Anda di halaman 1dari 11

BLOK XI: HEMATOPOIETIK DAN LIMFORETIKULER REFERAT ANEMIA APLASTIK

Disusun oleh:

Faradila Khoirun Nisa Hakim H1A010007

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM NUSA TENGGARA BARAT 2012

Anemia Aplastik

Pendahuluan Anemia aplastik merupakan salah satu kelompok anemia yang berbeda, ditandai dengan kegagalan sumsum tulang dengan penurunan sel-sel hematopoietik dan penggantiannya oleh lemak, menyebabkan pansitopenia, sering disertai granulositopenia dan trombositopenia. Anemia ini mungkin herediter; mungkin sekunder terhadap penyebab-penyebab, seperti toksik, radian atau imunologik pada sel-sel induk sumsum tulang atau lingkungan mikro; dapat berhubungan dengan berbagai penyakit; atau dapat idiopatik.1 Konsep mengenai anemia aplastik pertama kali diperkenalkan pada tahun 1998 oleh Paul Ehrlich. Ia melaporkan seorang wanita muda yang pucat dan panas dengan ulserasi gusi, menorrhagia, anemia berat dan leukopenia. Sewaktu dilakukan autopsy ditemukan tidak ada sumsum tulang yang aktif, dan Ehrlich kemudian menghubungkan dengan adanya penekanan pada fungsi sumsum tulang. Pada tahun 1904, Chauffard memperkenalkan istilah anemia aplastik.2 Hampir semua kasus anemia aplastik berkembang ke kematian bila tidak dilakukan pengobatan. Angka kelangsungan hidup tergantung seberapa berat penyakit saat didiagnosis, dan bagaimana respon tubuh terhadap pengobatan.3 Semakin berat hipoplasia yang terjadi maka prognosis akan semakin jelek. Dengan transplantasi tulang kelangsungan hidup 15 tahun dapat mencapai 69% sedangkan dengan pengobatan imunosupresif mencapai 38%.4 Mengingat kasus anemia aplastik ini memiliki angka morbiditas dan mortalitas yang cukup tinggi dan pentingnya diagnosis lebih dini diharapkan tinjauan pustaka ini dapat menjadi salah satu sumber referensi.

Etiologi Anemia aplastik sering diakibatkan oleh radiasi dan paparan bahan kimia. Akan tetapi, kebanyakan pasien penyebabnya adalah idiopatik, yang berarti penyebabnya tidak diketahui. 3 Anemia aplastik dapat juga terkait dengan infeksi virus dan dengan penyakit lain. Secara etiologic, penyakit ini diklasifikasikan menjadi jenis primer (congenital atau didapat) atau sekunder.5

Tabel Penyebab Anemia Aplastik6 Primer Kongenital (jenis Fanconi dan nonFanconi) Idiopatik didapat Sekunder Radiasi pengion: pemajanan tidak sengaja (radioterapi, isotop radioaktif, stasiun pembangkit tenaga nuklir) Zat kimia: Benzena dan pelarut organik lain, TNT

(trinitrotoluene), insektisida, pewarna rambut, klordan, DDT (dikloro-difenil-trikloro-etana) Obat: (1) Obat yang biasanya menyebabkan depresi sumsum tulang (missal busulfan, siklofosfamid, antrasiklin, nitrosourea); (2) Obat yang kadang-kadang menyebabkan depresi sumsum tulang (missal kloramfenikol, sulfonamide, emas, dll) Infeksi: Hepatitis virus (A atau non-A non-B)

Epidemiologi Anemia aplastik jarang ditemukan. Insidensi bervariasi di seluruh dunia, berkisar antara 2 sampai 6 kasus per sejuta penduduk pertahun.2 Analisis retrospektif di Amerika Serikat memperkirakan insiden anemia aplastik berkisar antara 2 sampai 5 kasus per sejuta penduduk pertahun.4 The International Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study dan French Study memperkirakan ada 2 kasus persejuta orang pertahun.2,4 Frekuensi tertinggi anemia aplastik terjadi pada orang berusia 15 sampai 25 tahun; peringkat kedua terjadi pada usia 65 sampai 69 tahun. Anemia aplastik lebih sering terjadi di negara Timur, dimana insiden kira-kira 7 kasus persejuta penduduk di Cina, 4 kasus persejuta penduduk di Thailand dan 5 kasus persejuta penduduk di Malaysia. Penjelasan kenapa insiden di Asia Timur lebih besar daripada di negara Barat belum jelas.4 Peningkatan insiden ini diperkirakan berhubungan dengan faktor lingkungan seperti peningkatan paparan dengan bahan kimia toksik, dibandingkan dengan faktor genetik. Hal ini terbukti dengan tidak ditemukan peningkatan insiden pada orang Asia yang tinggal di Amerika.7

Klasifikasi Anemia Aplastik2 Tabel Klasifikasi Anemia Aplastik Klasifikasi Anemia aplastik tidak berat Kriteria Sumsum tulang hiposelular namun sitopenia tidak memenuhi kriteria berat Anemia aplastik berat Selularitas sumsum tulang Sitopenia sedikitnya dua dari tiga seri sel darah Anemia aplastik sangat berat Selularitas sumsum tulang Sitopenia sedikitnya dua dari tiga seri sel darah <25% Hitung neutrofil < 200/l Hitung trombosit < 20.000/l Hitung retikulosit absolute < 60.000/l <25% Hitung neutrofil < 500/l Hitung trombosit < 20.000/l Hitung retikulosit absolute < 60.000/l

Patogenesis Walaupun banyak penelitian yang telah dilakukan hingga saat ini, patofisiologi anemia aplastik belum diketahui secara tuntas. Ada 3 teori yang dapat menerangkan patofisiologi penyakit ini yaitu:5 1. Kerusakan sel induk hematopoietic (stem cell defect) 2. Kerusakan lingkungan mikro sumsum tulang (environtment defect) 3. Proses imunologik yang menekan hematopoiesis (immunologic process) Kegagalan produksi sel darah bertanggung jawab atas kosongnya sumsum tulang yang tampak jelas pada pemeriksaan apusan aspirat sumsum tulang atau specimen core biopsy sumsum tulang. Hasil pencitraan dengan magneting resonance imaging vertebra memperlihatkan digantinya sumsum tulang oleh jaringan lemak yang merata. Secara kuantitatif, sel-sel hematopoietic yang imatur dapat dihitung flow cytometry. Sel-sel tersebut mengekspresikan protein cytoadhesive, yang disebut CD34. Pada pemeriksaan flow cytometry, antigen sel CD34+ dideteksi secara flouresens satu per satu, sehingga jumlah sel-sel CD34+ dapat dihitung dengan tepat. Pada anemia aplastik, sel-sel CD34+ juga hampir tidak ada yang berarti bahwa sel-sel induk
3

pembentuk koloni eritroid, myeloid, dan megakaryositik sangat kurang jumlahnya. Assay lain untuk sel-sel hematopoietic yang sangat primitive dan tenang (quiescent), yang sangat mirip jika tidak dapat dikatakan identik dengan sel-sel asal, juga memperlihatkan penurunan. Pasien yang mengalami panstopenia mungkin telah mengalami penurunan populasi sel asal dan sel induk sampai sekitar 1% atau kurang. Defisiensi berat tersebut mempunyai konsekuensi kualitatif, yang dicerminkan oleh pemendekan telomere granulosit pada pasien anemia aplastik.2 Kemampuan hidup dan daya proliferasi serta defisiensi sel induk hematopoietic tergantung pada lingkungan mikro sumsum tulang yang terdiri dari sel stroma yang menghasilkan berbagai sitokin. Pada berbagai penelitian dijumpai bahwa sel stroma sumsum tulang pasien anemia aplastik tidak menunjukkan kelainan dan menghasilkan sitokin perangsang seperti Gm-CSF, GCSF, dan Il-6 dalam jumlah normal sedangkan sitokin penghambat seperti interferon- (IFN-), tumor necrosis factor- (TNF- ), protein macrophage inflammatory 1 (MIP-1) dan transforming growth factor-2 (TGF- 2) akan meningkat. Sel stroma pasien anemia aplastik dapat menunjang pertumbuhan sel induk, tapi sel stroma normal tidak dapat menumbuhkan sel induk yang berasal dari pasien. Berdasar temuan tersebut, teori kerusakan lingkungan mikro sumsum tulang sebagai penyebab mendasar anemia aplastik makin banyak ditinggalkan. Kenyataan bahwa terapi immunosupresif memberikan kesembuhan pada sebagian besar pasien anemia aplastik merupakan bukti meyakinkan tentang peran mekanisme imunologik dalam patofisiologi penyakit ini. Pemakaian gangguan sel induk dengan siklosporin atau metilprednisolon member kesembuhan sekitar 75%, dengan ketahanan hidup jangka panjang menyamai hasil transplantasi sumsum tulang. Keberhasilan imunosupresi ini sangat mendukung teori proses imunologik. Transplantasi sumsum tulang singeneik oleh karena tiadanya masalah histokomptabilitas seharusnya tidak menimbulkan masalah rejeksi meskipun tanpa pemberian terapi conditioning. Namun champlin dkk menemukan 4 kasus transplantasi sumsum tulang singeneik ternyata semuanya mengalami kegagalan, tetapi ulangan transplantasi sumsum tulang singeneik dengan didahului terapi conditioning menghasilkan remisi jangka panjang pada semua kasus. Kenyataan ini menunjukkan bahwa pada anemia aplastik bukan saja terjadi kerusakan sel induk tetapi juga terjadi imunosupresi terhadap sel induk yang dapat dihilangkan dengan terapi conditioning.5

Manifestasi Klinis dan Diagnosis Penegakan diagnosis memerlukan pemeriksaan darah lengkap dengan hitung jenis leukosit, hitung retikulosit, dan aspirasi serta biopsi sumsum tulang. Pemeriksaan flow cytometry darah tepi dapat menyingkirkan hemoglobinuria nokturnal paroksismal, dan karyotyping sumsum tulang dapat membantu menyingkirkan sindrom myelodisplastik. Pasien berusia kurang dari 40 tahun perlu diskrining untuk anemia Fanconi dengan memakai obat klastogenik diepoksibutan atau mitomisin. Riwayat keluarga sitopenia meningkatkan kecurigaan adanya kelainan diwariskan walaupun tidak ada kelainan fisik yang tampak.2 Tabel Keluhan Pasien Anemia Aplastik (n=70) (Salonder, 1983) Jenis Keluhan % Perdarahan 83 Badan lemah 30 Pusing 69 Jantung berdebar 36 Demam 33 Nafsu makan berkurang 29 Pucat 26 Sesak napas 23 Penglihatan kabur 19 Telinga berdengung 13 1. Pemeriksaan Fisis

Tabel Pemeriksaan Fisis pada Pasien Anemia Aplastik (N=70) (Salonder, 1983) Jenis Pemeriksaan Fisis % Pucat 100 Perdarahan 63 34 Kulit 26 Gusi 20 Retina 7 Hidung 6 Saluran cerna 3 Vagina 16 Demam 7 Hepatomegali 0 Splenomegali

Hematomegali, yang sebabnya bermacam-macam ditemukan pada sebagian kecil pasien sedangkan splenomegali tidak ditemukan pada satu kasus pun. Adanya splenomegali dan limfodenopati justru menegakkan diagnosis. 2. Pemeriksaan laboratorium Temuan Laboratorium 1. Anemia bersifat normokrom normositik, atau makrositik (volume eritrosit rata-rata (VER) seringkali 95-110 fl). Jumlah retikulosit biasanya sangat rendah jika dikaitkan dengan derajat anemia.6 2. Leukopenia. Terdapat penurunan selektif granulosit, tetapi biasanya tidak selalu sampai dibawah 1,5 x 109/l. pada kasus-kasus berat jumlah limfosit juga rendah. Netrofil tampak normal dan kadar fosfatase alkalinya tinggi.6 3. Trombositopenia selalu ada, dan pada kasus berat, kurang dari 10 x 109/l.6 4. Tidak ada sel abnormal dalam darah tepi.6 5. Laju endap darah selalu meningkat. Penulis menemukan bahwa 62 dari 70 kasus (89%) mempunyai laju endap darah lebih dari 100 mm dalam jam pertama.2 Faal Hemostasis2 Waktu perdarahan memanjang dan retraksi bekuan buruk disebabkan oleh

trombositopenia. Faal hemostasis lainnya normal. Sumsum Tulang6 Sumsum tulang memperlihatkan adanya hipoplasia, dengan hilangnya jaringan hemopoietik dan penggantian oleh lemak yang meliputi lebih dari 75% sumsum tulang. Biopsy trephine sangat penting dilakukan dan dapat memperlihatkan daerah selular berbercak pada latar belakang yang hiposelular. Sel-sel utama yang tampak adalah limfosit dan sel plasma; megakariosit sangat berkurang atau tidak ada. Virus2 Evaluasi diagnosis anemia aplastik meliputi pemeriksaan virus Hepatitis, HIV parvovirus sitomegalovirus. Tes Ham atau Tes Hemolisis Sukrosa2 Tes ini diperlukan untuk mengetahui adanya PNH sebagai penyebab.

Kromosom2 Pada anemia aplastik didapat, tidak ditemukan kelainan kromosom. Pemeriksaan sitogenik dengan fluroscence in situ hybridization (FISH) dan immunofenotipik dengan flow cytometry diperlukan untuk menyingkirkan diagnosis banding, seperti

myelodisplasia hiposelular. Defisiensi Imun2 Adanya defisiensi imun diketahui melalui penentuan titer immunoglobulin dan pemeriksaan imunitas sel T. Lain-lain2 Hemoglobin F meningkat pada anemia aplastik anak, dan mungkin ditemukan pada anemia aplastik konstitusional.Kadar eritropoietin ditemukan meningkat pada anemia aplastik. 3. Pemeriksaan Radiologis2 Nuclear Magnetic Resonance Imaging Pemeriksaan ini merupakan cara terbaik untuk mengetahui luasnya perlemakan karena dapat membuat pemisahan tegas antara daerah sumsum tulang berlemak dan sumsum tulang berelular. Radionuclide Bone Marrow Imaging (Bone Marrow Scanning) Luasnya kelainan sumsum tulang dapat ditentukan oleh scanning tubuh setelah disuntik dengan koloid radioaktif technetium sulfur yang akan terikan pada makrofag sumsum tulang atau iodium chloride yang akan terikat pada transferin. Dengan bantuan scan sumsum tulang dapat ditentukan daerah hemopoiesis aktif untuk memperoleh sel-sel guna pemeriksaan sitogenetik atau kultur sel-sel induk.

Penatalaksanaan 1. Terapi Konservatif Terapi Imunosupresif Terapi imunosupresif merupakan modalitas terapi terpenting untuk sebagian besar pasien anemia aplastik. Obat-obatan yang termasuk dalam terapi imunosupresif adalah antithymocyte globuline (ATG) atau antilymphocyte globuline (ALG) dan siklosporin A

(CsA). Mekanisme kerja ATG atau ALG pada kegagalan sumsum tulang tidak diketahui dan mungkin melalui: Koreksi terhadap destruksi T-cell immunomediated pada sel asal Stimulasi langsung atau tidak langsung pada hematopoiesis

ATG atau ALG diindikasikan pada: 1. Anemia aplastik bukan berat 2. Pasien tidak mempunyai donor sumsum tulang yang cocok 3. Anemia aplastik berat, yang berumur lebih dari 20 tahun, dan pada saat pengobatan tidak terdapat infeksi atau perdarahan atau granulosit lebih dari 200/mm3

Algoritme penatalaksanaan pasien anemia berat Anemia Aplastik Berat usia >35 tahun atau tidak ada HLA matched sibling

usia <35 tahun dengan HLA matched sibling

transplantasi sumsum tulang ada respons

terapi imunosupresif

tidak ada respon

turunkan CSA dalam 6 bulan

ulangi pemberian ATG/ALG

tidak ada respons

ada respon

faktor pertumbuhan hematopoietik atau androgen atau matched unrelated transplant

tidak kambuh: follow up teratur kambuh : ulangi terapi imunosupresif


8

2. Terapi Suportif Pengobatan suportif diberikan untuk mencegah dan mengobati terjadinya infeksi dan perdarahan:5 Pengobatan terhadap infeksi Untuk meghindarkan anak dari infeksi, sebaiknya anak diisolasi dalam ruangan khusus yang suci hama. Pemberian obat antibiotika hendaknya dipilih yang tidak menyebabkan depresi sumsum tulang. Transfusi darah Gunakan komponen darah bila harus melakukan transfusi darah.5 Bila terdapat keluhan akibat anemia, diberikan tranfusi eritrosit berupa packed red cell sampai kadar hemoglobin7-8 gr % atau lebih pada orang tua dan pasien dengan penyakit kardiovaskular.2 Hendaknya harus diketahui bahwa tidak ada manfaatnya

mempertahankan kadar hemoglobin yang tinggi, karena dengan transfusi darah yang terlampaui sering, akan timbul depresi terhadap sumsum tulang atau dapat menyebabkan timbulnya reaksi hemolitik (reaksi transfusi), akibat dibentuknya antibodi terhadap sel darah merah, leukosit dan trombosit. Dengan demikian transfusi darah diberikan bila diperlukan. Resiko perdarahan meningkat bila trombosit kurang dari 20.000/mm3.2 Pada keadaan yang sangat gawat (perdarahan massif, perdarahan otak, dan sebagainya) dapat diberikan suspensi trombosit.5 Transfusi trombosit diberikan bila perdarahan atau kadar trombosit dibawah 20.000/mm3 (profilaksis). Pada mulanya diberikan trombosit donor acak.2 Pemberian transfusi leukosit sebagai profilaksis masih kontroversi dan tidak dianjurkan karena efek samping yang lebih parah daripada manfaatnya. Masa hidup leukosit yang ditransfusikan sangat pendek. Pada infeksi berat khasiatnya hanya sedikit sehingga pemberian antibiotik masih diutamakan. Transplantasi sumsum tulang ditetapkan sebagai terapi terbaik pada pasien anemia aplastik sejak tahun 70-an. Donor terbaik berasal dari saudara sekandung dengan Human Leukocyte Antigen (HLA)nya cocok.

Penutup Anemia aplastik merupakan keadaan yang disebabkan bekurangnya sel hematopoetik dalam darah tepi seperti eritrosit, leukosit dan trombosit sebagai akibat terhentinya pembentukan sel hemopoetik dalam sumsum tulang. Anemia aplastik merupakan penyakit yang jarang ditemukan, namun hampir semua kasus anemia aplastik berkembang ke kematian bila tidak dilakukan pengobatan. Penatalaksanaan yang dapat dilakukan meliputi terapi konservatif dan suportif. Prognosis bergantung pada: 1. Gambaran sumsum tulang hiposeluler atau aseluler. 2. Kadar Hb F yang lebih dari 200 mg% memperlihatkan prognosis yang lebih baik. 3. Jumlah granulosit lebih dari 2000/mm menunjukkan prognosis yang lebih baik. 4. Pencegahan infeksi sekunder, terutama di Indonesia karena kejadian infeksi masih tinggi. Gambaran sumsum tulang merupakan parameter yang terbaik untuk menentukan prognosis. Pada umumnya kematian pada anemia aplastik terjadi karena sebab berikut: 1. Infeksi, biasanya bronkopneumonia atau sepsis. Harus waspada terhadap tuberculosis akibat pemberian prednisone jangka panjang. 2. Perdarahan otak atau abdomen

Daftar Pustaka 1. Dorland WA. Kamus Kedokteran Dorland Edisi 29. Jakarta: EGC; 2002. 2. Widjanarko A, et al. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009. 3. Young NS. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. [Online] [Accessed 2012 April]. Avaliable from: (www.ishapd.org/1996/1996/078.pdf). 4. Shadduck RK. Aplastic anemia. In: Lichtman MA, Beutler E, et al (eds). William Hematology 7th ed. New York : McGraw Hill Medical; 2007. 5. Sudarmanto, et al. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2010. 6. Hoffbrand, AV. Kapita selekta hematologi Edisi 4. Jakarta: EGC; 2005. 7. Niazi M, Rafiq F. The Incidence of Underlying Pathology in Pancytopenia-an experience of 89 cases. JPMI; 18: 76-79.

10