OBAT YANG AMAN UNTUK IBU HAMIL DAN LAKTASI

A. PENDAHULUAN Di amerika serikat, sekitar 3 persen bayi mengalami malformasi structural yang dapat terdeteksi pada saat lahir. Pada usia 5 tahun, 3 persen lainnya telah terdiagnosa mengalami malformasi, dan 8 hingga 10 persen lainnya diketahui mengalami 1 atau lebih kelainan fungsional atau perkembangan pada usia 18 tahun. Penggunaan obat pada saat hamil menyebabkan malformasi congenital pada 1% pasien. Penelitian mengenai penggunaan obat pada kehamilan terhambat karena kesulitan melakukan penelitian pada populasi khusus ini mengingat kerentanan pada janin yang sedang berkembang. Selain itu, terdapat banyak perubahan fisiologis pada kehamilan seperti perubahan volume darah, protein plasma, dan pengosongan gaster dan transit time yang mempengaruhi dosis dan distribusi obat.1 Sementara terdapat beberapa obat yang dipertimbangkan aman untuk dikonsumsi selama kehamilan, efek obat yang lain pada bayi yang belum hamil tidak diketahui. Oleh karena itu, sangat penting untuk memperhatikan pengobatan yang dikonsumsi ketika hamil, terutama pada saat trimester pertama, waktu yang penting pada perkembangan bayi. Agen yang dapat menyebabkan defek kelahiran disebut teratogen. Agen tersebut dapat berubah bahan kimia, obat, infeksi, radiasi, atau keadaan maternal seperti diabetes.2, 3

Dokter harus sering mempertimbangkan resiko dan manfaat terapi obatobatan pada saat kehamilan atau laktasi. Mengingat ketakutan mengenai efek samping pada janin yang sedang berkembang atau bayi baru lahir, solusi yang sering dilakukan adalah menghindari pemberian terapi. Akan tetapi, banyak keadaan medis kronis, keadaan medis akut, dan penyakit yang berkaitan dengan kehamilan dan laktasi membutuhkan terapi untuk menjaga kesehatan ibu dan bayi. Karena hanya sedikit percobaan klinis prospektif yang melibatkan wanita yang hamil atau menyusui, dokter harus mengambil keputusan berdasarkan pada laporan kasus dan data survaillans.4 Banyak obat yang dapat terdeteksi dalam ASI pada tingkat yang rendah yang biasanya tidak memberikan gangguan klinis pada bayi. Angka perpindahan kedalam ASI bergantung pada tingkat kelarutan dalam lemak, berat molekul, derajat pengikatan pada protein, derajat ionisasi obat, dan ada atau ketiadaan sekresi aktif. Jumlah obat dalam ASI merupakan fraksi variabel pada kadar darah maternal, yang sesuai dengan dosis oral maternal. Sehingga, dosis pada bayi biasanya subterapeutik, sekitar 1 hingga 2 persen dari dosis maternal. Jumlah ini sangat sedikit sehingga tidak menampakkan efek samping yang buruk.5 B. FARMAKOKINETIK OBAT DALAM KEHAMILAN DAN LAKTASI Perubahan fisiologis yang terjadi pada saat hamil dapat mempengaruhi farmakokinetik. Efek-efek ini berbeda pada setiap obat dan individu itu sendiri,

umumnya sulit untuk diprediksi dan seringkali tidak diteliti dengan baik. Motilitas gastrointestinal dapat menurun pada saat hamil dan hal ini dapat menyebabkan penundaan penyerapan obat yang diberikan secara oral. Kandungan air dan lemak maternal meningkat pada kehamilan dan dapat meningkatkan volume distribusi obat. Kandungan air tubuh meningkat hingga 8 liter, dimana 80% merupakan air ekstraseluler. Volume plasma meningkat sebesar 40 hingga 50%. Hal ini hanya berpengaruh pada obat yang dimulai dengan loading dose, jika dibutuhkan dosis yang lebih tinggi.6, 7 Konsentrasi albumin plasma menurun dalam kehamilan dan hal ini dapat menyebabkan penurunan pengikatan protein pada beberapa obat. Untuk sebagian besar obat perubahan-perubahan ini tidak mempengaruhi pada dosis pemberian obat karena konsentrasi aktif tidak berubah. Klirens obat maternal seringkali meningkat karena perubahan yang mencakup peningkatan aliran darah renal dan hepatic dan induksi enzim. Hal ini berarti bahwa peningkatan dosis pemeliharaan pada obat yang dieliminasi dan dimetabolisasi secara renal mungkin dibutuhkan dalam kehamilan.7 Kehamilan juga mempengaruhi eliminasi obat. Hormone maternal

progesterone dan estrogen mempengaruhi metabolism obat dalam hepar dengan beberapa macam cara. Dapat meningkatkan metabolism hepatic pada beberapa obat tetapi menghambat metabolisme obat yang lain. Serta, klirens obat yang diekskresikan kedalam system bilier dapat melambat karena estrogen dapat menyebabkan cholestasis.8

C. PENGARUH OBAT PADA JANIN Pengaruh buruk obat terhadap janin dapat bersifat toksik, teratogenik maupun letal, tergantung pada sifat obat dan umur kehamilan pada saat minum obat. Pengaruh toksik adalah jika obat yang diminum selama masa kehamilan menyebabkan terjadinya gangguan fisiologik atau biokimiawi dari janin yang dikandung, dan biasanya gejala baru muncul beberapa saat setelah kehamilan. Pengaruh obat bersifat teratogenik jika menyebabkan terjadinya malformasi anatomi pada pertumbuhan organ janin. Pengaruh teratogenik ini biasanya terjadi pada dosis subletal. Sedangkan pengaruh obat yang bersifat letal adalah yang mengakibatkan kematian janin dalam kandungan.9 Secara umum pengaruh buruk obat pada janin dapat beragam, sesuai dengan fase-fase berikut: 1. Fase implantasi, yaitu pada umur kehamilan kurang dari 3 minggu. Pada fase ini obat dapat memberi pengaruh buruk atau mungkin tidak sama sekali. Jika terjadi pengaruh buruk biasanya menyebabkan kematian embrio atau berakhirnya kehamilan (abortus). 2. Fase embrional atau organogenesis, yaitu pada umur kehamilan antara 4-8 minggu. Pada fase ini, terjadi differensiasi pertumbuhan untuk terjadinya malformasi anatomic (pengaruh teratogenik). Berbagai pengaruh buruk yang mungkin terjadi pada fase ini antara lain:

Gangguan fungsional atau metabolic yang permanen yang biasanya baru muncul kemudian, jadi tidak timbul secara langsung pada saat kehamilan. Misalnya pemakaian hormone dietilstilbestrol pada trimester pertama kehamilan terbukti berkaitan dengan terjadinya adenokarsinoma vagina pada anak perempuan di kemudian hari

Pengaruh letal, berupa kematian janin atau terjadinya abortus. Pengaruh sub-letal, yang biasanya dalam bentuk malformasi anatomis pertumbuhan organ, seperti misalnya fokolemia karena talidomid.

3. Fase fetal, yaitu pada trimester kedua dan ketiga kehamilan. Dalam fase ini terjadi maturasi dan pertumbuhan lebih lanjut dari janin. Pengaruh buruk senyawa asing terhadap janin pada fase ini tidak berupa malformasi anatomic lagi, tetapi mungkin dapat berupa gangguan pertumbuhan, baik terhadap fungsi-fungsi fisiologik atau biokimiawi organ-organ. Demikian pula pengaruh obat yang dialami ibu dapat pula dialami janin, meskupun mungkin dalam derajat yang berbeda.9 Dalam upaya yang mencegah terjadi sesuatu yang tidak diharapkan dari obatobat yang diberikan selama kehamilan, maka oleh U.S. Food and Drug Administration FDA-USA) maupun Australia Drug Evaluation Committee, obat-obat dikaterogikan sebagai berikut: Kategori A

Yang termasuk dalam kategori ini adalah obat-obat yang telah banyak digunakan oleh wanita hamil tanpa disertai kenaikan frekuensi malformasi janin atau pengaruh buruk lainnya. Obat yang termasuk dalam kategori A antara lain adalah parasetamol, penisilin, eritromisin, glikosida jantung, isoniazid serta bahan hemapoetik seperti besi dan asam folat. Kategori B Obat kategori B meliputi obat-obat yang pengalaman pemakainya pada wanita hamil masih terbatas, tetapi tidak terbukti meningkatkan frekuensi malformasi atau pengaruh buruk lainnya pada janin. Mengingat terbatasnya pengalaman pemakaian pada wanita hamil, maka obat-obat kategori B dibagi lagi berdasarkan temuan-temuan pada studi toksikologi pada hewan yaitu: 1. B1: Dari penelitian pada hewan tidak terbukti meningkatkan kejadian kerusakan janin. Contoh obat-obat yang termasuk pada kelompok ini misalnya simetidin, dipiridamol, dan spektinomisin. 2. B2: Data dari penelitian pada hewan belum memadai, tetapi ada petunjuk tidak meningkatnya kejadian kerusakan janin. Obat-obat tersebut adalah tikarsilin, amfoterisin, dopamine, asetilkistein, dan alkaloid belladonna. 3. B3: Penelitian pada hewan menunjukkan peningkatan kejadian kerusakan janin, tetapi belum tentu bermakna pada manusia. Sebagai contoh adalah karbamazepin, pirimetamin, griseofulvin, trimetoprim, dan mebendazol.

Kategori C Merupakan obat-obat yang dapat memberi pengaruh buruk pada janin tanpa disertai malformasi anatomic semata-mata karena efek farmakologiknya. Umumnya bersifat reversibel (dapat membaik kembali). Sebagai contoh adalah analgetika-narkotik, fenotiazin, rifampisin, aspirin, NSAID, dan diuretika.

Kategori D Obat-obat yang terbukti menyebabkan meningkatnya kejadian malformasi janin pada manusia atau menyebabkan kerusakan janin yang bersifat ireversibel (tidak dapat membaik kembali). Obat-obat dalam kategori ini juga mempunyai efek farmakologik yang merugikan janin. Misalnya androgen, fenitoin, pirimidon, fenobarbiton, kinin, klonazepam, valproat, steroid anabolic, dan antikoagulansia.

Kategori X Obat-obat yang masuk dalam kategori ini adalah yang telah terbukti mempunyai resiko tinggi terjadinya pengaruh buruk yang menetap pada janin jika diminum pada masa kehamilan. Obat dalam kategori ini merupakan kontraindikasi mutlak selama kehamilan. Sebagai contoh adalah isotretionin dan dietilstibestrol.9

D. OBAT YANG AMAN DALAM KEHAMILAN D.1. Antibiotik Infeksi pada saat kehamilan tidak jarang terjadi, mengingat secara alamiah resiko terjadinya infeksi pada periode ini lebih besar, seperti misalnya infeksi saluran kencing karena dilatasi ureter dan stasis yang biasanya muncul pada awal kehamilan dan menetap sampai beberapa saat setelah melahirkan. Antibiotic seringkali digunakan pada saat kehamilan. Karena potensi efek samping maternal dan janin, antibiotic hanya digunakan ketika indikasinya jelas dan rasio resiko-keuntungan membenarkan penggunaan antibiotic. Pasien hamil harus diperingatkan bahwa mereka terutama rentan terhadap infeksi jamur dan mungkin membutuhkan terapi dengan agen anti-jamur.9, 10 Penisilin Penisilin memiliki tingkat keselamatan yang tinggi dan kurang sifat toksiknya pada wanita hamil dan janinnya. Tidak terdapat bukti bahwa penisilin bersifat teratogenik. Penisilin relative paling aman jika diberikan selama kehamilan, meskipun perlu pertimbangan yang seksama dan atas indikasi yang ketat mengingat kemungkinan efek samping yang dapat terjadi pada ibu. Ampisilin merupakan salah satu jenis ampisilin. Segi keamanan baik bagi ibu maupun janin relative cukup terjamin. Kadar ampisilin dalam sirkulasi darah janin meningkat secara lambat setelah pemberiannya pada ibu dan bahkan sering

melebih kadarnya dalam sirkulasi ibu. Farmakokinetika ampisilin berubah mencolok selama kehamilan. Dengan meningkatnya volume plasma dan cairan tubuh, maka meningkat pula volume distribusi obat. Oleh sebab itu kadar ampisilin pada wanita hamil kira-kira hanya 50% dibanding saat tidak hamil. Dengan demikian penambahan dosis ampisilin perlu dilakukan selama masa kehamilan. Pada dasarnya, absorbs amoksisilin setelah pemberian per oral jauh lebih baik dibandingkan dengan ampisilin. Amoksisilin diabsorbsi secara cepat dan sempurna baik setelah pemberian oral maupun parenteral. Seperti halnya dengan ampisilin penambahan dosis amoksisilin pada kehamilan perlu dilakukan mengingat kadarnya dalam darah ibu maupun janin relative rendah dibanding saat tidak hamil. Dalam sirkulasi janin, kadarnya hanya sekitar seperempat sampai sepertiga kadar di sirkulasi ibu.9 Eritromisin Pemakaian eritromisin pada wanita hamil relative aman karena meskipun dapat terdifusi secara luas hampir ke semua jaringan (kecuali otak dan cairan serebrospinal), tetapi kadar pada janin hanya mencapai 1-2% dibanding kadarnya dalam serum ibu. Di samping itu, sejauh ini belum terdapat bukti bahwa eritromisin dapat menyebabkan kelainan pada janin. Eritromisin digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh Chlamydia pada wanita hamil serta

pencegahan penularan ke janin cukup baik, meskipun bukan menjadi obat pilihan pertama. Namun ditilik dari segi keamanan dan manfaatnya, pemakaian eritromisin untuk infeksi tersebut lebih dianjutkan dibanding antibiotic lainnya.9 D.2. Parasetamol Parasetamol merupakan analgetika-antipiretik yang relative paling aman jika diberikan selama kehamilan. Meskipun kemungkinan terjadinya efek samping hepatotoksisitas tetap ada, tetapi umumnya terjadi pada dosis yang jauh lebih besar dari yang dianjurkan.9 D.3. Antiemetik Meskipun pada penelitian yang dilakukan pada hewan terdapat bukti bahwa obat-obat antiemetic (meklozin dan siklizin) dapat menyebabkan terjadinya kelainan janin, tetapi hal ini belum terbukti pada manusia. Kombinasi piridoksin (vitamin B6) dan doksilamin tampaknya memiliki manfaat untuk pengobatan mual dan muntah pada kehamilan dengan efek samping yang paling kecil. Terdapat sebuah data yang memperlihatkan tidak terdapat resiko pada fetal pada penggunaan regimen ini.4, 9 D.4. Antihipertensi Dalam praktek sehari-hari tidak jarang kita dapatkan wanita yang dalam masa kehamilannya menderita hipertensi. Dalam hal ini yang harus diperhatikan adalah apakah wanita tersebut memang penderita hipertensi atau hipertensi yang dialami

hanya terjadi selama masa kehamilan. Meskipun pendekatan terapi antar keduanya berbeda, tetapi tujuan terapinya adalah sama yaitu mencegah terjadinya hipertensi yang lebih berat agar kehamilannya dapat dipertahankan hingga cukup bulan, serta menghindari kemungkinan terjadinya kematian maternal karena eklampsia atau hemoragi serebral terutama saat melahirkan. Golongan penyekat adrenoseptor beta Obat-obat golongan ini seperti misalnya oksprenolol dan atenolol dapat melintasi plasenta dan mencapai sirkulasi janin dengan memberi efek blockade beta pada janin. Oksprenolol dan atenolol relative aman dan tidak terbukti meningkatkan kejadian malformasi janin, meskipun terdapat beberapa kasus bayi dengan bradikardi temporer setelah pemberian atenolol pada ibu selama kehamilannya. Golongan simpatolitik sentral Metildopa relative aman selama masa kehamilan. Obat ini mampu melintasi barier plasenta dengan kadar yang hampir sama dengan kadar maternal. Pemberian metildopa hanya efektif untuk hipertensi yang lebih berat. Klonidin juga relative aman untuk ibu dan janin, tetapi pada dosis besar sering memberi efek samping seperti sedasi dan mulut kering.9

E. OBAT YANG AMAN DALAM LAKTASI Walaupun sebagian besar obat akan berdifusi kedalam ASI, hanya terdapat sedikit keadaan dimana pemberian ASI harus dihentikan. Obat yang memiliki waktu paruh yang lebih pendek cenderung kurang terakumulasi, dan obat yang terikat ke protein tidak masuk kedalam ASI juga. Obat dengan bioavalaibilitas oral dan kelarutan lemak yang rendah juga merupakan pilihan yang bagus. Jika ibu mengkonsumsi obat satu kali sehari, pemberian pada saat mau tidur dapat disarankan untuk meningkatkan interval pemberian ASI. Untuk pengobatan yang dikonsumsi 2-3 kali sehari, pemberian obat segera setelah menyusui juga akan memberikan waktu agar konsentrasi obat dalam ASI dapat berkurang.8 Obat flu Tidak ada efek yang berbahaya dar asetaminofen. Walaupun penelitiannya tidak besar, tidak terdapat efek yang berbahaya dari antihistamin atau dekongestan. Kurang dari 1 persen dosis pseudoefedrin atau tripolidin yang dicerna oleh ibu diekskresikan dalam ASI.5 Antihipertensi Setelah pemberian chlorotiazide sebesar 500 mg, tidak terdapat kandungan obat yang terdeteksi dalam ASI. Pada ibu yang mengkonsumsi 50 mg Hidroklorothiazide perhari, obat tersebut tidak terdeteksi dalam serum bayi yang mengkonsumsi ASI. Diuretic thiazide dapat menurunkan produksi ASI pada

bulan pertama laktasi. Propanolol diekskresikan dalam ASI, dengan konsentrasi dalam ASI setelah dosis tunggal sebesar 40 mg adalah kurang dari 40 persen konsentrasi puncak plasma. Jadi, bayi yang mengkonsumsi ASI sebesar 500 ml/hari akan mencerna jumlah setara kira-kira 1 persen dosis terapeutik, yang tidak mungkin memberikan efek negative. Captopril diekresikan ke dalam ASI dalam kadar yang rendah, dan tidak terdapat efek pada bayi yang menyusui.5 Kortikosteroid Prednisone masuk ke dalam ASI dalam jumlah yang tidak menyebabkan efek yang berbahaya. Dalam sebuah penelitian pada 7 pasien, 0,14 persen sampel diekresikan dalam ASI pada 60 jam berikutnya, dalam jumlah yang tak berarti. Bahkan pada dosis 80 mg/hari, bayi yang menyusui akan mencerna kurang dari 0,1 persen dosis.5 Antibiotic Derivate penisilin aman untuk ibu menyusui. Terutama pada dosis terapeutik dari penisilin atau ampisilin, tidak terdapat efek samping pada bayi. Sefalosporin hanya sedikit terdapat dalam ASI. Efek samping tetrasiklin yang terjadi pada bayi yang dikandung oleh ibu yang mengkonsumsi tetrasiklin tidak terjadi pada bayi yang menyusui pada ibu yang mengkonsumsi tetrasiklin. Hasil temuan ini kemungkinan karena ikatan obat yang tinggi dalam kalsium dan protein, membatasi penyerapannya ke dalam ASI. Sulfonamide hanya sedikit

terkandung dalam ASI dan biasanya tidak dikontraindikasikan pada ibu yang menyusui. Eritromisin diekskresikan kedalam ASI dalam jumlah yang kecil. Tidak ada laporan mengenai efek samping pada bayi yang terpapar dengan eritromisin dalam ASI.5 H2-reseptor bloker Pada teori, antagonis H2-reseptor (misal, ranitidine, simetidin) dapat menekan keasaman gaster dan menyebabkan stimulasi system saraf sentral pada bayi, tetapi efek-efek ini belum dikonfirmasi. Famotidin, nizatidin, dan roxatidin kurang terkonsentrasi dalam ASI dan lebih dipilih oleh ibu menyusui.5

DAFTAR PUSTAKA 1. Cunningham, F et al. William Obstetric. Ed 23. New York: McGraw-Hill. 2010. Chapter 14. 2. Anonymous. Taking Medicine During Pregnancy. Accessed on april 25, 2012. Available from www.webmd.com. 3. Currant M.A. Medications Considered Safe for Use During Pregnancy. Accessed on april 25, 2012. Available from www.obfocus.com. 4. Wells Barbara, et al. Pharmacotherapy Principle & Practice. New York: McGraw-Hill. 2008. Chapter 44. 5. Gabbe, S et al. Obstetrics Normal and Problem Pregnancies. Ed 5. Philadelphia: Churcill Livingstone. 2007. Chapter 8. 6. Ebadi M, et al. Desk Reference of Clinical Pharmacology 2nd edition. USA: Taylor & Francis. 2008. Page 8-10. 7. Anonymous. Drug Safety In Pregnancy. Accessed on april 25, 2012. Available from www.druginformation.co.nz. 8. DiPiro J, et al. Pharmacotherapy A Patophysiologic Approach. New York: McGraw-Hill. 2005. Page 1439-1442. 9. Bagian Farmakologi UGM. Farmakoterapi Pada Kehamilan. Accessed on april 25, 2012. Available from www.scribd.com. 10. Reece Albert E, et al. Clinical Obstetric the Fetus and Mother, 3rd edition. Massachusets, Blackwel publishing; 2007. Chapter 19.