REVIEW

Parewangi, et al. Immunology aspect of H.pylori infection

IMMUNOLOGY ASPECT OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION

A.M. Luthfi Parewangi
Division of Gastroenterology-Hepatology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Hasanuddin University, Makassar, Indonesia Corresponding author: lparewangi@yahoo.com

ABSTRACT
Helicobacter pylori is one of the most common bacteria worldwide that infects more than 50% of the human population, and the major cause of gastroduodenal pathologies, such as chronic gastritis, peptic ulcer, and only a minority of infected patients develop chronic and life threatening diseases, such as peptic ulcer, gastric cancer, B-cell lymphoma, or autoimmune gastritis. Several imunogenic agent derived from the outher membrane of H. pylori acts as a chemoattractant for monocytes and induces release of free radicals and cytokines, This review is aimed to explore the immunological aspect of Helicobacter pylori infection in gastric epitelial cell. Keywords: immunology, Helicobacter pylori, gastric epitehelial cell.

ASPEK IMUNOLOGI INFEKSI HELICOBACTER PYLORI Helicobacter pylori merupakan bakteri yang menginfeksi lebih dari 50 % manusia dan menyebabkan gangguan gastroduodenal seperti gastritis kronis, ulkus peptik, kanker lambung, limfoma sel B, atau gastritis autoimmun. Beberapa penyebab kelainan diakibatkan oleh protein yang terdapat pada membran H. pylori yang berfungsi sebagai kemoatraktan bagi monosit dan menginduksi pelepasan radikal bebas dan sitokin. Tulisan ini bertujuan untuk mengekplorasi aspek imunologi infeksi H. pylori pada sel epitel lambung. Keywords: immunologi, Helicobacter pylori, sel epitel lambung.

281

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No.5 July 2009 p. 281-288

PENDAHULUAN
Barry J. Marshall pada tahun 1984 memperkenalkan Helicobacter pylori (H. pylori) sebagai salah satu faktor utama terj adinya berbagai kelainan pada lambung.1 Penemuan tersebut memicu para peneliti untuk mengeksplorasi patomekanisme respon tubuh terhadap patogen H. pylori. Helicobacter pylori merupakan bakteri gram negatif yang menginfeksi lambung pada hampir separuh populasi di seluruh dunia. 2 Helicobacter pylori membentuk koloni pada epitel lambung serta menyebabkan berbagai kelainan lambung seperti ulkus gastroduodenal, gastritis kronis aktif, serta gastritis atrofikan disebabkan oleh H. pylori. 1 Selain itu, adanya korelasi yang kuat antara H. pylori dengan limfoma mucosal associated limfoid tissue (MALT) dan adenokarsinoma lambung menyebabkan mikroorganisme ini diklasifikasikan sebagai karsinogen kelas I bersama asap rokok dan asbestos.3 Faktor Virulensi pada Helicobacter pylori Helicobacter pylori memiliki genom 1.65 bp dan mengkode sekitar 15.000 protein.4 Berbagai faktor virulensi pada Helicobacter pylori telah diketahui antara lain adalah lipopolisakarida (LPS) seperti antigen Lewis x dan y, protein sekresi seperti Cytotoxin-associated gene A (CagA), Vacuolating cytotoxin A (VacA), dan beberapa protein lain, enzim yang memetabolisme protein seperti urease dan arginase, faktor adheren, Cag pathogenecity island, serta flagella.5-8 Selain itu, terdapat juga Strain H. pylori patogen yang memiliki faktor virulen tambahan yang dikode oleh kromosom pada region patogenitas Cag (29-gene

cluster), kromosom yang mengkode sistem sekresi tipe IV (type IV secretion system/TFSS), faktor virulensi CagA (protein 120-kd), dan protein dengan fungsi yang belum diketahui. CagA merupakan molekul efektor yang ditranslokasikan ke dalam sel pejamu melalui TFSS. 9 Strain H. pylori Cag + dikenal sebagai strain tipe I dan strain Cag - dikenal sebagai strain tipe II. 5 Berbagai penelitian menunjukkan adanya hubungan erat/signifikan antara strain CagA + dengan deraj at inflamasi dan kerusakan sel epitel lambung.10,11 Helicobacter pylori dan pejamu H. pylori merupakan bakteri non-invasif yang berenang dengan bebas di lapisan mukus hingga melekat pada epitel mukosa lambung. Manifestasi klinis (kerusakan mukosa lambung) yang terjadi pada infeksi H. pylori sangat ditentukan oleh respon imunitas tubuh, respon yang dipicu oleh perlekatan antara imunogen pada bakteri dengan reseptor pada sel epitel mukosa. 12 H. pylori memproduksi urease dalam jumlah yang besar, hingga 15 % dari total protein yang disintesis. 13 Urease diketahui mengkatalisis perubahan urea endogen menjadi amonia dan karbondioksida. Amonia merupakan basa lemah yang berfungsi sebagai buffer/penyangga bagi lingkungan asam kuat (HCl), sehingga memungkinkan H. pylori untuk hidup dalam lingkungan asam yang ekstrim.14 Selain itu, respon inflamasi pada host juga akan mengganggu homeostasis asam, sehingga berdampak pada semakin meluasnya kolonisasi H pylori.15 Ikatan dan interaksi antara H. pylori dengan reseptor permukaan sel epitel lambung sangat menentukan kolonisasi dan patogenitas yang terjadi. H. pylori berikatan dengan sangat kuat dengan sel

282

Parewangi, et al. Immunology aspect of H.pylori infection

epitel melalui beberapa protein permukaan bakteri. Suatu adhesin BabA yang merupakan protein membran 78kDa (Hop) berikatan kuat dengan Lewis B,16 perlekatan ini disertai dengan perlekatan famili protein membran lainnya seperti Hsp60 yang berikatan dengan sulfatides,17 HpaA dengan asam sialak. 18 Selain itu, ikatan tersebut diperkuat lagi dengan adanya perlekatan antara LPS core, protein 15kDa, dan protein 19 kDa pada H. pylori dengan laminin pada membrana basalis19. Mekanisme H pylori menyebabkan kerusakan mukosa sangat kompleks. Pada penelitian in vitro menunjukkan bahwa H. pylori menginduksi apoptosis sel epitel lambung dan menstimulasi sel epitel untuk menghasilkan kemoatraktan.20,21 Type Four Secreting System (TFSS) merupakan kompleks protein yang terdiri dari banyak komponen yang menembus membran dalam dan luar H. pylori, transporter yang menjadi jalur ekskresi substrat (CagA, peptidoglycan) dari sitoplasma bakteri langsung menuju sitoplasma sel pejamu yang terinfeksi. 2 Aktifitas fungsional dari TFSS memerlukan reseptor integrin yang terdapat pada membran host. 23 CagA terkait dengan beberapa efek selluler pada pejamu, antara lain perubahan dinamika membran, rearrange aktin sitoskeletal, signalling inti, dan disrupsi hubungan antar sel. CagA yang masuk ke dalam sitoplasma sel pejamu akan difosforilasikan pada residu tyrosine oleh famili Src-kinase dan menginduksi jalur signal yang menyebabkan perubahan dramatis pada morfologi sel pejamu. Perubahan besar yang terjadi dimediasi oleh proses polimerisasi aktin, fenotipe hummingbird, stimulasi yang menyerupai growth factor, dan transkripsi IL-8.24

Efektor TFSS mempengaruhi berbagai proses sellular pada sel epitel lambung. Molekul efektor bakteri (Cag A) diinj eksikan kedalam sitoplasma se l

epitel lambung yang terinfeksi dan memodulasi berbagai kaskade signal yang berhubungan dengan proliferasi sel, motilitas, perubahan sitoskeletal aktin, disrupsi tight junction, respon proinflamasi, dan supresi apoptosis.9 Imunitas alamiah terhadap H. pylori Berbagai mekanisme alamiah pada mukosa lambung untuk mencegah perlekatan dan kolonisasi bakteri H. pylori pada sel epitel mukosa lambung antara lain adalah adanya asam lambung yang mencapai pH 1, epitelial tight juction, serta produksi mukus dan berbagai prot ein antibakteri seperti lisosim, laktoferin, interferon, dan defensin/kriptidin.25 Respon imun alamiah pada infeksi H. pylori bertujuan untuk mencegah proliferasi bakteri dan menyediakan signal untuk sistim imun adaptif. Pada peneliti an in v itro dan in v iv o menunjukkan bahwa berbagai ant igen yang terdapat pada permukaan H. pylori memiliki aktifitas kemotaktik terhadap monosit dan neutrof il seperti lipopolisakarida (LPS) dan peptidoglikan, serta menyebabkan peningkatan berbagai substansi imunomodulator sebagai
respon terhadap infeksi H. pylori seperti interleukin (IL)-8.26,27 Selain itu, H. pylori dapat menginduksi apoptosis. Inkubasi sel mononuklear darah perifer dengan H. pylori secara signifikan meningkatkan

283

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No.5 July 2009 p. 281-288

ekspresi reseptor permukaan CD95 (Fas), sehingga menunjukkan bahwa bakteri ini mampu menginduksi apoptosis.20 28 Pelepasan IL-8 akan merekrut dan mengaktivasi neutrofil, kemudian diikuti pelepasan reactive oxidative species (ROS) yang akan mempropagasi respon inflamasi. Oleh karena infeksi H. pylori bersifat ekstraselluler, maka respon imun lokal yang terjadi dimulai dari respon sel epitel lambung. Kolonisasi H. pylori pada lambung terjadi melalui aktivasi reseptor Toll-like (TLR) dan Nod-like masingmasing oleh LPS dan peptidoglikan. Peptidoglikan mengaktivasi reseptor Nod1 intraselluler yang kemudian mengaktivasi NF-kB.29 Lipopolisakarida (LPS) pada membran H. pylori j uga berfungsi sebagai kemoatraktan bagi monosit serta menginduksi pelepasan sitokin seperti IL-1b, IL-6, IL-8, dan TNF. LPS juga bertanggungjawab terhadap pelepasan polyamine (putrescine, spermidine dan spermine) ke dalam mukosa lambung, protein yang mengiduksi proliferasi sel dan diduga berperan pada terjadinya transformasi neoplastik mukosa lambung . 18,25 Penelitian menunjukkan bahwa epitel lambung mengekspresikan TLR4, TLR5, dan TLR9 pada permukaan apikal dan basolateral.30,31 Respon imun adaptif H. pylori menyebabkan respon inflamasi pada mukosa, dibuktikan dengan ditemukannya sel radang neutrofil dan monosit dalam j umlah yang besar, menunjukkan bahwa H. pylori secara aktif melepaskan protein terlarut seperti urease, suatu chemo-attractant yang mengaktivasi neutrofil dan monosit. 32 Neutrofil dan monosit yang teraktivasi meningkatkan ekspresi molekul

permukaan MHC Class II (HLA-DR) dan reseptor IL-2, merupakan tahapan dini yang penting bagi tubuh dalam mensintesis dan memproduksi antibodi spesifik terhadap H. pylori.33 Selain itu, monosit yang teraktivasi akan sintesis IL-1 dan mRNA-TNF dan peptida, serta sekresi ROS : anion superoksida, mediator inflamasi yang dapat menyebabkan kerusakan mukosa. Interleukin merupakan sitokin signal yang penting bagi limfosit B dan T untuk menghasilkan respon imun spesifik terhadap antigen H. pylori. Beberapa penelitian menunjukkan respon imun spesifik humoral dan seluler terhadap H. pylori. Respon Sel T Mekanisme kerusakan mukosa pada infeksi H. pylori adalah H. pylori memproduksi berbagai toksin dan enzym yang merusak sel epitel dan mencerna mukus pelindung gaster. Infiltrasi limfosit pada lesi mukosa menunjukkan adanya reaksi imun spesifik pada infeksi H. pylori. Selain itu, didapatkan bahwa tidak terjadi kerusakan mukosa lambung pada tikus defisiensi limfosit yang diinfeksi dengan H. pylori, dan kemudian terjadi gastritis yang berat setelah pemberian sel T pada tikus tersebut, 13 yang menunjukkan bahwa kerusakan mukosa lambung pada infeksi H. pylori disebabkan oleh respon imun yang dimediasi oleh sel T.34,35 Hal tersebut sejalan dengan temuan adanya peningkatan sitokin tipe-Th1 seperti IFN, IL-12, and TNF- pada mukosa yang terinfeksi H. pylori, sitokin yang diketahui berperan pada kerusakan jaringan pada berbagai organ sistim.24,36,37 Sel T CD4 dan CD8 spesifik terhadap H. pylo ri d idapatk an pada infeksi H. pylori. Sel CD4 memproduksi IFN- dan TNF-, tetapi tidak memproduksi IL-4.

284

Parewangi, et al. Immunology aspect of H.pylori infection

H al terseb u t m en u nj u k k an ad an ya polarisasi pada Th1.38 Respon imunitas adaptif oleh Th1 tidak memadai untuk m eng elimin asi o rgan isme H . p ylo ri, sehin g g a in fek si ak an m en etap . 36 B erb agai po stulat terk ait k egag alan respon imunitas tubuh telah dirumuskan, an tara lain adalah lemahn ya ak tifasi TLR,39 efek penekanan dari berbagai faktor bakteri sehingga terjadi apoptosis sel epitel dan makrofag,40 fungsi efektor m akro fag d an sel d en d ritik tid ak memadai, 41 fungsi inhibisi sel T oleh VacA,42 serta adanya efek supresi oleh sel T regulator.43 S el T-C D4 d an sel T- m emeg an g peranan penting pada gastritis akibat H. pylori. 26 Kehadiran Sel T- diketahui seb agai dampak dari lepasnya hea tshock protein(hsp) dari bakteri, protein target yang ekspresinya akan meningkat pada keadaan stres kimiawi, termal, dan fisik.25,29,30 Ottenhoff dkk serta Eden dkk., secara in vitro berhasil membuktikan induksi proliferasi dan diferensiasi sel T sito to k sik (C TL -C D 4 ) yan g sp esifik terhadap hsp27,34. Respon Sel B Berbagai penelitian menunjukkan bahwa pada infek si H . p ylo ri terd apat p enin g k atan ju m lah sel plasm a d i m u ko sa lam b u n g , seb agai resp o n kekebalan humoral terhadap bakteri. A n tib o di A n ti-H . p y lori d ih asilk an terutama dari jenis IgG, namun antibodi IgA juga ditemukan pada orang yang terinfeksi H. pylori.44 Secara spesifik, kadar IgG1, IgG2 dan IgG4 meningkat pada orang yang terinfeksi H. pylori, 45 sedangkan IgG3 yang berhubungan dengan infeksi akut, tidak terdeteksi.46,44

Test serologis menunjukan bahwa IgG dan IgA secara berturut-turut berikatan sangat baik dengan antigen H. pylori, m esk ip u n efektifitas Ig G d an Ig A terhadap H. pylori masih diperdebatkan hingg a saat ini. B eberapa pen elitian membuktikan bahwa kedua antibodi ini dapat menghambat pertumbuhan bakteri dan racun H. pylori. Namun, penelitian lain m enu n j u kk an bah w a an tibo d i terh ad ap H . p ylo ri bereaksi d en gan mukosa lambung, dan telah dibuktikan bahwa banyaknya antibodi yang beraksi sebagai autoantibodi sebanding dengan d eraj at g astritis yan g terj ad i. 44 Selanjutnya, penelitian lain menunjukkan b ahw a L ew is an tigen d apat menyebabkan stimulasi antibodi yang b ereak si melaw an mu k osa lam b un g (autoantibodi).47,48 Helicoba cter pylo ri sensitif terhad ap k o mp lem en d an b ah kan d apat mengaktifasi jalur klasik k omp lem en tanpa membutuhkan kehadiran antibodi. H . p y lori m eng ak tifk an j alu r k lasik komplemen oleh karena LPS memicu produksi C3b dalam jumlah yang besar. Meskipun dem ikian, C3 b ju ga dapat m enyeb ab kan k eru sakan m u ko sa lambung, sehingga H. py lori den gan mudah mencapai sel epitel lambung.49

SIMPULAN
H e lic o b a c te r p y lo ri m en yeb abk an berbagai gangguan goastro duodenal seperti gastritis kro nis, ulk us p eptik, kanker lambung, limfoma MALT, serta gastritis autoimmun. Faktor bakteri H. pylori, pejamu serta respon imun secara bersama-sama berperan penting pada patomekanisme terjadinya penyakit.

285

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No.5 July 2009 p. 281-288

DAFTAR RUJUKAN
1. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 8390: 13115. Blaser MJ, Atherton JC. Helicobacter pylori persistence: biology and disease. J Clin Invest 2004; 113: 321-3. Blaser MJ, Perez-Perez GI, Kleanthous H, et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing cagA is associated with an inc reas ed ris k of developing adenocarcinoma of the stomach. Cancer Res 1995; 55: 21115. Tomb JF W O , Kerlavage AR. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori. Nature 1997; 388: 539-47. Peek RMJ, Miller GG, Tham KT, et al. Heightened inflammatory response and cytokine expression in vivo to cagA1 Helicobacter pylori strains. Lab Invest 1995; 73: 76070. Covacci A, Censini S, Bugnoli M, et al. Molecular characterization of the 128kDa immunodominant antigen of Helic obacter py lori as soc iated with cytotoxicity and duodenal ulcer. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 5791-5. Censini SC, Lange Z, Xiang JE, Crabtree P, Ghiara M, Borodovsky R, Rappuoli and Covacci A. Cag, a pathogenicity island of Helicobacter pylori, encodes type I-s pec if ic and dis ease-as soc iated virulence factors. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 14648-53. Weel JF, Van der Hulst RW, Gerrits Y, Roorda P, Feller M, Dankert J, Tytgat G N, and van der Ende A. The interrelationship between cytotoxinassociated gene A, vacuolating cytotoxin, and Helicobacter pylori-related diseases. J Infect Dis 1996;173:1171-5. Backert S, Selbach M. Role of type IV s ec retion in Helic obacter pylori pathogenesis. Cellu Microbiol 2008; 10: 157381. 18. 10. Dixon MF. Helicobacter pylori and peptic ulceration: histopathological aspects. J Gastroenterol Hepatol. 1991; 6: 125-30. Abraham MY, Nomura G IP, Lee J , Stemmermann G, Blaser MJ. Relation between Helicobacter pylori cagA Status and Risk of Peptic Ulcer Disease. Am J Epidemiol 2002; 155: 1054-9. Fiocca R, Luinetti O, Villani L, Chiaravalli AM, Capella C, Solcia. E. Epithelial cytotoxicity, immune responses, and inflammatory components of Helicobacter pylori gastritis. Scand J Gastroenterol 1994; 205 (Suppl.): 11. Eaton KA, Mefford M, Thevenot T. The role of T cell subsets and cytokines in the pathogenes is of Helicobacter py lori gas tritis in mice. J Immunol 2001;166:7456 61. Scott DR, Weeks D, Hong DC, Postius S, Melchers K, Sachs. G. The role of internal urease in acid resistance of Helicobacter pylori. Gastroenterology 1998; 114: 5870. Marcus EA, Moshfegh AP, Sachs G, Scott DR. The Periplasmic Alpha-Carbonic Anhydrase Activity of Helicobacter pylori Is Es sential f or Ac id Acc limation. J Bacteriol 2005;187:729-38. Azevedo M, Eriksson S, Mendes N, et al. Infection by Helicobacter pylori expressing the BabA adhesin is influenced by the secretor phenotype. J Pathol. 2008; 215(3): 308-16. Gobert AP, Bambou J-C, Werts C, et al. Helicobacter pylori Heat Shock Protein 60 Mediates Interleukin-6 Production by Macrophages via a Toll-like Receptor (TLR)-2-, TLR-4-, and Myeloid Differentiation Factor 88-independent Mechanism. J Biol Chem. 2003; 279: 24550. Carlsohn E, Nystrm J, Blin I, Nilsson CL , Svennerholm AM. HpaA is essential

2.

11.

3.

12.

4.

13.

5.

14.

6.

15.

7.

16.

17.

8.

9.

286

Parewangi, et al. Immunology aspect of H.pylori infection

for Helicobacter pylori colonization in mice. Infect Immun. 2006; 74(2): 920-6. 19. Trust TJ, Doig P, Emdy L, Kienle Z, Wadstrm T P. OT. High-affinity binding of the basement membrane proteins collagen type IV and laminin to the gastric pathogen Helicobacter pylori. Infect Immun 1991; 59(12): 4398-404. Cover TL, Krishna US, Israel DA, RM. Peek J. Induction of gastric epithelial cell apoptosis by Helic obacter pylori vacuolating cytotoxin. Cancer Res 2003; 63: 951-7. Bhattacharyya A, Pathak S, Datta S, Chattopadhyay S, Basu J, Kundu M. Mitogen-activated protein kinases and nuclear factor-kB regulate Helicobacter pylori-mediated interleukin-8 release from macrophages. Biochem J. 2002; 368: 1219. Covacci A, Rappuoli R. Tyrosinephosphorylated bacterial proteins: trojan horses for the host cell. J Exp Med. 2000; 191: 58792. Kwok T, Zabler D, Urman S, Rohde M, Hartig R, S We. Helicobacter exploits integrin for type IV secretion and kinase activation. Nature 2007;449:862-6. Crabtree J E. Role of c ytokines in pathogenesis of Helicobacter pyloriinduced mucosal damage. Dig Dis Sci 1998; 43: 46S-55S. Bland DA, Barera CA, Reyes. VE, eds. Gastrointestinal mucosal immunology. Springer; 2006. Birkholz S, Knipp U, Nietzki C, Adamek RJ, Opferkuch W. Immunological activity of lipopolysaccharide of Helicobacter pylori on human peripheral mononuclear blood cells in comparison to lipopolysaccharides of other intestinal bacteria. FEMS Immunol Med Microbiol. 1993; 6: 317-24. Crabtree JE, W yatt JI, Trejdosiewicz LK, et al. Interleukin-8 expres sion in Helicobacter pylori infected, normal, and 32. 28.

neoplastic gastroduodenal mucosa. J Clin Pathol. 1994; 47: 61-6. Kotowska-Kmie A, Bakows ka A, Szarszewski A, et al. Helicobacter pylori increases expression of proapoptotic markers Fas and FasL on CD4 lymphocytes in children. Acta Biochim Pol. 2009; 56(3): 433-8. Amedei A, Cappon A, Codolo G. The neutrophil-ac tivating protein of Helicobacter pylori promotes Th1 immune responses. J Clin Invest. 2006; 116: 1092 101. Schmausser B, Andrulis M, Endrich S. Expression and subcellular distribution of toll-like receptors TLR4, TLR5 and TLR9 on the gastric epithelium in Helicobacter pylori infection. Clin Exp Immunol. 2004; 136(3): 5216. Backhed F, Rokbi B, Torstensson E. G as tric mucos al rec ognition of Helicobacter pylori is independent of Toll-like receptor 4. J Infect Dis 2003; 187(5): 82936. Mai UEH, Perez-Perez GI, Allen JB, Wahl SM, Blas er MJ , Smith PD. Surface proteins from Helicobacter pylori exhibit c hemotac tic ac t ivit y f or hu man leukocytes and are present in gastric mucosa. J Exp Med 1992; 175: 517-25. Fan X, Crowe SE, Behar S, et al. The Effect of Class II Major Histocompatibility Complex Expression on Adherence of Helicobacter pylori and Induction of Apoptosis in Gastric Epithelial Cells: A Mechanism for T Helper Cell Type 1 mediated Damage. J Exp Med 1998; 187(10): 1659-69. Smythies LE, Waites KB, Lindsey JR, Harris PR, G hiara P, Smith PD. Helicobacter pylori-induced mucosal inf lammation is T h1 mediated and exacerbated in IL-4, but not IFN-, genedeficient mice. J Immunol 2000; 165: 10229. Eaton KA, Ringler SR, Danon SJ. Murine splenocytes induce severe gastritis and

20.

29.

21.

30.

31.

22.

23.

24.

33.

25.

26.

34.

27.

35.

287

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No.5 July 2009 p. 281-288

delayed-type hypersens itivity and s uppress bac terial c olonization in Helicobacter pylori-infected SCID mice. Infect Immun. 1999; 67: 4594 602. 36. DElios MM, Manghetti M, Carli MD, et al. T helper 1 effector cells specific for Helicobacter pylori in the gastric antrum of patients with peptic ulcer disease. J Immunol. 1997; 158: 962-7. Monteleone G, MacDonald TT, Wathen NC, Pallone F, Pender SL. Enhancing lamina propria Th1 cell responses with interleukin 12 produces severe tissue injury. Gastroenterology. 1999; 117. G oll R, G ruber F, O ls en T, et al. Helicobacter pylori Stimulates a Mixed Adaptive Immune Response with a Strong T-Regulatory Component in Human Gastric Mucosa. Helicobacter 2007; 12: 18592. Akira S, Takeda KTK. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol 2001; 2: 67580. Gobert AP, McGee DJ, Akhtar M, et al. Helicobacter pylori arginase inhibits nitric oxide production by eukaryotic cells: a strategy for bacterial survival. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:138449. Bussiere FI, Chaturvedi R, Cheng Y, et al. Spermine causes loss of innate immune respons e to Helicobac ter pylori by in hibi tion of indu c ibl e ni tric -oxi de synthase translation. J Biol Chem 2005; 280: 240912. Sundrud MS, Torres VJ, Unutmaz D, TL. C. Inhibition of primary human T cell prolif eration by Helic obacter pylori vacuolating toxin (VacA) is independent of

VacA effects on IL-2 secretion. Proc Natl Acad Sci. 2004; 101(20): 7727-32. 43. Wilson KT, Crabtree JE, Immunology Of Helicobacter Pylori: Insights Into The Failure Of The Immune Response And Perspectives On Vaccine Studies. Lac Gastroenterology. 2007; 133(1): 288-308. Watanabe T, Goto H, Arisawa T, et al. Relations hip Between Local immune response to Helicobacter pylori and the diversity of disease: Investigation of H. pylori-specific IgA in gastric juice. J Gastroenterol Hepatol. 1997; 12: 66-5. Fujita T, Ando T, Sakakibara M, Hosoda W HG. Ref ractory gastric ulcer with abundant IgG 4-positive plasma cell inf iltration: a case report. W orld J Gastroenterol. 2010; 16(17): 2183-6. Dzierzanowska-Fangrat K, Raeiszadeh M, Dzierzanowska D, Gladkowska-Dura M, Celinska-Cedro D, Crabtree JE. IgG subclass response to Helicobacter pylori and CagA antigens in children. Clin Exp Immunol . 2003; 134: 442-6. Veijola LI, Oksanen AM, Sipponen PI, Rautelin HIK. Association of autoimmune type atrophic c orpus gastritis with Helicobacter pylori infection. W orld J Gastroenterol. 2010; 16(1): 83-8. Kuipers EJ, Appelmelk BJ, I S-S. AntiLewis X serum antibodies and atrophic gastritis in H pylori infected patients. Gut 1997; 41(suppl 1): A1. Berstad AE, Brandtzaeg P, Stave R, TS. H. Epithelium related depos ition of activated complement in Helicobacter pylori associated gastritis. Gut 1997; 40(2): 196-203.

44.

37.

38.

45.

46.

39.

40.

47.

41.

48.

42.

49.

288