Tromboembolismul pulmonar 1 CURS 14 TROMBOEMBOLISMUL PULMONAR (TEP) CONSIDERAII GENETICE

Dup Rudolf Virchow, 3 factori predispun la tromboz venoas: 1. traumatisme locale la nivelul peretelui vascular, 2. hipercoagulabilitatea, 3. staza. Ipoteza actual unii dintre bolnavii cu TEP au o predispoziie genetic, care nu se exprim clinic pn n momentul n care exist o condiie favorizant cum ar fi obezitatea, sarcina, intervenii chirurgicale (Tabel 20). Factorul V Leiden cea mai frecvent predispoziie genetic la hipercoagulabilitate este reprezentat de rezistena la proteina endogen anticoagulant, proteina C activat. Fenotipul acestei rezistene este asociat cu o singur mutaie punctiform, denumit factorul V Leiden, la nivelul genei factorului V al coagulrii. Aceast mutaie const n substituia adeninei cu guanina la nivelul poziiei 1691, i provoac la nivelul factorului V substituia glutaminei cu arginina la poziia 506. Factorul V Leiden reprezint cea mai frecvent predispoziie genetic la hipercoagulabilitate, celelalte descrise fiind cu mult mai rare: deficiena proteinei S, tulburri ale plasminogenului, deficiena proteinei C, deficiena antitrombinei III. FIZIOPATOLOGIE 1. Embolizare cnd trombii venoi sunt dislocai de la locul lor de formare, ei embolizeaz circulaia pulmonar arterial sau, paradoxal, circulaia arterial n cazul existenei unui foramen ovale patent sau a unui defect septal atrial. Aproape jumtate dintre bolnavii cu tromboze venoase pelvine sau tromboze venoase profunde ale membrelor inferioare au TEP, care este de regul asimptomatic. Tromboza izolat a gambelor precum i cea a membrelor

superioare prezint deasemeni un risc (dei mai redus) pentru TEP. Tromboza izolat a gambelor este sursa cea mai comun a embolismului paradoxal. 2. Fiziologie TEP poate avea urmtoarele efecte: Creterea rezistenei vasculare pulmonare datorat obstruciei vasculare sau agenilor neurohumorali cum ar fi serotonina; Afectarea schimburilor gazoase datorat creterii spaiului mort alveolar prin obstrucie vascular i hipoxemie prin hipoventilaie alveolar n plmnul non-obstructiv, unt dreapta-stnga, i ineficiena transferului monoxidului de carbon datorat scderii suprafeei de schimb gazos; Hiperventilaie alveolar datorat stimulrii reflexe a receptorilor de iritaie; Creterea rezistenei aeriene datorat bronhoconstriciei; Scderea complianei pulmonare datorat edemului pulmonar, hemoragiei pulmonare sau pierderii surfactantului. Insuficiena ventricular dreapt. Insuficiena cardiac dreapt progresiv reprezint de regul cauza de deces pentru bolnavii cu TEP. Pe msur ce rezistena pulmonar vascular crete, tensiunea la nivelul peretelui ventricului drept crete i ea conducnd la dilatarea ventricului i tulburri funcionale ale acestuia. Drept urmare, septul interventricular proemin i comprim din interior ventriculul stng normal. Creterea presiunii la nivelul
Tromboembolismul pulmonar 2

peretelui ventriculului drept comprim deasemeni artera coronar dreapt i poate precipita ischemia miocardic precum i infarctizarea ventriculului drept. Efectele funcionale la nivelul ventricului stng sunt reperezentate de scderea ntoarcerii venoase precum i a presiunii arteriale sistemice, prin aceasta provocnd ischemie miocardic datorat compromiterii perfuziei la nivelul arterei coronare. Decesul poate surveni prin colaps

vascular. DIAGNOSTIC 1. Sindroame clinice TEP masiv - clinic: hipotensiune arterial sistemic, - anatomic: tromboembolism extins, - tratament: terapia primar cu tromboliz sau embolectomie ofer cele mai mari anse de supravieuire. TEP moderat-ntins - hipochinezie a ventricului drept la echografie dar presiune arterial sistemic normal, - tratamentul optim este controversat; astfel de bolnavi ar putea beneficia de terapie primar pentru a preveni embolismul recurent. TEP mic-moderat - sunt normale att funciile cordului drept ct i presiunea arterial sistemic; - prognostic bun cu terapie anticoagulant adecvat sau filtru la nivelul venei cave inferioare. Infarctul pulmonar indic de regul un TEP mic, dar extrem de dureros, deoarece se situeaz n vecintatea pleurei bine inervate. Embolismul pulmonar non-trombotic etiologii posibile: embolia grsoas dup traumatisme directe i fracturi ale oaselor lungi, embolisme tumorale sau gazoase. Utilizatorii de droguri i.v. i pot injecta ei nsi diverse substane cum ar fi pr, talc sau bumbac. Embolismul cu lichid amniotic se produce atunci cnd membranele fetale se rup sau se scurg pe marginile placentei. 2. Semne i simptome Dispneea cu tahipnee este simptomul cel mai frecvent; TEP masiv: dispnee, sincop, hipotensiune, cianoz; TEP mic, localizat distal n vecintatea pleurei: junghi pleuritic, tuse, hemoptizie; Examen fizic: - la bolnavii tineri, anterior sntoi, cu excepia anxietii, starea general se

menine bun, chiar i n caz de TEP extins. Semne considerate clasice, cum ar fi tahicardia, hipotermia, distensia venelor gtului, accentuarea zgomotului II la nivelul pulmonarei, pot lipsi. Uneori, se nregistreaz o bradicardie paradoxal. - la pacienii vrstnici care se plng de un vag disconfort toracic, confuzia cu ischemia coronarian acut, mai frecvent, poate ntrzia diagnosticul. 3. Diagnostic diferenial (Tabelul 21) este extins i dificil, TEP fiind considerat marea masc pentru o serie de alte afeciuni. Spre exemplu, dac se presupune diagnosticul de TEP
Tromboembolismul pulmonar 3

pe prezena dispneii, durerii toracice i modificrilor scintigrafice, diagnosticul corect de pneumonie poate deveni evident 12 ore mai trziu odat cu apariia opacitilor radiologice, purulenei sputei, hipertermiei i frisonului. n plus, unii bolnavi pot prezenta comorbiditi cum ar fi pneumonia sau insuficiena cardiac. Dac ameliorarea clinic nu survine n ciuda unui tratament corect bine condus, va fi luat n consideraie posibila coexisten a unui TEP. 4. Metode de diagnostic non-imagistice mai sigure, mai ieftine, dar mai puin specifice dect modalitile imagistice de diagnostic. Teste hematologice - nivelul crescut al dimerului D plasmatic 500 ng/ml (determinat prin metoda latex-aglutinrii calitative i metoda ELISA, aceasta din urm mai sensibil dar mai costisitoare) ntlnit n mai mult de 90% din cazuri, reflect dezintegrarea plasminic a fibrinei i indic tromboliza endogen (chiar dac ineficient clinic). Dei are o nalt valoare predictiv i poate fi folosit pentru a exclude diagnosticul de TEP, nivelul dimerului D plasmatic nu este specific. Valori crescute se mai pot ntlni la bolnavii cu infarct miocardic, septicemie i n aproape toate bolile sistemice. - Conform PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis Studiu de investigare prospectiv a diagnosticului emboliei pulmonare), valoarea arterial a gazelor este de utilitate redus pentru diagnosticul TEP. Electrocardiograma - tahicardie sinusal,

- fibrilaie atrial sau flutter instalate recent, - und S n DI, und Q n DIII i und T inversat n DIII, - ades axa QRS este 900, - inversiunea undei T n derivaiile V1-V4 reflect creterea tensiunii la nivelul ventriculului drept. 5. Metode de diagnostic imagistic non-invazive Radiografia pulmonar - o imagine radiologic normal sau aproape normal sugereaz TEP la bolnavii dispneici; - imagini patologice: olighemia focal (semnul Westermark), densitate n band deasupra diafragmului (semnul Hampton), sau creterea diametrului arterei pulmonare drepte descendente (semnul Palla). Ultrasonografia venoas ajut la evidenierea pierderii compresibilitii venoase, ca prim criteriu al trombozei venoase profunde (TVP). Aproape o treime dintre bolnavii cu TEP nu au ns semne de TVP. n aceste situaii, fie trombusul a embolizat deja plmnul, fie el se gsete la nivelul venelor pelvine, pentru care ultrasonografia nu este o metod de diagnostic adecvat. Scintigrafia pulmonar - metoda principal de diagnostic imagistic non-invaziv; - scintigrama de perfuzie: se efectueaz cu mici agregate de albumin marcate cu radionuclizi emitori de radiaii gama care se injecteaz i.v. Absena sau scderea perfuziei este cu mare probabilitate datorat TEP;
Tromboembolismul pulmonar 4

- scintigrama de ventilaie: se efectueaz cu gaze (xenon, kripton) radiomarcate. Ea indic spaiile nonventilate; - prezena TEP este sugerat cu mare probabilitate de scintigrama de perfuzie cu prezena a mai multe defecte de perfuzie segmentar n prezena unei ventilaii normale la scintigrama de ventilaie; - dg. de TEP este puin probabil la bolnavii cu scintigram normal sau aproape normal, fiind aproape 90% sigur la pacienii cu modificri scintigrafice. Din pcate, mai puin de jumtate dintre bolnavii cu TEP confirmat angiografic au modificri scintigrafice, astfel nct 40% dintre bolnavii cu nalt suspiciune clinic dar neconfirmai scintigrafic, se confirm angiografic.

CT toracic CT cu substan de contrast este util pentru diagnosticul TEP central i extins, dar mai puin pentru TEP periferic. Senzitivitatea sa comparativ cu angiografia pulmonar (Massachusetts General Hospital) este de numai 60%. Echocardiografia este o tehnic util pentru triajul rapid al bolnavilor cu afeciuni acute, printre care i TEP. n acest context poate diferenia destul de bine ntre afeciunile acute care au un tratament radical diferit, cum ar fi infarctul miocardic acut, tamponada pericardic, disecia de aort i TEP complicat cu insuficien cardiac dreapt. Detecia insuficienei cardiace drepte datorate TEP ajut la aprecierea riscului, estimarea prognosticului i stabilirea unui plan optim de tratament. 6. Metode de diagnostic invazive Angiografia pulmonar - angiografia pulmonar selectiv este cea mai specific explorare pentru diagnosticul trombembolismului pulmonar; - poate detecta embolii de 1 2 mm; - diagnosticul de certitudine presupune vizualizarea unui defect de umplere intraluminal n mai mult de o proiecie; - semne secundare de TEP: ocluzia brusc a vaselor (cut-off), olighemia segmentar sau avascularitatea, faz arterial prelungit cu umplere lent, vase periferice sinuoase, ascuite; - risc de deces (PIOPED): 0,5%; - util mai ales cnd scintigrama nu este concludent. Flebografia de contrast a fost nlocuit de ultrasonografie deoarece are multiple efecte adverse i inconveniente: este scump, poate induce flebite sau alergii la substana de contrast. Este util atunci cnd exist discrepane ntre suspiciunea clinic i rezultatele ultrasonografiei. Este deasemeni necesar pentru diagnosticul trombozei izolate de gamb precum i al TVP recurente. Un test recent de medicin nuclear care utilizeaz un peptid sintetic ce se leag preferenial de receptorii glicoproteici IIb/IIIa ai plachetelor activate va

nlocui probabil flebografia de contrast n practica clinic. Acest test permite evidenierea TVP acute, i mai ales diferenierea ei de forma cronic. 7. Diagnostic integrat Fig.6 TRATAMENT 1. Terapia primar i secundar Terapia primar n tromboembolismul pulmonar const n: - embolectomie,
Tromboembolismul pulmonar 5

- lizarea cheagului prin tromboliz. Anticoagularea cu heparin i warfarin sau plasarea unui filtru la nivelul venei cave inferioare reprezint prevenia secundar a TEP recurent, mai degrab dect terapia primar. Terapia primar va fi rezervat bolnavilor cu risc nalt pentru efecte secundare adverse. Cnd funcia ventricului drept se menine normal, pacienii au de regul un prognostic bun numai cu terapie anticoagulant. 2. Terapia adjuvant const n: ameliorarea durerii (n special cu ageni anti-inflamatori nesteroidieni); oxigenoterapie; suport psihologic; agonitii -adrenergici (ex: Dobutamina) cu efect inotrop pozitiv i vasodilataie pulmonar, pot fi folosii pentru tratamentul insuficienei cardiace drepte i al ocului cardiogen. 3. Heparina Heparina nefracionat i exercit efectul anticoagulant prin urmtoarele aciuni: - accelereaz activarea antitrombinei III, - inhib anumii factori ai coagulrii: trombina (factorul IIa), factorul IXa, Xa, XIa i XIIa. n acest mod heparina previne formarea de trombi adiionali i deasemeni permite mecanismelor fibrinolitice endogene s lizeze cheagul care deja s-a format. Heparinele cu greutate molecular joas Avantaje fa de heparina nefracionat:

- capacitate mai redus de legare cu proteinele plasmatice i celulele endoteliale, - biodisponibilitate mai mare, - rspunsul legat de doz mai previzibil, - timp de njumtire mai lung. Doze Examenul de laborator necesar pentru urmrirea tratamentului cu heparin n TEP este timpul de tromboplastin parial activat. Administrarea de heparin nefracionat n bolus se face n TEP cu o doz de 5000-10000 uniti, urmat de perfuzarea continu a 1000-1500 uniti/or. Enoxaparina utilizat iniial numai pentru profilaxie, se indic actual i n tratamentul TEP cu TVP n doz unic zilnic de 1,5 mg/kg s.c. sau 1 mg/kg s.c. de dou ori pe zi. Dalteparina se indic numai pentru profilaxie, nu i pentru tratamentul TEP. Complicaii Complicaiile heparinoterapiei (mai frecvente i mai severe pentru heparina nefracionat) n TEP sunt: - trombocitopenia, - hemoragia, - osteopenia i osteoporoza. n cazul hemoragiilor intracraniene ce pun n pericol viaa se poate administra sulfat de protamin. Pot exista creteri ale nivelului transaminazelor, dar sunt rar asociate cu o toxicitate evideniabil clinic. 4. Warfarina
Tromboembolismul pulmonar 6

Warfarina, antagonist al vitaminei K, previne activarea prin -carboxilare a urmtorilor factori ai coagulrii: II, VII, IX, X. Efectul anticoagulant complet al warfarinei se instaleaz de obicei dup 5 zile, chiar dac timpul de protrombin, utilizat pentru monitorizare, crete mult mai rapid. La nceputul tratamentului cu warfarin, nivelul proteinelor C i S scade, fapt ce creaz un potenial

trombogenic. Prin asocierea heparinei i a warfarinei timp de 5 zile, efectul procoagulant al warfarinei este contracarat. Astfel heparina acioneaz ca un pod pn cnd se obine efectul anticoagulant complet al warfarinei. Doze Doza uzual de iniiere a tratamentului cu warfarin la adultul de talie medie este de regul de 5 mg. Doze de 7,5-10 mg pot fi utilizate la obezi sau la adulii tineri cu talie nalt care au fost sntoi pn n acel moment. Bolnavii denutrii sau care au primit cure prelungite de antibiotice i au probabil deficite de vitamina K ar trebui s primeasc doze mai mici iniiale de warfarin, de 2,5 mg. Timpul de protrombin este standardizat prin folosirea indicatorului numit INR (International Normalized Ratio), a crui valoare n cursul unui tratament bine condus trebuie s fie de 2,5-3. Complicaii - hemoragia dac este important poate fi tratat cu crioprecipitat sau plasm proaspt ngheat (de regul 2 uniti). Pentru o hemoragie mai puin important sau un INR crescut n absena sngerrii, se va administra vitamin K, n doz iniial de 5-10 mg s.c. Cu aceast doz INR va ajunge la valori terapeutice n cca 6 ore. Nivelul INR poate fi restabilit i cu vitamina K oral; - necroz cutanat complicaie rar, datorit scderii nivelului proteinei C; - va fi evitat n timpul sarcinii, mai ales ntre sptmnile 6-12 de gestaie, putnd induce embriopatii. Se poate administra ns post-partum deoarece nu influeneaz lactaia. Durata anticoagulrii Durata optim a anticoagulrii nu este bine precizat. Schulman a comunicat o rat de recidiv de 14% n cursul urmtorilor 2 ani la bolnavii care au primit 6 luni de tratament. Aceast rat este de dou ori mai mare la bolnavii care au primit numai 6 sptmni de tratament. Din

aceste motive se recomand o durat a tratamentului anticoagulant de cel puin 6 luni pentru primul episod de TEP. Durata anticoagulrii n TEP la un pacient cu cancer nevindecat sau obezitate important ar trebui sa fie timp nedefinit. 5. Inseria de filtre la nivelul venei cave inferioare Implantarea unui filtru al venei cave inferioare are urmtoarele indicaii: - anticoagularea nu se poate efectua din cauza sngerarii active, - tromboz venoas recurent n ciuda unui tratament anticoagulant corect efectuat, - prevenirea TEP recurent la pacienii cu insuficien cardiac dreapt care nu sunt candidai pentru tromboliz, - profilaxie la pacienii cu risc extrem de crescut. 6. Tromboliza Terapia trombolitic poate redresa rapid insuficiena cardiac dreapt, fapt ce conduce la scderea ratei de decese prin TEP recurent. Tromboliza n TEP produce urmtoarele efecte: - dizolv o mare parte a trombusului arterial pulmonar obstruant anatomic,
Tromboembolismul pulmonar 7

- previne descrcarea continu de serotonin i ali factori neurohumorali care, n caz contrar, ar putea conduce la exacerbarea hipertensiunii pulmonare, - dizolv o mare parte din masa trombusului situat la nivelul venelor pelvine sau al venelor profunde ale membrelor inferioare, prin aceasta scznd riscul de TEP recurent. Regimul trombolitic preferat: activatorul tisular al plasminogenului recombinant este administrat n doze de 100 mg n perfuzie periferic continu timp de 2 ore. Pacientii cu tromboembolism pulmonar raspund la tromboliz pna la 14 zile de la producerea TEP. Contraindicaii: - bolile intracraniene, - interveniile chirurgicale recente, - traumatismele. 7. Trombendarterectomia pulmonar se indic la bolnavii cu hipertensiune pulmonar secundar TEP, dispneici.

8. Profilaxie este de maxim importan din dou motive: TEP este dificil de

recunoscut i tratamentul este costisitor. Din fericire, exist o mulime de mijloace profilactice mecanice i farmacologice care pot fi utilizate. (Tabel 23).