidur telah memakan waktu hampir sepertiga hidup manusia. Kebanyakan orang dewasa tidur 7-8 jam pe rmalam, meskipun waktu, lama, dan struktur internal tidurnya bervariasi di antara individu yang sehat dan sesuai dengan umur.1

Ganguan tidur merupakan salah satu keluhan yang paling sering ditemukan pada penderita yang berkunjung ke praktek. Gangguan tidur dapat dialami oleh semua lapisan masyarakat baik kaya, miskin, berpendidikan tinggi dan rendah maupun orang muda, serta yang paling sering ditemukan pada usia lanjut. Pada orang normal, gangguan tidur yang berkepanjangan akan mengakibatkan perubahan-perubahan pada siklus tidur biologiknya, menurun daya tahan tubuh serta menurunkan prestasi kerja, mudah tersinggung, depresi, kurang konsentrasi, kelelahan, yang pada akhirnya dapat mempengaruhi keselamatan diri sendiri atau orang lain. Menurut beberapa peneliti gangguan tidur yang berkepanjangan didapatkan 2,5 kali lebih sering mengalami kecelakaan mobil dibandingkan pada orang yang tidurnya cukup.2

Diperkirakan jumlah penderita akibat gangguan tidur setiap tahun semakin lama semakin meningkat sehingga menimbulkan maslah kesehatan. Di dalam praktek sehari-hari, kecendrungan untuk mempergunakan obat hipnotik, tanpa menentukan lebih dahulu penyebab yang mendasari penyakitnya, sehingga sering menimbulkan masalah yang baru akibat penggunaan obat yang tidak adekuat. Melihat hal diatas, jelas bahwa gangguan tidur merupakan masalah kesehatan yang akan dihadapkan pada tahun-tahun yang akan datang.2

Gangguan tidur dapat dibagi dalam 4 kelompok besar (menurut : Sleep Disorders Classification Committee, 1979) yaitu:3 1. Gangguan Masuk Tidur dan Mempertahankan Tidur yang disebut insomnia.

2. Gangguan yang berhubungan dengan tidur/mengantuk yang berlebihan, yang disebut hipersomnia. 3. Disfungsi yang berhubungan dengan kondisi tidur, stadium tidur atau keadaan jaga yang berubah sifat, yang disebut paramsomnia. Misalnya: tidur berjalan, ngelindur dan lainlain. 4. Gangguan ritme tidur jaga.

II.

DEFENISI

Insomnia adalah kesukaran dalam memulai atau mempertahankan tidur. Salah satu gangguan tidur yang paling tinggi insidensi dan prevalensinya adalah insomnia. Insomnia mungkin sementara atau persisten.4

Insomnia adalah suatu keadaan di mana seseorang tidak dapat tidur seperti yang ia harapkan, atau suatu ketidak mampuan yang patologik untuk tidur. Terdapat tiga tipe insomnia:5 1. Tidak dapat atau sulit masuk tidur (insomnia inisial) : Keadaan ini sering dijumpai pada ansietas pasien muda, berlangsung 1 - 3 jam dan kemudian karena kelelahan a tertidur juga. 2. Terbangun tengah malam beberapa kali: pasien ini dapat masuk tidur dengan mudah tetapi setelah 2-3 jam terbangun lagi, dan ini terulang beberapa kali dalam satu malam. 3. Terbangun pada waktu pagi yang sangat dini (insomnia terminal): pasien ini dapat tidur dengan mudah dan tidur dengan cukup nyenyak, tetapi pagi buta sudah terbangun lalu tidak dapat tidur lagi. Keadaan ini sering dijumpai pada keadaan depresi.

III.

EPIDEMIOLOGI

Insomnia adalah suatu gangguan tidur yang paling sering dijumpai baik pada pasien dengan maupun tanpa gangguanpsikiatrik. Menurut penelitian di luar negeri, 70% pasien psikiatrik yang dirawat di rumah sakit menderita insomnia. Di Inggris, 15% pasien yang mengunjungi dokter keluarga menderita insomnia. Prevalensi insomnia meningkat dengan bertambahnya usia.

Insomnia

lebih

sering

dijumpai

pada

wanita

daripada

pria. 5

Mc Ghie dan Russell meneliti 2500 orang di Skotlandia yang meliputi berbagai golongan, tingkat usia dan tingkat sosial. Mereka mendapatkan bahwa orang yang merasa tergolong bertemperamen nervous (gugup) juga merasa kurang tidur. Penelitian di berbagai negara menunjukkan hasil bahwa wanita lebih sering mengalami insomnia daripada pria (2:1). Di Skotlandia, 45% dari wanita yang berusia lebih dari 75 tahun mempunyai kebiasaan makan obat tidur secara teratur. Penelitian Mc Ghie dan Russell tersebut di atas terhadap 400 orang berusia 15 - 24 tahun, 5% diantaranya mengalami insomnia. Pada penelitian di Jakarta tahun 1988 terhadap 2500 siswa SLTP Negeri, sekitar 31% mengaku sering susah tidur.5

IV. Proses

FISIOLOGI

TIDUR Tidur

Rata-rata dewasa sehat membutuhkan waktu 7 jam untuk tidur setiap malam. Walaupun demikian, ada beberapa orang yang membutuhkan tidur lebih atau kurang. Tidur normal dipengaruhi oleh beberapa faktor misalnya usia. Seseorang yang berusia muda cenderung tidur lebih banyak bila dibandingkan dengan lansia. Waktu tidur lansia berkurang berkaitan dengan faktor ketuaan.3,6

Fisiologi tidur dapat dilihat melalui gambaran ekektrofisiologik sel-sel otak selama tidur. Polisomnografi merupakan alat yang dapat mendeteksi aktivitas otak selama tidur. Pemeriksaan polisomnografi sering dilakukan saat tidur malam hari. Alat tersebut dapat mencatat aktivitas EEG, elektrookulografi, dan elektromiografi. Elektromiografi perifer berguna untuk menilai gerakan abnormal saat tidur.3,6

Stadium tidur - diukur dengan polisomnografi - terdiri dari tidur rapid eye movement (REM) dan tidur non-rapid eye movement (NREM). Tidur REM disebut juga tidur atau bermimpi, karena

dihubungkan dengan bermimpi atau tidur paradoks, karena EEG aktif selama fase ini. Tidur NREM disebut juga tidur ortodoks atau tidur gelombang lambat atau tidur S. Kedua stadia ini bergantian dalam satu siklus yang berlangsung antara 70 120 menit. Secara umum ada 4-6 siklus NREM-REM yang terjadi setiap malam. Periode tidur REM I berlangsung antara 5-10 menit. Makin larut malam, periode REM makin panjang. Tidur NREM terdiri dari empat stadium yaitu:3,6

Stadium 0 adalah periode dalam keadaan masih bangun tetapi mata menutup. Fase ini ditandai dengan gelombang voltase rendah, cepat, 8-12 siklus per detik. Tonus otot meningkat. Aktivitas alfa menurun dengan meningkatnya rasa kantuk. Pada fase mengantuk terdapat gelombang alfa campuran.

Stadium 1 disebut onset tidur. Tidur dimulai dengan stadium NREM. Stadium 1 NREM adalah perpindahan dari bangun ke tidur. Ia menduduki sekitar 5% dari total waktu tidur. Pada fase ini terjadi penurunan aktivitas gelombang alfa (gelombang alfa menurun kurang dari 50%), amplitudo rendah, sinyal campuran, predominan beta dan teta, tegangan rendah, frekuensi 4-7 siklus per detik. Aktivitas bola mata melambat, tonus otot menurun, berlangsung sekitar 3-5 menit. Pada stadium ini seseorang mudah dibangunkan dan bila terbangun merasa seperti setengah tidur.

Stadium 2 ditandai dengan gelombang EEG spesifik yaitu didominasi oleh aktivitas teta, voltase rendah-sedang, kumparan tidur dan kompleks K. Kumparan tidur adalah gelombang ritmik pendek dengan frekuensi 12-14 siklus per detik. Kompleks K yaitu gelombang tajam, negatif, voltase tinggi, diikuti oleh gelombang lebih lambat, frekuensi 2-3 siklus per menit, aktivitas positif, dengan durasi 500 mdetik. Tonus otot rendah, nadi dan tekanan darah cenderung menurun. Stadium 1 dan 2 dikenal sebagai tidur dangkal. Stadium ini menduduki sekitar 50% total tidur.

Stadium 3 ditandai dengan 20%-50% aktivitas delta, frekuensi 1-2 siklus per detik, amplitudo tinggi, dan disebut juga tidur delta. Tonus otot meningkat tetapi tidak ada gerakan bola mata.

Stadium 4 terjadi jika gelombang delta lebih dari 50%. Stadium 3 dan 4 sulit dibedakan. Stadium 4 lebih lambat dari stadium 3. Rekaman EEG berupa delta. Stadium 3 dan 4 disebut juga tidur gelombang lambat atau tidur dalam. Stadium ini menghabiskan sekitar 10%-20% waktu tidur total. Tidur ini terjadi antara sepertiga awal malam dengan setengah malam. Durasi tidur ini meningkat bila seseorang mengalami deprivasi tidur.

Tidur REM ditandai dengan rekaman EEG yang hampir sama dengan tidur stadium 1. Pada stadium ini terdapat letupan periodik gerakan bola mata cepat. Refleks tendon melemah atau hilang. Tekanan darah dan nafas meningkat. Pada pria terjadi ereksi penis. Pada tidur REM terdapat mimpi-mimpi. Fase ini menggunakan sekitar 20%-25% waktu tidur. Latensi REM sekitar 70-100 menit pada subyek normal tetapi pada penderita depresi, gangguan makan, skizofrenia, gangguan kepribadian ambang, dan gangguan penggunaan alkohol durasinya lebih pendek.3,6

Sebagian tidur delta (NREM) terjadi pada separuh awal malam dan tidur REM pada separuh malam menjelang pagi. Tidur REM dan NREM berbeda dalam hal dimensi psikologik dan fisiologik. Tidur REM dikaitkan dengan mimpi-mimpi sedangkan tidur NREM dengan pikiran abstrak. Fungsi otonom bervariasi pada tidur REM tetapi lambat atau menetap pada tidur NREM.3,6

Jadi, tidur dimulai pada stadium 1, masuk ke stadium 2, 3, dan 4. Kemudian kembali ke stadium 2 dan akhirnya masuk ke periode REM 1, biasanya berlangsung 70-90 menit setelah onset. Pergantian siklus dari NREM ke siklus REM biasanya berlangsung 90 menit. Durasi periode REM meningkat menjelang pagi.3,6

Kondisi tidur siang hari dapat dinilai dengan multiple sleep latency test (MSLT). Subyek diminta untuk berbaring di ruangan gelap dan tidak boleh menahan kantuknya. Tes ini diulang beberapa kali (lima kali pada siang hari). Latensi tidur yaitu waktu yang dibutuhkan untuk jatuh tidur.Waktu ini diukur untuk masing-masing tes dan digunakan sebagai indeks fisiologik tidur. Kebalikan dari MSLT yaitu maintenance of wakefulness test (MWT). Subyek ditempatkan di dalam ruangan yang tenang, lampu suram, dan diinstruksikan untuk tetap terbangun. Tes ini juga diulang beberapa kali. Latensi tidur diukur sebagai indeks kemampuan individu untuk mempertahankan tetap bangun.3,6

Pusat

Pengaturan

Tidur

Irama tidur - jaga yang merupakan pola tingkah laku agaknya berhubungan dengan interaksi di dalam sistem aktivasi retikular. Perangsangan daerah formasio retikularis yang merupakan suatu daerah di mana bercampur antara nuclei dan serabut-serabut, dimana nuclei ini menerima serabut afferen dari tractus ascendens (seperti tractus spinothalamicus) dan dari serabut descendens dari cortex cerebri, tectum, corpus striatum, cerebellum dan nucleus ruber, akan menyebabkan kondisi jaga/waspada pada hewan di laboratorium. Sedangkan perusakan pada daerah itu menyebabkan hewan mengalami kondisi koma menetap. Kita mengetahui bahwa sistem aktivasi retikular bekerjanya diatur oleh kontrol nukleus raphe dan locus coeruleus. Di mana sel-sel dan nucleus raphe mensekresi serotonin dan locus coeruleus mensekresi epinephrine. Jika nukleus raphe dirusak atau sekresinya dihambat, pada hewan percobaan dapat menimbulkan kondisi tidak tidur/berkurangnya jam tidur yang mirip dengan kejadian insomnia. Sedangkan bila locus coeruleus yang dirusak, akan terjadi penurunan atau hilangnya tidur REM, sedangkan tidur non REM tak berubah. Sistim limbik, yang kita kenal sebagai pusat emosi, agaknya juga berhubungan dengan kewaspadaan/jaga. Mungkin hal inilah yang menyebabkan mengapa

kondisi ansietas dan gangguan emosi lainnnya dapat mengganggu tidur, dan menyebabkan insomnia.3

Hipotalamus adalah pusat otak yang paling penting dalam mengatur durasi tidur dan irama sirkadian. Tujuh puluh lima tahun yang lalu, telah diprediksi bahwa hipotalamus bagian rostral terdiri dari neuron-neuron sleep-promoting, sedangkan hipotalamus bagian posterior terdiri dari neuron-neuron wakefulness-promoting. Tidur dikontrol oleh 2 proses, proses homeostasis, dan circadian timing, yang secara bersama-sama menentukan kecenderungan, lama dan insidensi dari episode dan intensitas tidur. Pengaturan fase dan irama sirkadian ini dipercayakan pada beberapa transmitter yang bersama-sama membangkitkan dan mempertahankan tidur.1

Table 1. Neurotransmitters dan Neuromodulators yang berperan dalam mekanisme regulasi tidur-jaga.1,7 Neurotransmitters Serotonin Mekanisme dalam regulasi tidur jaga L-Trriptofan memiliki efek hipnotik, meningkatkan tidur . Saraf serotonergik dalam DRN berakhir di tidur REM dan mungkin menghambat saraf kolinergik di LDT-PPT, gelombang PGO, dan tidur REM. Norepinephrine Saraf noradrenergic di LC berakhir pada tidur REM dan, bersama dengan dasar otak depan, menghambat EEG kortikal mensinkronasi melalui pengaruhnya ke thalamus. Dopamine Dopamin memediasi efek bahaya dari amfetamin dan kokain dan efek sedative antipsikosis. Tidur pada narkolepsi mungkin berhubungan untuk menurunkan turnover dopamine. Gamma aminobutyric acid (GABA) Hipnotik dan efek benzodiazepine yang lain mungkin dimediasi melalui peningkatan GABA

Adenosine

Adenosin memperlihatkan untuk meningkatkan tidur. Efek bahaya dari kafein mungkin dihubungkan dengan blockade reseptor adenosine.

Interleukins and immune modulators lainnya

Interleukin memperlihatkan gelombang lambat pada binatang, dan immune modulators mungkin meningkat dalam plasma saat tidur pada subjek dengan onset yang normal. Tidur NREM mengukur hubungan dengan aktivitas sel natural killer pada manusia.

Prostaglandins

Prostaglandin D2 dan E2 meningkatkan tidur dan jaga, terutama pada hewan

Faktor endogen tidur

Hipnotoksin putative meliputi DSIP, uridin, arginin vasotoksin, dan muramyl peptides.

V.

PERANAN

NEUROTRANSMITER

PADA

INSOMNIA

Keadaan jaga atau bangun sangat dipengaruhi oleh sistim ARAS (Ascending Reticulary Activity System). Bila aktifitas ARAS ini meningkat orang tersebut dalam keadaan tidur. Aktifitas ARAS menurun, orang tersebut akan dalam keadaan tidur. Aktifitas ARAS ini sangat dipengaruhi oleh aktifitas neurotransmiter seperti sistem serotoninergik, noradrenergik, kholonergik, histaminergik.2

Sistem serotonergik

Serotonin, yang dikenal juga dengan nama 5-hidroksitriptamin (5-HT) merupakan salah satu neurotransmitter yang memegang peranan penting dalam mood, persepsi terhadap rasa sakit, aktivitas dasar seperti makan, siklus bangun-tidur aktivitas motorik, perilaku seksual, dan regulasi temperature tubuh. Serotonin berasal dari asam amino triptofan, serotonin juga dapat dikonversi oleh otak menjadi melatonin.8,9

Hasil serotonergik sangat dipengaruhi oleh hasil metabolisme asam amino trypthopan. Dengan bertambahnya jumlah tryptopan, maka jumlah serotonin yang terbentuk juga meningkat akan menyebabkan keadaan mengantuk/tidur. Bila serotonin dari tryptopan terhambat

pembentukannya, maka terjadi keadaan tidak bisa tidur/jaga. Menurut beberapa peneliti lokasi yang terbanyak sistem serotogenik ini terletak pada nukleus raphe dorsalis di batang otak, yang mana terdapat hubungan aktifitas serotonis dinukleus raphe dorsalis dengan tidur REM.2 Serotonin adalah prekursor untuk rendering tubuh melatonin. Melatonin disintesis dan dilepaskan oleh glandula pinealis yang biasanya dihasilkan pada malah hari. Dalam database yang tersedia menyatakan melatonin memiliki peranan dalam pencegahan dan pengobatan siklus

sirkadian dan gangguan tidur. Beberapa penelitian menyatakan bahwa melatonin dapat menginduksi dan menjaga tidur pada subjek yang normal atau pada orang yang insomnia, jet lag, atau gangguan irama sirkadian.8,9

Sistem

Adrenergik

Neuron-neuron yang terbanyak mengandung norepineprin terletak di badan sel nukleus cereleus di batang otak. Walaupun dalam jumlah sedikit, neuron noradrenergik sangat penting. Sebagai contoh tikus yang mengalami defisiensi norepinefrin (NE) tidak dapat bertahan hidup. NE memegang peranan penting dalam kewaspadaan, pembakaran di lokus cereleus meningkatkan sepanjang spectrum dari keadaan mengantuk menjadi waspada, dengan keadaan terendah ditemukan ketika tidur dan tertinggi ketika dalam keadaan berjaga-jaga. Norepinefrin memiliki peranan utama dalam regulasi mood, kecemasan, dan kewaspadaan. Dalam hipotesa monoamine pertama tentang gangguan afektif menyatakan bahwa aktivitas rendah norepinefrin atau serotonin dapat menyebabkan depresi dan peningkatan aktivitas norepinefrin dan serotonin dapat menyebabkan mania.10 Kerusakan sel neuron pada lokus cereleus sangat mempengaruhi penurunan atau hilangnya REM tidur. Obat-obatan yang mempengaruhi peningkatan aktifitas neuron noradrenergik akan menyebabkan penurunan yang jelas pada tidur REM dan peningkatan keadaan jaga.2

Sistem

Kolinergik

Ada berbagai reseptor kolinergik yaitu reseptor nikotinik dan reseptor muskarinik. Reseptor nikotinik yang terdapat di ganglia otonom, adrenal medulla, dan SSP disebut reseptor nikotinik neuronal dan yang di otot disebut reseptor nikotinik otot. Asetilkolin berperan dalam transmisi neurohormonal pada beberapa bagian otak dan Ach hanya merupakan salah satu transmitter dalam SSP.11 Sitaram et al (1976) membuktikan dengan pemberian prostigimin intra vena dapat mempengaruhi episode tidur REM. Stimulasi jalur kolinergik ini,mengakibatkan aktifitas gambaran EEG seperti dalam keadaan jaga. Gangguan aktifitas kolinergik sentral yang berhubungan dengan perubahan tidur ini terlihat pada orang depresi, sehingga terjadi pemendekan latensi tidur REM. Pada obat antikolinergik (scopolamine) yang menghambat

pengeluaran kolinergik dari lokus sereleus maka tampak gangguan pada fase awal dan penurunan REM.2

Sistem

histaminergik

Histamin tidak hanya pada alergi. Walaupun histamine dikeluarkan dari sel mast sebagai bagaian dari reaksi alergi di perifer, pada otak histamine terlibat dalam pehatian dan waspada. Kebanyakan dari bodi sel memulai dari nucleus tuberomammilari hipotalamus posterior, jarang tetapi menyebar luas ke semua daerah otak dan medulla spinalis. Ketika binatang dalam keadaan bahaya, histamine akan aktif. Histamine berkurang ketika binatang sedang tidur.10 Antihistamin penghambat reseptor H1 (AH1) dapat merangsang maupun menghambat SSP. Efek perangsangan yang kadang-kadang terlihatdengan dosis AH1 biasanya adalah insomnia, gelisah dan eksitasi. Efek perangsangan ini juga dapat terjadi pada keracunan AH1. Dosis terapi AH1 umumnya menyebabkan penghambatan SSP dengan gejala mengantuk, berkurangnya kewaspadaandan waktu reaksi yang lambat. Antihistamin generasi II tidak atau sangat sedikit menembus sawar darah otak sehingga pada kebanyakan pasien tidak menyebabkan kantuk.11

Sistem

hormon

Pengaruh hormon terhadap siklus tidur dipengaruhi oleh beberapa hormon seperti ACTH (Adenocorticotropic Hormone), GH (Growth Hormone), TSH (Thyroid Stimulating Hormone), dan LH (Luteinizing Hormone). Hormon-hormon ini masing-masing disekresi secara teratur oleh kelenjar pituitary anterior melalui hipotalamus patway. Sistem ini secara teratur mempengaruhi pengeluaran neurotransmiter norepinefrin, dopamin, serotonin yang bertugas mengatur mekanisme tidur dan bangun.2

Kortisol penting dalam respon fisiologi terhadap stress dan dapat terlibat dalam control mood dan perilaku. Sebagai tambahan aksi langsung hormone, kortiso juga mengatur sintesis protein dan modulasi produksi sintesis enzim pada SSP. Pasien dengan hiperkortisol (cushings sindrom) dapat menjadi depresi, mania,bingung, dan gejala psikotik. Apati, kelelahan dan depresi biasanya

merupakan

gejala

hipokortisolisme

(Addisons

dosease).12

Pelepasan GH meningkatkan kegiatan dan stress, juga terhadap tidur dihubungkan dengan pelepasannya. GH merespon GHRF diubah menjadi depresi dan anoreksia nervosa, sebagai tidur normal dihubungkan dengan pelepasan. Somatostatin ditemukan pada konsentrasi tinggi diluar hipotalamus, khususnya di korteks serebral dan amigdala, tapi dapat juga ditemukan pada batang otak, ganglia basalis, dan hipokampus. Efek behavioral somatostatin yaitu menurunkan aktivitas dan meningkatkan sedasi. Perubahan signifikan pada regulasi somatostatin dapat dihitung untuk neuroendokrin pada penyakit depresi mayor.
12

Beberapa gejala psikiatrik dapat dihubungkan dengan disfungsi tiroid. Pada orang dewasa dapat menyebabkan hipertiroidisme yang menyebabkan kecemasan, iritabilitas, walaupun

hipertiroidisme apatetik dikarakteristikkan dengan depresi. Hipotiroid juga dikarakteristikkan dengan depresi, gangguan kognitif, bingung, dan psikosis. 12

DAFTAR PUSTAKA

1. Asrini Silvana, Rambe Aldy. Peranan Neurotransmitter pada Gangguan Tidur. Jakarta : Neurona Vol.28. 2008.p.25-30 2. Japardi Iskandar. Gangguan Tidur. Sumatra : Bagian Bedah FK USU. 2002.p.1-11 3. Musadik Keja. Patofisiologi Gangguan Tidur. Jakarta : Lembaga Psikiatrik Biologik Indonesia. 1998.p.6-9 4. Kaplan Harold I, Sadock Benjamin J., Grebb Jack A. Tidur Normal dan Gangguan Tidur. In : S. Wiguna Made ed. Sinopsis Psikiatri Jilid Dua. Tangerang: Binarupa Aksara Publisher;2010.p.216-7 5. Joewana Satya. Psikopatologi Insomnia. Jakarta : Rumah Sakit Ketergantungan Obat. 1998.p.10-1

6. Amir Nurmiati. Gangguan Tidur pada Lanjut Usia. Jakarta : Bagian Psikiatri FKUI. 2007. 196-206 7. Ebert Michael, Loosen Peter, Nurcombee Barry. Sleeping Disorders. In : Current Diagnosis and Therapy in Psychiatry. America : Mc Graw - Hill Company. 2007. p.1-12 8. Nicole. Insomnia, Serotonin, and Massage. 2007 [cited 2005March] America : Institute for Integrative Healthcare Studies. Available from : file:///J:/insomnia/insomnia_seroto.html 9. Kay Jerald, Allan Tasman. Sleep Disorders. In : Essential of Psychiatry. England : British Library Cataloging.2006.p.734-42 10. Edmund S Higgins, Mark S. Neurotransmitters. In : Neuroscience of Clinical Psychiatry, The: The Pathophysiology of Behavior and Mental Illness, 1st Edition. 2007.p.37-47 11. Hedi Dewoto. Autakoid, Agonis dan Antagonisnya. Dalam : Farmakologi dan Terapi. Edisi keempat. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia ; 2001 : 273-9 12. Rona J, Reus I.Victor. Neurochemistry in Psychiatry. In : Review of general pschyatry 5th edition. Baltimore. 2000.p.78-94

Anda mungkin juga menyukai