Nama anggota: Penyangga: Olivia 9036 Yulianata 9030 Ribka 9053 Hendra 9062 Yonas 9087 Friany

Penyaji: Serly Ricky. A Martha Santi Deviani

9037 9044 9045 9055 9066

Review

Evaluasi Biofarmasetik Sediaan Aerosol

Perjalanan Aerosol dalam Tubuh Zat aktif yang dihirup bergerak menuju tempat aksi (bersama udara yang dihirup) beraksi selama ada kontak dan dengan dosis yang umumnya sangat kecil. Penelitian aerosol terdiri atas 2 jenis, yaitu tentang perjalanan partikel-partikel dari alat generator sampai tempat fiksasi di dalam saluran nafas dan transfer zat aktif yang terkandung dalam partikel aerosol sejak dari tempat depo sampai dikeluarkan dari tubuh.

Review
Faktor yang mempengaruhi perpindahan partikel Ukuran partikel, Pernapasan dan laju pengaliran udara, jenis aliran, kelembapan, suhu dan tekanan.

Penahanan atau depo sediaan aerosol (3 cara):

Tumbukan karena kelembaman Pengendapan Akibat Gaya Tarik Bumi Difusi (Gerak Brown)

Review

Faktor yang mempengaruhi proses penahanan partikel

a. Faktor anatomi fisiologis saluran nafas Ukuran saluran nafas yang semakin mengecil saat menuju muara saluran nafas (alveoli). Banyaknya percabangan. Luas permukaan yang semakin meningkat. Proses depo yang terjadi akibat efek kelembaman biasa terjadi pada saluran nafas ukuran atau diameter Penahanan partikel dipengaruhi hambatan dari penyempitan saluran, turbulensi, usia, patologi, dan volume paru

Review

b. Faktor fisiko-kimia partikel

1.

Ukuran partikel
Partikel 1-5m nembus & mengendap alveoli, < 1 m tidak mengendap dan keluar saat ekspirasi

2.

Muatan partikel
Partikel yang tidak bermuatan jarang mengendap di permukaan hidung & pharynx

3.

Bobot jenis partikel

Kedalaman penembusan dan depo partikel aerosol dalam saluran berbanding terbalik dengan irama pernapasan, ukuran partikel, dan bobot jenis partikel.

4. Bobot jenis gas pendorong Bobot jenis gas pendorong pengaruh pembawa gas terhadap partikel tersuspensi penetrasi pada saluran terjadi depo

Review

Penahanan dan Pembersihan

Penangkapan partikel ke dalam mucus

diikuti dengan perjalanan menuju saluran napas bagian atas kecuali kantong alveoli dan alveoli Pembersihan paru peniadaan partikel oleh mukosilia

Penyerapan aerosol terhambat

Syarat: zat aktif dapat terserap dan terlarut serta terdifusi secara cepat melintasi selaput mukosa

Lanjutan...

Contoh bahan yang terserap:

Sulfur anhidrida

Histamina

Nikotina

Amoniak

Diserap perlahan pada mukosa atas & diserap cepat pada bagian mukosa yang luka

Epinefrina

Bahan lain: - serbuk post-hipofisa (hipofisa posterior) - tetrakosaktida - bahan organik pada asap rokok - antigen difteri murni

Efedrina

- Luas permukaan penyerapan bagian dalam mulut dan pharynx 75 cm 2 - Partikel aerosol yang tertinggal dalam mulut dapat tertelansaluran cerna, atau lewat bukal setelah larut dalam saliva

Penyerapan zat aktif secara difusi Lipoid

Bentuk zat aktif tak terionkan,seperti: nitrogliserin,testoster on, desoksikortikosteron, isoproterenol, alkaloid

Barbiturat, protein (insulin), heparin

Bahan yang tidak diserap

Air, larutan garam (saline) Larut lemak: barbital, tiopental, striknin, kurare

Bahan yang diserap

Suksinilkolin aerosol namun efeknya lebih lambat dibanding scr i.v Penisilina dengan penetesan pada trakeakadar dalam darah pada teraupetik 2x lebih lama dibanding I.M,tampak efek depo Larutan methoxamin 1-2 ml dengan kadar 20 mg/ml menghasilkan efek yang sama dibandingkan pemberian 1 mg i.v

Fenomena penyerapannya sulit untuk di kualifikasi, penyebab???

Sulitnya memisahkan daerah yang diteliti dan sulitnya mencegah percabangan saluran napas lainnya (contoh: trakea) atau saluran cerna. Banyak terdapat otot polos yang peka terhadap beberapa senyawa iritanterjadi aktivitas bronkodilator

Pemberian senyawa vasodilatordilatasi bronkusefek sistemik dapat dihindari Penjelasan: Memiliki 2 tipe reseptor adrenegik yaitu reseptor (pada pembuluh darah) dan reseptor (pada otot bronkus)yang dapat diaktifkan oleh parasimpatomimetik dan secara tidak langsung oleh pelepasan katekolamin bila terjadi hambatan saluran udara. Reseptor (contoh:fenilefrina, epinefrina, efedrina) dapat mengakibatkan vasokonstriksi bronkus dan dekongesti mukosa bronkus Reseptor (contoh:bronkodilator, epinefrina, efedrina )menyebabkan relaksasi otot polos saluran udara

Lebih disukai untuk pengobatan setempat pada alveolihati-hati terjadinya efek sistemik

Keuntungan: Permukaan alveoli yang luas dan dekat dengan jaringan yang penuh kapilerpenyerapannya cepat. Kerugian: Sulit menentukan koefisien permeabilitas zat aktifkarena luas total permukaan saluran napas tidak diketahui dengan pasti Jumlah total aliran alveoli dan koefisien permeabilitas zat aktif selalu berubah-ubah.

Bahan dan mekanisme perlintasan dinding alveoli:

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Gas bius dan gas pernapasan melintasi sawar alveoli dengan cepat Air dapat melintasi dinding alveoli dengan cepat dan dalam jumlah besar, sedangkan ion-ion dan molekul kecil diserap lebih lambat Larutan fisiologi NaCl diserap perlahan Membran alveoli agak permeabel terhadap senyawa yang terlarut Penyerapan amida, alkil amina (BM besar)> penyerapan senyawa BM rendah Laju,tipe penyerapan protein kurang diketahui, namun albumin, globulin diserap dengan baik Vaksin aerosol para-influensa tipe 2 lebih efektif dibandingkan pemberian sub-kutan Antibiotik aerosol dapat digunakan untuk tujuan sistemik dan setempat (penisilin), kanamisin sedikit diserap

Faktor perlintasan zat aktif

1. Keadaan tetesan bahan yang terlarut a. Komponen senyawa: - Berupa ion atau molekul - Penembusan sekat yang spesifik - Jalur transport (transport aktif atau sederhana) b. Bahan yang dihirup - Harus dapat terikat pada komponen surfaktan alveoli dengan waktu tinggal yang rendah di alveoli 2. Partikel terlarut - Menimbulkan masalah rusaknya integritas penyelimutan alveoli oleh pelepasan protease makrofagsehingga transfer sekat dianggap sebagai partikel terlarut akibat aksi surfaktan dan perlintasan epitel alveolar (tampak pada fenomena pinositosis)

3. Partikel tidak terlarut

Menjelaskan bahwa tahap perlintasan melalui alveoli dan bronkus terjadi: migrasi seluler yaitu melalui septal makrofag alveoler penembusan partikel murni khususnya melalui lapisan protease.

peningkatan transfer interstitiel dengan peningkatan toksisitas dari partikel yang dihirup Toksisitas meningkat dengan bertambahnya waktu tinggal dalam alveoli dan kebolehjadian statistik perlintasan interstitiel
Kerusakan alveoli

Ringkasan proses pertukaran transmukosal-cairan

Partikel intra-alveolar

Bagian ionik

Bagian yang terhidrolisa

Penyusun terpolimerisasi

Bagian yang tidak larut

Penyusun ionik

Perjalanan dalam darah/getah bening

Perjalanan dalam lapisan endo-alveolar

Fagositosis oleh makrofag

Perlintasan melalui sekat melalui sekat setelah fagositosis

Muncul pada mukosilier

Gambar: Prinsip mekanisme pembersihan partikel mineral pada permukaan paru bagian dalam

 Misalnya : aerosol tanpa air, isoprofenerol, atau kromoglikat akan dimetabolisme dan ditiadakan dengan cara yang sama.

Sulit mengetahui total jumlah yang diserap dan

meniadakan kemungkinan adanya penyerapan melalui saluran cerna.

Faktor-faktor yang berpengaruh

Keuntungan

Kerugian

Segera mencapai efek maksimal tanpa adanya perubahan irama jantung/tekanan arteri

Segera menghasilkan bronkodilatasi

bisa digunakan untuk mempelajari paru hewan/manusia secara in situ

Aerosol murni
Aerosol monodispersi ukuran partikelnya mikrometer, memberikan aksi pada permukaan paru lebih dalam

menyebabkan aksi setempat dan aksi sistemik pada tubuh

memberikan suatu manifestasi kardiovaskuler yang nyata dengan intensitas sebanding dengan volume yang dihirup dengan jumlah bahan yang diserap oleh mukosa saluran nafas

Aerosol polidispersi

 Aerosol yang memberikan efek setempat sangat

dipengaruhi oleh ukuran partikel ukuran partikel harus dapat melewati dinding alveoli perlu dilakukan studi ketersediaan hayati

Membandingkan berbagai formulasi yang berbeda untuk memilih formula mana yang lebih aktif secara setempat

Formula yang memiliki efek lebih lama, lebih spesifik, lebih cepat

Parameter zat aktif yang dipilih :

Stabilitas fisiko-kimia dan terapetik dari partikel aerosol yang halus

Daerah depo dan perannya untuk menghasilkan efek terapetik yang sesuai dan terukur

Laju penyerapan, metabolisme, dan atau pembersihan untuk menghindari efek sekunder

Pengaruh bahan tambahan dalam sediaan terhadap partikel

Faktor-faktor yang mempengaruhi hasil penelitian : Percobaan pada hewan/manusia mengganggu fungsi pernafasan normal resiko perubahan data Metode pembuatan aerosol , meliputi waktu kontak, tekhnik deteksi partikel yang diekspirasi adalah faktor kritis yang sangat mempengaruhi Ukuran partikel harus homogen, teknik pengukuran harus jelas dan cepat Sifat fisiko-kimia zat aktif, meliputi kehigroskopisan. Jika generator aerosol dapat membuat partikel menjadi sangat halus, tapi akan sia-sia apabila terjadi peningkatan ukuran partikel selama perjalanan di saluran Pemahaman irama pernapasan manusia/hewan dan elemen-elemen yang terkait

JARINGAN OBAT TERPISAH

Efek sediaan aerosol telah dipelajari pada berbagai jaringan dan organ terpisah dari saluran nafas. Penggunaan model apapun harus dibatasi untuk mengurangi toksisitas dan dilakukan pada senyawa yang aktivitasnya jelas dari sediaan aerosol

SUBYEK HEWAN

Hati-hati dalam menyimpulkan dan menghubungkannya

dengan manusia ada perbedaan anatomi walaupun ada persamaan kurva depo Apabila menggunakan manusia sebagai subyek percobaan, maka harus diuji dulu keadaan subyek percobaan tersebut, banyak masalah timbul pada penelitian yang berkaitan dengan aktivitas setempat/ sistemik zat aktif pada sediaan aerosol yang akan berpengaruh pada protokol

SUBYEK MANUSIA

Jumlah aerosol yang dihirup dapat dihitung menggunakan rumus :

Keterangan : C = P/V C = Konsentrasi per menit dalam vol.udara V = Debit udara P = Volume larutan pendispersi

konsentrasi aerosol lama kontak volume pernapasan depo

kadar obat dalam darah

penahanan pada saluran nafas

pembersihan

respon farmakologi

 TASK GROUP dan LUNG DYNAMICS. Partikel aerosol yang tertimbun merupakan fungsi

dari diameter aerodinamik dari biit rerata (DMM)*

Kompartemen naso pharynx.

Kompartemen percabangan trakeabronkus (TB) yang keduanya mempunyai ruang-rugi.

Kompartemen paru (bronkiolus, kanal aleoli, kantong alveoli dan alveoli).

Masing-masing mempunyai laju pembersihan tertentu

Skema penembusan partikel:

Laros dkk mengungkapkan dua metode untuk menyatakan perjalanan senyawa yang dihirup didasarkan atas anatomi dan fisiologi:
MAMILUM atau model paru makromigrasi yang menghinungkan saluran napas dengan saluran tubuh lainnya MIMILUM atau model paru mikromigrasi yang merupakan saluran penting bagi lewatnya zat aktif sampai ke dinding saluran dimana ia akan terimpan dan menuju reseptor

MAMILUM

menjelaskan perlintasan melalui dinding saluran nafas

pada berbagai daerah yang berbeda seperti halnya mekanisme pada daerha membrane (pelarutan, penghancuran partikel), demikian pula misalnya intervensi makrofag alveolar.

Model in vitro:
Model dengan serangkain labu berpalung, (partikel2 akan Model saluran cerna dari bahan plastic mengendap bertahap sesuai ukuran, bobot jenis, kelarutan) Trakea dan bronkus tiruan untuk menentukan efektivitas penembusan setelah melaluyi penyaring ultra Pompa pernafasan tiruan, melingkar dengan bahan penyerap unruk menaha partikel

Evaluasi ketersediaanhayati aerosol pada manusia mempunyai beberapa kesulitan yang berkaitan dengan:
Proses selanjutnya yang tidak kalah penting adalah pengujian efektifitas dari aerosol itu sendiri.

Pembuatan partikel yang homogen diameternya

Efek partikel aerosol (sistemik atau setempat)

Pemilihan subjek percobaan (sakit atau sehat)

Tahapan Pengujian efektifitas sediaan aerosol

Pemilihan alat untuk pembutan sediaan aerosol
Pemilihan bagian saluran nafas yang akan dicapai

Penelitian in vivo pada hewan untuk mengetahui taksisitas dan side effect yang mungkin terjadi. (Percobaan dilakukan dengan gradien dan jenis pembawa yang berbeda-beda)

Evaluasi pada subyek manusia

Note: Ketersediaan hayati absolut dari ZA harus dilakukan setelah pemberian IV, jika tidak dimungkinkan dapat secara oral atau lingual lalu evaluasi % obat dalam darah dan efek farmakologinya

Pelarut yang biasa digunakan:

Larutan isotonik

Air suling

Air mineral Beberapa minyak atsiri alam

Alkohol

Propilenglikol

Seringkali ditambahkan antioksidan dan juga antiseptik/ pengawet

Hialuronidase

meningkatkan penyerapan Surfaktan

PG gliserin

novocain PG trietilenglikol

adalah bahan obat padatan atau serbuk yang diformulasikan dalam bentuk aerosol. Serbuk harus dijaga kelembabannya dengan penambahan bahan pengisi yang sekaligus sebagai bahan pengencer
Pembuatan aerosol tidak larut ada dua metode yaitu:

Larutan padat ZA dalam CloroFluoroHidrocarbon yang disebarkan dengan pemercik khusus

Serbuk berada dalm suatu gel, sehingga memungkinkan penderita menghirup partikel tanpa kesulitan

FOTO ALAT PEMANTIK AEROSOL

banyak dijumpai sebagai ZA anti radang, brokodilator, vaksin antibiotika, anastesi lokal, sediaan-sediaan kosmetik, dll.
Jenis gas pendorong(gas padat N2, gas cair CHCIF) Tegangan permukaan Ukuran partikel ZA (suspensi 2575 mikrometer)

Tetapan dielektrik gas pendorong Berat jenis sediaan yang disemprotkan Derajat hidratasi kristal ZA

Tekanan dan jumlah gas pendorong pelarut yang digunakan

Viskositas

Keadaan ZA dalam campuran

Surfaktan

Bahan tambahan dalam sediaan (Pelincir, antikoagulan, dll)

Lama pemakaian (perubahan dosis perlu diperhatikan)

Dosis pada sediaan aerosol dapat ditentukan melalui berapa banyak larutan/suspensi/emulsi/serbuk yang dipancarkan saat penekanan katup pembagi. Pada sediaan yang mengandung bahan tambahan akan meningkatkan ukuran partikelnya secara bertahap dan mengubah deponya pada mukosa.

gas N2

gas pendorong dan dikarenakan busa yang dikeluarkan sangat halus, maka hal ini dapat membantu pembagian larutan ZA sehingga mudah mencapai alveoli. Tetapi pada efek lokal yang diinginkan adalah adanya pengendapan saat terjadi tumbukan dengan saluran pernafasan, dan pada tahap ini ZA akan diserap oleh mukosa bukal, bronkus, dll hingga memperlihatkan efek pada saluran nafas.

Konsentrasi ZA harus diperhatikan jika sangat kecil dapat mempengaruhi efektifitas sediaan.

Jika nitrogen digunakan sebagai gas pendorong dan zat aktif dilarutkan atau disuspensikan dalam klorofluoro hidrokarbon

Diameter partikel yang diperoleh lebih berpengaruh dibandingkan jumlah gas.

(Semakin banyak jumlah gas ukuran partikel saat terjadi kontak dengan udara semakin kecil).

Bila zat aktif yang dikeluarkan oleh alat pembagi dosis berjumlah sedikit

Dilakukan beberapa kali penyemprotan

Partikel besar

Menyumbat saluran pemantik

Partikel akan didepo dengan mekanisme tumbukan dan pengendapan

Partikel halus

Dihirup dan mencapai bagian trakeobronkus

Cepat diserap, masuk peredaran sistemik dan segera menunjukkan aksinya

Efektivitas pengobatan aerosol merupakan fungsi dari jumlah zat aktif yang tertahan dan jumlah tersebut yang berhubungan langsung dengan irama pernapasan subyek.

Penggunaan bentuk aerosol

Konsentrasi zat aktif saat kontak > dari konsentrasi setelah pemberian lewat jalur pemberiaan lainnya

Zat aktif harus benar-benar bereaksi pada permukaan saluran nafas

Pelarutan zat aktif dalam cairan pembawa harus setinggi mungkin Aktivitas teraupetik harus tampak pada dosis kecil

Diberikan dalam bentuk aerosol

Diberikan dalam bentuk sediaan aerosol

Efektivitasnya lebih rendah

Pemberiaan aerosol memungkinkan dicapainya konsentrasi pada titik tangkap yang >

Dibandingk an bila diberikan lewat oral

Tidak mungkin untuk menyerbuk halus sejumlah besar bahan obat

Untuk bronkodilator, dosis efektif dengan aerosol adalah 1/200 kali dibandingkan dengan dosis per-oral.

Jumlah larutan yang diberikan untuk seluruh permukaan saluran napas umumnya 1,5 x 108 l/cm2 .

Zat aktif dapat diberikan dalam bentuk aerosol, dapat dibedakan menurut tujuan pemakaiannya terhadap penyakit paru (Tabel I) atau untuk aksi sistemik (Tabel II).

Tabel I : Bahan aktif yang digunakan dalam sediaan aerosol pada pengobatan penyakit bronkopulmoner
1. Bahan anti infeksi a. Antibiotika - betalaktam - oligosakarida - tetrasiklina - khloramfenikol - makrolida Penisilina, penisilina G, ampisilina, metilsilina, oksasilina Sefalosporina, sefalotina, sefaloridina Gentamisina, kenamisina, framisetina, neomisina Oksitetrasiklina

- antibiotika lain
a. Sulfamida Sulfamida vaksin

Khloramfenikol, khloramfenikol hemisuksinat, tiamfenikol glisinat

Linkomisina Kolistina, polimiksin B, rifamisina Natrium sulfamerazina, sulfatiasol Vaksin : CCB, MRV

2. Anti radang a. Pirasolon b. kortikoida 3. Bronkodilator a. Simpatomimetika b. Teofilina dan turunannya c. Anti kolinergik 4. Bahan pengecer a. Enzim b. Bahan pembasah c. Redaktor d. alkaloida 5. Sediaan lainnya a. Air hangat Tripsin, alfakimotripsin Alevire, elektrolit (NaCl, Cacl2, ammonium sulfat) n-asetilsisteina, asam askorbat bromheksina Isoprenalina, orsiprenalina, salbutamol, difenilorsiprenalina, terbutalina Piperasina asefilinat, teofilina, para-amino piperasina Atropin sulfat dan atropin metilnitrat Fenil butason Hidrokortison hemisuksinat, triamsinolon, hidrokortison asetat, beklometason

b. Antihistamina

Tabel II : Bahan aktif bereaksi sitemik yang digunakan dalam sediaan aerosol
1.

Vasokonstriktor Vasodilator Kardiotonik Diuretika Konvulsan

Epinefriana, benzedrina Kolin, ester Digitalin, kuobaina Kafeina, teobrimina Striknin

2.

3.

4.

5.

6.

Penekan system syaraf

Hormon Antibiotika Salisilat

Barbiturat pusat
Estrogen, insulin

7.

8.

9.

Aktivitas zat aktif yaitu aksi setempat atau sistemik serta laju peniadaan zat aktif dari bagian saluran nafas yang berbeda agar dapat ditentukan kurva dosis dan respons. Efektivitas aerosol telah dibuktikan berhasil.

Efek yang merugikan dari asap dan debu dihindari dengan pembersihan paru-paru terapi semprot.
Semakin banyak obat baru yang dipasarkan dalam bentuk aerosol, sejumlah peningkatan dapat terjadi pada berbagai pengobatan aerosol. Efektivitas pengobatan tergantung pada bagian sakit yang mendapatkan terapi aerosol, dan dalam hal ini pasien harus berpartisipasi pada pengobatan yang tepat

Pompa pernafasan Tiruan

Menginsiprasikan inspirasi, dinyalakan hanya beberapa detik