HISTAMIN DAN ANTIHISTAMIN

I. HISTAMIN
Sir Henry Dale 1. PENDAHULUAN Discovered histamine Histamin (2-4 imidazol etilamin), angiotensin, vasopresin, bradikinin, serotonin, leukotren autakoid atau self remedy Histos: oleh Best 1927 H1 H2 G Protein Coupled Receptors H3 H4

History

Histamine receptors, expression, coupled G proteins and activated intracellular signals Histamine receptors HR1 Expression Activated intracellular signals G protein

HR2

HR3

HR4

Nerve cells, airway and vascular, smoth muscle, hepatocytes endothelial cells, epithelial cells neurophils, eosinophils,, monocytes, DC, T, and B cells Nerve cells, airway and vascular smoth, muscle,hepatocytes chondrocytes, endothelial cells epithelial cells,neutrophils, eosinophils,monocytes,DC,Tand B cells histaminergic neurons,eosinophils DC, monocytes low expression in peripheral tissues high expression on bone marrow and peripheral hematopoietic cells, eosinophils, neutrophils,DC,T cells, basophils,mast cells ,low expression in nerve cells,hepatocytes peripheral tissues,spleen,thymus,lung,small intestine,colon and heart

Ca, cGMP, phpspholipase D, phospholipase A NFB adenylate cyclase, cAMP c-Fos,c-Jun,PKC p 70S6K enhanced Ca, MAP kinase, inhibition of cAMP enhanced Ca, inhibition of cAMP

Gq/11

Gs

Gi/o

Gi/o

Pendahuluan
Aktivasi H1:

Penurunan tahanan vaskuler perifer Peningkatan venula pasca kapiler Vasokonstriksi A. Koroner dan A. Basiler Bronkospasme Kontraksi otot polos ileum Rasa sakit, gatal di ujung saraf kulit

Pendahuluan
Aktivasi H2: Penurunan tahanan vaskuler perifer Vasodilatasi kulit muka Dilatasi A. Karotis dan A. Pulmonalis Peningkatan otomatisitas artrium dan ventrikel Efek krono dan inotrofik Bronkodilatasi Sekresi asam lambung dan pepsin Relaksasi uterus dan ileum Menghambat Ig=E dependent degranulation

Pendahuluan
Aktivasi H3: Menghambat saraf eksitasi kolinergik dan nonkolinergik Menghambat feedback Aktivasi H4: reaksi imun Histamin: Amin endogen BM rendah Sel mas dan basofil

Pelepasan histamin

MEKANISME KERJA
Aktivasi H1: - Peningkatan Ca intrasel - Fosfolipase - EDRF NO Vasodilatasi c GMP - Fosfoinositol + me Ca intrasel vasokonstrisi Aktivasi H2: - peningkatan c AMP lambung, jantung dan sel imun Aktivasi H3: - menurunkan histamin me influks Ca Aktivasi H4: - meningkatkan Ca

INDIKASI
1. 2. 3. 4. Uji sekresi asam lambung Diagnosis feokromositoma Uji faal paru Uji pembedaan Anemia pernisiosa dengan anemia lain

II. ANTAGONIS HISTAMIN

1. PENDAHULUAN Antagonis histamin dibagi 3 yaitu H1, H2 dan H3 Antagonis H1 disebut antihistamin
a. Antagonis H1 atau antihistamin Dibagi 3 yaitu: - Generasi I: etanolamin, alkilamin, piperazin, etilendiamin dan fenotiazin @ menembus sawar darah-otak @ Bersifat sedatif dan antimuskarinik (+)

Antagonis H1
- Generasi II: piperidin, alkilamin, piperazin @ tidak menembus sawar darah otak @ non-sedatif dan antimuskarinik (-) - Generasi III: Desloratadin, feksofenadin, levocetirizin @ turunan generasi II ESO MEKANISME KERJA: Mengantagonis H1 secara kompetitif dan reversibel, tetapi tidak memblok pelepasan histamin

Antagonis H1
FARMAKOKINETIK:

Absorpsinya baik, kadar puncak plasma 2-3jam Efeknya 4-6 jam (Aztemizol > 24 jam) Difenhidramin (G1): distribusinya luas, dijumpai di urin dalam bentuk metabolit. Eliminasinya cepat pada anak-anak dan menginduksi enzim mikrosomal hati Aztemizol, terfenadin, loratadin dan feksofenadin (G2): absorpsinya cepat dan dimetabolisme di hati melalui sitokrom P-450

Antagonis H1

INDIKASI: 1. Reaksi alergi Generasi 1: alergi akut utk rinitis, urtikaria dan konjungtivitis Anafilaktik syok: tetap epinefrin (adrenalin) Rinitis alergika: - Akut : Alkilamin (Klorfeniramin) - Kronis : Piperidin (terfenadin/fekso)

Indikasi
Asma: Antihistamin kurang bermanfaat terutama pada anak-anak Konjungtivitis alergika: - Levokabastin dan antazolin Dermatitis alergika: - mengurangi rasa gatal, edema, eritema terfenadin > klorfeniramin thd urtikaria kronik idiofatik - urtikaria fisik (misal: dingin): cetirizin

Antagonis H1
PEMILIHAN H1 berdasarkan: Efektivitas Efek sedasi minimal Aktivitas penderita
Efek sedasi kadang-kadang tidak terjadi pada anak-anak, justru eksitasi yg terjadi Pada dosis tinggi dapat terjadi agitasi, kejang, koma dan bahkan kematian

Indikasi
2. Antiemetik: Fenotiazin (prometazin) dng cara menghambat reseptor D2 di saluran cerna Etanolamin (doksilamin): hiperemesis gravidarum 3. Motion sickness: Skopolamin merupakan drug of choice Prometazin: motion sickness dng mual-muntah Dimenhidrinat & meklizin: gangguan vestibuler 4. Anestesi lokal: prometazin dan difenhidramin dlm dosis besar

Antagonis H1
KONTRAINDIKASI 1. Wanita hamil dan menyusui kecuali prometazin, doksilamin dan terfenadin 2. Asma terutama anak-anak 3. Pengemudi atau orang yang menjalankan mesin terutama generasi 1 4. Glaukoma dan hipertrofi prostat 5. Gangguan kardiovaskuler dan hepatik terutama terfenadin dan aztemizol

Antagonis H1
EFEK SAMPING

1. Generasi 1 yang sering terjadi yaitu sedasi Gejala SSP lain: pusing, lesu, insomnia, tremor Saluran cerna: hilangnya nafsu makan, mualmuntah, nyeri epigastrium dan diare Efek muskarinik: kering mulut dan jalan nafas, retensi urin dan disuria, gangguan penglihatan 2. Generasi 2 dapat menyebabkan TORSADES DE POINTES, perpanjangan QT interval (terfenadin & aztemizol) mungkin dikarenakan dosis besar atau adanya gangguan hepatik

Antagonis H1
3. Generasi III: minimal, yg menonjol drowsiness
INTERAKSI OBAT: Terfenadin, dan aztemizol ditambah antijamur (itrakonazol, flukonazol dan mikonazol) perpanjangan QT interval Efek sedasi meningkat bila generasi 1 diberikan bersama alkohol dan diazepam

b. ANTAGONIS H2
Mengontrol asam lambung secara fisiologis Simetidin (ETINIDIN)mempunyai cincin imidazol Ranitidin mempunyai senyawa furan Famotidin, nizatidin, dan roksatidin mempunyai senyawa tiazol Lebih hidrofilik dari H1 dan mencapai SSP

Antagonis H2
MEKANISME KERJA:

Menghambat interaksi histamin dng reseptor H2 Mengurangi sekresi asam lambung, histamin, gastrin, kolinomimetik (AINS), rangsangan vagal, makanan terutama asam, insulin dan kopi Mengurangi sekresi asam nokturnal dan basal Mengurangi volume cairan lambung dan ion H+ Simetidin, ranitidin, dan famotidin: efek pd otot polos lambung dan spinkter esofagus menurun Nizatidin: menekan kontraksi otot lambung dng cara menghambat asetilkolinesterase

Antagonis H2
FARMAKOKINETIK Absorpsi cepat di saluran cerna [ ] puncak plasma dicapai 1-2 jam W/P eliminasi simetidin, ranitidin, dan famotidin 2-3 jam, sedangkan Nizatidin lebih kurang 1,5 jam dan roxatidin 5-6jam (eliminasi) Mengalami metabolisme hepatik Ekskresi terutama melalui urin

Antagonis H2
INDIKASI 1. Ulkus lambung dan duodenal Kemampuan menurunkan asam lambung yg terbaik yaitu Famotidin dan nizatidin diikuti oleh ranitidin dan simetidin dosis harian atau dosis harian dibagi 2 Ulkus duodenal responnya 4-8 minggu Ulkus lambung: responnya 8 minggu 50-75% penderita membaik

Indikasi
2. Syndrome Zollinger Ellison: dibutuhkan dosis besar untuk menekan sekresi asam yang disebabkan oleh gastrin 3. Penyakit Refluks Esofagal: dibutuhkan 2 X dosis harian 4. Stress Ulcers: syndrome short bowel, hipersekresi oleh karena mastositosis, leukimia basofilik dan pre-anestetik

Antagonis H2
EFEK SAMPING ESO Simetidin: pusing/sakit kepala, lesu, nyeri otot, gangguan seksual, ginekomastia, diare sedangkan somnolens dan bingung banyak terjadi pada lansia. Gangguan seksual, penurunan libido dan ginekomastia terjadi krn obat ini meningkatkan prolaktin dan mengikat reseptor androgen. Obat ini juga menghambat sitokrom P450 dan menimbulkan gangguan darah

ESO
ESO Ranitidin: kejadian bingung, ginekomastia, gangguan seksual dan darah lebih rendah dari simetidin ESO Famotidin dan nizatidin: sakit kepala, konstipasi dan diare ESO Roksatidin:sakit kepala, mual-muntah, gangguan tidur KONTRAINDIKASI 1. Hati-hati penggunaan simetidin pada lansia dan gangguan hati 2. Hati-hati penggunaan ranitidin, famotidin, nizatidin & roksatidin pada wanita hamil 3. Roksatidin: anak < 14 tahun

Antagonis H2
INTERAKSI OBAT 1. Karena menghambat sitokrom P-450, simetidin dapat menghambat metabolisme fenitoin, teofilin, siklosporin, metopranolol, Ca antagonis, warfarin, antidepresan trisiklik dan imipramin 2. Simetidin juga menghambat sekresi tubular prokainamid, dan meningkatkan metabolisme etanol 3. Ranitidin menurunkan absorpsi diazepam dan juga berinteraksi dengan teofilin dan metoprolol 4. Nizatidin menghambat dehidrogenase dengan alkohol 5. Roksatidin: belum diketahui

Terima kasih