DOENAS GENTICAS
CROMOSSMICAS
1 cromossomo
MONOGNICAS 1 gene
MULTIFATORIAIS
GENES + AMBIENTE
DOENA MONOGNICA
Alelo mutado presente Alelo mutado ausente
DOENA CROMOSSMICA
1 + 2 + 3 + 4 + 5
DOENA
CARACTERSTICAS QUANTITATIVAS COM DISTRIBUIO NORMAL
Peso
Concentrao srica de colesterol Circunferncia ceflica
Altura
Inteligncia Cor da pele
Proporo fenotpica
Aa x Aa AA Aa Aa aa
1 AA: alto (1,80m) 2 Aa: altura mdia (1,65m) 1 aa: baixo (1,50m)
p r o p o r o
3 categorias fenotpicas
6
p r o p o r o
Passam a
existir mais categorias de
fentipos
intermedirios
Todos alelos p/ alto: 1 3 alelos alto:1 alelo baixo=4 2 alelos alto:2 alelos baixo=6 1 alelo alto:3 alelos baixo=4 Todos alelos baixo: 1
Gentipos possveis
AACC AaCC aACC AACc AAcC aaCC aACc AacC AaCc aAcC AAcc aaCc aacC aAcc Aacc aacc
Altura 4,4 3,9 3,9 3,8 3,8 3,4 3,3 3,3 3,3 3,3 3,2 2,8 2,8 2,7 2,7 2,2
Se a altura for determinada por 3 pares de genes, mais categorias fenotpicas ocorrero
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 A (6) A/B A/B A/B A/B A/B B (6) (5:1) (4:2) (3:3) (4:2) (5:1)
1,40
Altura (m)
1,95
Emery
MAS...
Muitas doenas multifatoriais parecem estar
que
segue
uma
distribuio
normal
SUSCETIBILIDADE doena
O modelo do limiar
SUSCETIBILIDADE
alta
Emery
Quem tem maior chance de ter um baixo suscetibilidade alto irmo afetado, o homem ou a mulher ?
baixo
suscetibilidade
alto
Jorde 3. edio
Fenda labial/palatina
Defeitos cardacos congnitos Defeitos do tubo neural
Risco emprico
Risco relativo: Prevalncia da doena em uma classe de parente do afetado Prevalncia da doena na populao r= classe de parentes (irmos, pais, etc)
r =
Se a expresso da doena no probando for mais severa, o risco de recorrncia maior Expresso mais grave - mais fatores causadores da doena presentes nessa famlia
O risco de recorrncia maior se o probando for do sexo menos comumente afetado Se o sexo que precisa de mais fatores genticos e ambientais para desenvolver a doena chegou a apresent-la porque a famlia contm muitos fatores de risco
Tabela 1: Risco de recorrncia para estenose pilrica Probandos homens Probandas mulheres Londres Belfast
Parentes
Londres
Belfast
Irmos
3,8
9,6
9,2
12,5
Irms
2,7
3,0
3,8
3,8
Jorde, 3. edio
improvvel que todos os fatores de risco estejam presentes em membros mais distantes Se a prevalncia da doena na populao f, o risco da prole e de irmos do probando de aproximadamente f No uma regra absoluta
Tabela 2: Risco relativo (%) para diferentes graus de parentesco Grau de parentesco
Doena
Prevalncia
1. grau
2. grau
3. grau
0,1
4,0
0,7
0,3
P torto
0,1
2,5
0,5
0,2
Autismo
0,04
4,5
0,1
0,05
Jorde, 3. edio
Gene A: gene nico causando grandes efeitos sobre a altura Efeito multifatorial: outros genes + ambiente somam efeitos individuais menores
Estudos de gmeos
Gmeos monozigticos
Geneticamente idnticos Qualquer diferena pode ser atribuda ao ambiente
Geneticamente to diferentes quanto irmos no gmeos Compartilham ambiente mais semelhante do que irmos no gmeos Sujeitos a variaes ambientais semelhantes aos gmeos MZ
Gmeos dizigticos
Os gmeos podem ser concordantes ou discordantes para uma caracterstica Caracterstica totalmente determinada geneticamente 100% concordncia em MZs Concordante em menor frequncia em
Limitaes:
Variao gentica entre gmeos MZs (p.ex.: inativao do X)
Exposio ambiental pode no ser a mesma Alelos ou fatores ambientais diferentes nos diferentes pares de gmeos Vis de amostragem
Herdabilidade
Frao da variao fenotpica total que causada pelos genes Para caractersticas qualitativas: Herdabilidade (h) = 2 (CMZ CDZ)
Tabela 3: Taxas de concordncia entre Mzs e DZs Doena/caracterstica Distrbio afetivo (bipolar) Alcoolismo Autismo IMC Sarampo Infarto do miocrdio (homens) Infarto do miocrdio (mulheres)
Taxa de concordncia
MZ 0,79 >0,60 0,92 0,95 0,95 0,39 DZ 0,24 <0,30 0,0 0,53 0,87 0,26 Herdabilidade
0,44
0,14
Estudos caso-controle
Casos: indivduos com a doena
Controles: indivduos sem a doena Verifica-se a frequncia com que a doena ocorre em toda a extenso familial de cada grupo
Mutaes em genes HLA (HLA-DR3, HLADR4 ou HLA-DQ) so frequentes em indivduos com DM tipo 1
Doena de Alzheimer
Perda progressiva de memria e outras
funes Morte de neurnios e formao de placas amilides Placas amilides: peptdeo a Trs formas raras com herana AD, de incio precoce (30 a 50 anos)
Apolipoprotena E (APOE) Protena componente do LDL Constitui as placas amilides junto com o peptdeo a Existem 3 alelos na populao: e2, e3 e e4
AD (EUA)
Gentipo e4/e4 e3/e4 e2/e4 e3/e3 e2/e3 e2/e2 0,64 0,31 0,47 0,17 Controle (EUA) AD (Japo) Controle (Japo)
0,36
0,69
0,53
0,83
Malformaes congnitas
Como defeitos isolados, possuem herana complexa Defeitos de fechamento do tubo neural Fenda labial com ou sem palato fendido Fenda palatina Malformaes cardacas congnitas
Anencefalia
Prosencfalo, meninges, abbada craniana e pele ausentes
Espinha bfida
Falta de fuso dos arcos das vrtebras (lombares) Graus variados: oculta ou aberta (meningocele ou meningomielocele)
Tubo neural
Meningomielocele
23 dia
Meningocele
Metilao do DNA
Hipometilao Problemas na segregao dos cromossomos Trissomia do 21 Metionina
THF
5-metil-THF
cido flico
5,10-metilenoTHF
MTHFR
dTMP
Sntese do DNA
Revista Brasileira de Medicina, 62(9), 401-408. Journal of Integrative Biology 12 (4):229,2008
GENTICA DO CNCER
Estgio metasttico
O CNCER UMA
DOENA DO
CICLO CELULAR
O ciclo celular
Fase G2 Preparao para a diviso celular MITOSE Diviso celular
G1, S, G2
Intrfase
FASE S Duplicao do DNA
Fase G0
ciclina
CDK Protena que, quando presente, torna a CDK ativa Protena quinase que ativa as protenas responsveis pelos eventos de uma determinada fase do ciclo
A ciclina que ativa a CDK responsvel por uma fase do ciclo celular ser degradada na fase seguinte
G1
CICLINA D
CICLINA E
CDK4,6
CDK 2
pRb
E2F P P P P pRb Ciclina A Timidilato sintase Dihidrifolato redutase Timidina quinase Ciclina E E2F
E2F
GENTICA
Genoma estvel
Clula normal
cromossmicas Mutaes
pontuais
Genoma instvel
Clula tumoral
Caritipo de um rabdomiosarcoma em um homem de 21 anos. Hipotetraplide, com muitas alteraes numricas e estruturais, no ltimo caso resultando em ganhos significativos nos cromossomos 2q, 5, 8p, 9q e 11q e perdas nos cromossomos 3q, 4q, 12q, 17, 19 e 21.
Pontos de quebra dos cromossomos tumorais (cancer breakpoints) Locais onde a quebra recorrente (considerando-se o mesmo tipo e/ou tipos diferentes de tumores)
PARE
Bloqueio na diviso celular Impede que a clula d origem a outra clula com o dano Reparo do DNA Elimina o dano porque o conserta Apoptose
Manuteno das informaes do DNA Resposta envolve uma variedade de protenas e complexos enzimticos Clulas mltiplos sistemas de reparo
www.rsc.org/.../10/Discovering_DNA_repair.asp
TTGAACTGGGTACGATCCA T AACTTGACCCATGCTAGGT
pRb
E2F
p21
p53 ATM
Morte celular
Necrose
Apoptose
translocase
ATM
Cit. c Apaf-1 Casp. 9 DFF40 Casp. 3 Protenas do citoesqueleto Acinus
Ca+ Mg+
PROLIFERAO CELULAR
MORTE CELULAR
Diviso celular
Apoptose
OU
Proliferao celular
Apoptose
Oncogenes
Genes
que,
quando
mutados,
so
constitutivamente
BCR ABL
GRB2
JAK2
CAKL
2.b) Transposio para uma regio que muito ativa transcricionalmente Ex. : MYC/IGH em linfoma de Burkit IGH : muito expresso em linfcitos MYC : fator de transcrio que estimula proliferao celular
Mutao pontual
Alterao de uma ou poucas bases, mudando a informao gentica Ex. : gene RAS ativa inativa
GDP
RAS
RAS GTP
Diviso celular
GTP
RAS
Diviso celular
A PREDISPOSIO
AO CNCER PODE
SER HERDADA
Retinoblastoma
Origina-se de retinoblastos que se diferenciam em clulas fotorreceptoras e neurnios
40% hereditrios
60% espordicos
Bilateral Unilateral
Unilateral Maioria dos casos bilateral 80% desses casos so mutaes de novo na linhagem germinal
Forma hereditria
Forma espordica
Mutao somtica (1 evento) Mutao somtica (2 evento)
Mais dois eventos devem acontecer para produzir outro tumor Raramente bilateral
Knudson, A. - Nature Rev 1:157, 2001
Diviso celular
Apoptose
OU
Diviso celular
Apoptose
Um alelo ainda consegue realizar a funo Os dois precisam ser inativados para contribuir para o processo tumora
Genes que inibem o fentipo neoplsico, geralmente envolvidos na inibio da diviso celular e ativao da apoptose.
Os dois alelos precisam estar inativados para que haja contribuio para o processo tumoral a mutao recessiva
Estabilidade genmica