Anda di halaman 1dari 37

Farmacocintica en estado basal y seguridad de Donepezilo clorhidrato en pacientes con funcin renal moderadamente alterada.

Natalia Sandoval Oscar Acevedo

Introduccin.
La enfermedad de Alzheimer est asociada con un dficit del neurotransmisor acetilcolina en reas especficas del cerebro. Este dficit puede ser reducido por la prevencin de la degradacin de la acetilcolina por las colinesterasas.
Los inhibidores de la colinesterasa son actualmente los nicos agentes aprobados para el alivio sintomtico de la enfermedad de Alzheimer.

Acetilcolina
Estructura

Funcionamiento

Donepezilo
Inhibidor reversible y selectivo. Larga vida media de eliminacin (t1/2). Metabolizacin de fase 1 por enzimas CYP 3A4 y CYP 2D6. Eliminacin primordialmente por va renal.

Insuficiencia renal
La insuficiencia renal es la condicin en la cual los riones dejan de funcionar correctamente. Fisiolgicamente, la insuficiencia renal se describe como una disminucin en la filtracin de la sangre tasa de filtracin glomerular (TFG). Clnicamente, esto se manifiesta en una creatinina del suero elevada.

Objetivos
Caracterizar la farmacocintica, farmacodinamia y perfiles seguros de Donepezilo en sujetos con insuficiencia renal moderada y controles sanos pareados durante una sola dosis y las fases de dosis mltiples.

Mtodos
Sujetos.
16 sujetos sanos y 16 con insuficiencia renal. Ambos sexos y cualquier raza. Mujeres: Al menos 2 aos despus de: - Menopausia - Cirugas estriles - Uso de anticonceptivos.
Edad: 21 70 aos.

Clearence de creatinina (CLCr) 34 ml min-1 1.73 m-2 Historia documentada de insuficiencia renal. Sujetos con hipertensin controlada, por al menos 3 meses.

Factores de exclusin:
Mujeres embarazadas o en perodo de lactancia. Abuso de drogas o alcohol. Sujetos con insuficiencia renal con dilisis. Sujetos trasplantados.

Prdida de sangre o donacin (>450 ml) sin cumplir 30 das de su estudio.

Otra droga en investigacin sin cumplir 21 das del estudio de la medicacin. Albumina srica con niveles 2.0 g dl-1 o la presencia active de hepatitis aguda o crnica en los sujetos los haca inelegibles. Hepatitis aguda o crnica.

Protocolo.
No aleatorio. Etiqueta abierta. Dos fases de estudio: una fase de dosis nica y una fase subsecuente de dosis mltiple de 23 das. Ambos sujetos recibieron dosis nica el da 1 y los das 7 29. Las muestras de sangre para los estudios fueron colectadas en los das 1-7 y das 29-36.

2 semanas perodo de seleccin. Da 0, se quedaron en los centros correspondientes por dos noches y un da. Despus de una comida liviana durante la tarde y una ayuna de 8 horas para la primera dosis de 5 mg de Donepezilo a la maana siguiente (da 1). Fase estado estacionario: da 7. Las dosis en das 7, 8, 15, 22, 24, 26, 27, 28 y 29 fueron administradas en el sitio de estudio. Da 29, fue administrada bajo las mismas condiciones que el da 1.

Coleccin de muestras y anlisis


Para los das 1 y 29: se recogieron 1h antes de la dosis y en 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 96, 120,144 y 168 (fase de estado estacionario solamente) horas despus de la dosis. Las concentraciones plasmticas de Donepezilo y su metabolito activo, 6-OH Donepezilo, fueron medidos usando HPLC con la deteccin por espectrometra de masa contra un estndar interno. El ensayo fue linear entre 0.2 y 60.0 ng ml-1, y el limite mas bajo de deteccin para Donepezilo y 6-OH Donepezilo fue 0.2 ng ml-1.

Evaluaciones farmacocinticas.
Mtodos no compartimentales para ambos.
(Cmax)
(tmax) (t1/2) (AUC0-24, da 1)

Concentracin plasmtica mxima de Donepezilo.


Tiempo necesario para alcanzar Cmax. Vida media de eliminacin. rea bajo la curva de concentracin plasmtica desde 0 a 24 h despus de una dosis nica.

(AUC0-24, SS)
(CSS; CSS = AUC0-24, da 29 /24h) (RA; RA = AUC0-24, da 29 / AUC0-24, da 1) (CLSS /F; CLSS /F = Dosis/ AUC0-24, da 29)

rea bajo la curva de concentracin plasmtica en estado estacionario.


La concentracin promedio del estado estacionario. Grado de acumulacin. El tiempo promedio del clearence total en el estado estacionario.

Evaluaciones farmacodinamicas.
El grado de inhibicin de la acetilcolinesterasa AChE en los glbulos rojos (RBC), fue evaluada por un ensayo de radio enzima.
(AUE0-24) rea bajo la curva para la inhibicin de AChE/tiempo, dentro de las 24 h de la dosis. Inhibicin de AChE mxima . Tiempo necesario para alcanzar Imax . Porcentaje promedio de inhibicin de AChE en estado estacionario.

(Imax) (tImax) (Iss; Iss = AUE0-24, da 29/24h)

Unin a protenas.
El grado de unin a protenas plasmticas de Donepezilo se determina en los das 28 y 29 (pre-dosis) y 4 horas despus de la dosis en el da 29 por dilisis de equilibrio. Las concentraciones de Donepezilo se midieron mediante HPLC con la deteccin de espectrometra de masa, y los porcentajes relativos de Donepezilo libres y ligados a los receptores. El limite de deteccin mas bajo de Donepezilo fue de 0.04 ng ml-1.

Seguridad
Todos los Aes experimentados durante el estudio fueron grabados y evaluados por el investigador para gravedad y posible relacin con el estudio de la droga. Exmenes fsicos completos, incluidas las evaluaciones de los signos vitales ortosttica. Electrocardiograma de 12 derivaciones, ECG, se llev a cabo en las pruebas, el da 30 y el en el da de descarga. Evaluaciones de muestras de sangre y orina para laboratorio.

Anlisis estadstico.
Anlisis de variancia para testear diferencias en los intergrupos en los parmetros farmacocinticos, farmacodinmicos y porcentaje de Donepezilo no unidos a protenas.

Prueba exacta de Fisher fue usada para probar las diferencias entre los grupos etnicos en la incidencia de AE.

Resultados
Demografa y disposicin. Los valores del clearence de creatinina de sujetos inscritos con insuficiencia renal fueron 1733 ml min-1 1.73 m-2 de superficie corporal.
Aes Violacin Protocolo
2 con insuficiencia renal. 1 Sujeto sano. 1 con suficiencia renal

Voluntario

1 sujeto sano.

Tabla 1: Caractersticas basales de los sujetos.


Con insuficiencia renal (n=19) Raza (n) Negra Blanca Otra Masculino Femenino Rango promedio Rango promedio 9 9 1 8 11 54.2 (3075) 81.7 (51.8113.6) Sujetos sanos (n=17) 2 12 3 8 9 52.9 (2672) 80.9 (63.6104.5)

Sexo (n) Edad (aos) Peso (kg)

Farmacocintica.
No se encontraron diferencias significantes en ambos grupos, para los parmetros farmacocineticos evaluados. Tabla 2: Farmacocintica ( media d.e.[rango]) de Donezepilo en da 1
Con insuficiencia renal (n=16) (AUC0-24, da 1) (ngh ml-1) 76.05 5.54 (37.9105.1) Sujetos sanos (n=15) 77.45 4.49 (49.7114.7)

(Cmax) (ng ml-1)


Tmax (h) t1/2 (h)

5.17 0.36 (2.77.3)


4.2 0.4 (28) 99.04 (14.36)* 50.9258.1

6.07 0.49 (3.710.9)


3.5 0.3 (26) 78.76 (6.32)* 47.5113.5

Tabla 2: Farmacocintica ( media d.e.[rango]) de Donezepilo en da 29.


Insuficiencia Renal (n=15 ) Sujetos sanos (n=14)

Figura 1: La concentracin plasmtica de Donepezilo en el tiempo despus de la dosis final en la fase de estado estacionario (da 29), en sujetos con insuficiencia renal ( ) y sanos ( ).
Concentracin plasmtica promedio (ng ml -1).

Tiempo (h)

Farmacodinamia.
Tabla 4: Farmacodinamia (media d.e. [rango]) de Donepezilo en da 1 y en estado estacionario (da 29).
Da 1 Insuficiencia Renal n=12 (AUE0-24) (Imax) (tImax) (Iss) Sanos n=11 Da 29 Insuficiencia Renal n=12 Sanos n=10

Figura 2: Relacin del % de inhibicin de AChE en RBC a la concentracin plasmtica de donepezilo en estado estacionario (da 29) en sujetos con insuficiencia renal ( ) y sanos( )
% de inhibicin de AChE en RBC Concentracin plasmtica de Donezepilo (ng ml-1)

Concentracin plasmtica de Donepezilo (media s.e.) en estado estacionario (pre dosis, da 29) vs. porcentaje de inhibicin de AChE en RBC (media s.e.) en estado estacionario ( pre dosis, da 29) en sujetos con insuficiencia renal ( ) y sujetos sanos ( ).

% AChE en RBC promedio.

Concentracin plasmtica promedio de Donepezilo (ng ml-1)

Unin a protenas La proporcin de Donepezilo no unido en el plasma no difiri entre cohortes despus de una dosis mltiple con Donepezilo (con insuficiencia renal promedio = 23.54 1.96%; sanos promedio = 20.23 0.64%).

Seguridad.
No hubo una diferencia significante en la incidencia de Eventos adversos entre los dos grupos: (79%) sujetos con insuficiencia renal y (71%). Aes consideradas:
Dolor de cabeza Diarrea Nasea 2 insuficiencia renal. 6 sanos. 5 Insuficiencia renal 2 sanos. 4 insuficiencia renal 1 sano

Discusin
Hasta un 79% de la dosis administrada de Donepezilo puede ser excretado en la orina, tanto intacta (17%) y como metabolitos. Alternativamente, en pacientes con insuficiencia renal, el clearence no renal de Donepezilo puede aumentar para compensar la reduccin en el clearence por va renal, similar a la los resultados con digitoxina.

No fue posible analizar la farmacocintica del metabolito activo, 6-OH Donepezilo, como sus niveles plasmticos estaban por debajo del lmite de deteccin del ensayo. Un radio de metabolitos a la droga original del 23% se ha reportado en un estudio en el que se agruparon las muestras de plasma antes de que de anlisis y un mtodo diferente de ensayo se utiliz

Los parmetros farmacodinamicos fueron si milares entre los grupos de pacientes, con la excepcin de la media de porcentaje mximo de inhibicin de la AChE de RBC en estado estacionario. El pequeo incremento en este valor observado en el grupo con insuficiencia renal en relacin con el grupo sano fue estadsticamente significativo, pero no se consider clnicamente relevante.

La fraccin de Donepezilo libre en el plasma fueron similares para ambos grupos. Las tasas de finalizacin indican que el Donepezilo se bien tolerado por sujetos sanos y con insuficiencia renal.

En resumen, un aumento en las concentraciones de Donepezilo se espera en los pacientes con insuficiencia renal, ya que es predominantemente por clearence renal. Sin embargo, este estudio fue diseado para detectar diferencias clnicamente significativas entre los con insuficiencia renal y sujetos sanos, y no se encontraron diferencias clnicamente relevantes en ningn parmetro farmacocintico y farmacodinmico.

Conclusin
Objetivos: Caracterizar la farmacocintica, farmacodinamia y perfiles seguros de Donepezilo en sujetos con insuficiencia renal moderada y controles sanos pareados durante una sola dosis y las fases de dosis mltiples.

Estudios anteriores han indicado que la insuficiencia renal no altera significativamente la farmacocintica de Donepezilo administra como una dosis nica por va oral. Los resultados de este estudio indican que el Donepezilo puede administrarse con seguridad a los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLCR 1733 ml min-1 1.73 m-2 superficie corporal)

Gracias

Anda mungkin juga menyukai