Chlorexidine-Alcohol versus Povidone Yodium untuk Antisepsis Daerah Operasi Rabih O. Darouiche, M.D., Matthew J. Wall, Jr., M.D.

, Kamal M.F. Itani, M.D., Mary F. Otterson, M.D., Alexandra L. Webb, M.D., Matthew M. Carrick, M.D., Harold J. Miller, M.D., Samir S. Awad, M.D., Cynthia T. Crosby, B.S., Michael C. Mosier, Ph.D., Atef AlSharif, M.D., and David H. Berger, M.D.

ABSTRAK Latar Belakang Karena kulit pasien menjadi sumber utama dari patogen yang menyebabkan infeksi pada daerah operasi, optimaliasasi dari antisepsis praoperasi pada kulit dapat menurunkan infeksi pasca operasi. Kami menghipotesis bahwa pembersihan kulit praoperasi dengan klorheksidin-alcohol lebih protektif melawan infeksi dibanding povidone-yodium. Metode Kami secara random memilih orang yang menjalani operasi bersih terkontaminasi pada enam rumah sakit untuk persiapan kulit praoperasi dengan menggunakan baik gosokan klorheksidinalcohol atau gosokan dan olesan povidone-yodium. Hasil pendahuluan didapatkan beberapa infeksi pada daerah operasi dalam 30 hari setelah operasi. Hasil sekunder termasuk tipe individu dari infeksi daerah operasi. Hasil Dari total 849 sampel (409 dalam grup klorheksidin-alcohol dan 440 dalam grup povidoneyodium) yang terkualifikasi untuk analisis pada sampel yang bertujuan untuk diteliti. Nilai keseluruhan dari infeksi daerah operasi secara signifikan lebih rendah pada grup klorheksidinalcohol daripada grup povidine-yodium (9.5% banding 16.1%; P=0.004; risiko relative 0.59; 95% interval kepercayaan, 0.41 hingga 0.85). Klorheksidin-alkohol secara signifikan lebih protektif daripada povidone-yodium dalam mencegah baik superfisial insisional infeksi (4.2% banding 8.6%, P=0.008) maupun insisional infeksi dalam (1% banding 3%, P= 0.005) tetapi tidak untuk melawan infeksi pada rongga atau organ (4.4% banding 4.5%). Serupa dengan hasil pada pasien yang diobservasi dalam analisis per-protokol dari 813 pasien yang masih tetap diteliti selama 30 hari periode follow up. Efek samping yang terjadi serupa pada kedua grup sampel.

Kesimpulan Pembersihan praoperasi pada kulit pasien dengan klorheksidin-alkohol lebih baik daripada pembersihan dengan povidone-yodium untuk pencegahan infeksi daerah operasi setelah operasi bersih terkontaminasi.

Meskipun tindakan pencegahan pra operasi dilaksanakan, dimana meliputi pembersihan kulit dengan povidone-yodium, infeksi daerah operasi terjadi pada 300.000 sampai 500.000 pasien yang menjalani operasi di Amerika Serikat setiap tahun.1-6 Karena kulit pasien adalah sumber utama patogen, dapat dibayangkan dengan meningkatkan antisepsis kulit akan menurunkan infeksi daerah operasi.7 The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) merekomendasikan bahwa persiapan dengan dasar klorheksidin 2% digunakan membersihkan daerah tempat dipasang vaskular catheters.8 Namun, CDC belum mengeluarkan rekomendasi untuk antiseptik yang harus digunakan sebelum operasi untuk mencegah infeksi daerah operasi pasca operasi pada 27 juta operasi yang dilakukan setiap tahun di Amerika Serikat.9 Terlebih, tidak ada penelitian secara acak yang diterbitkan telah meneliti pengaruh salah satu persiapan antiseptik dibandingkan dengan yang lain pada kejadian infeksi daerah operasi. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efektivitas klorheksidin-alkohol dengan povidone-yodium untuk mencegah infeksi daerah operasi. .

METODE DESAIN PENELITIAN Kami melakukan prospektif ini, percobaan klinis acak antara April 2004 dan Mei 2008 di enam universitas yang bergabung dengan rumah sakit di Amerika Serikat. Dewan pengawas institusi di setiap rumah sakit menyetujui protokol penelitian, dan surat persetujuan diperoleh dari semua pasien sebelum pendaftaran. Uji coba peneliti dan pencetus ini disusun oleh penulis pertama, yang juga bertindak sebagai sponsor penelitian, mendapatkan tempat, mengumpulkan data, menulis versi pertama dan terakhir naskah, dan memutuskan dalam konsultasi dengan penulis yang lain untuk mengajukan naskah untuk publikasi. Semua penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan dari data. Salah satu penulis, yang adalah seorang ahli statistik, menganalisis data. Penulis satu-satunya dari Cardinal Health (produsen agen antiseptik yang dipelajari) banyak sekali memberikan kontribusi untuk desain dan gambaran penelitian dan merevisi naskah dengan kritis tetapi tidak memainkan peran dalam pengumpulan data atau analisis. Semua penulis lain memiliki penuh akses ke data dan banyak sekali memberikan kontribusi untuk analisis dan interpretasi data serta penulisan naskah.

PASIEN Pasien 18 tahun atau lebih yang tengah menjalani operasi bersih terkontaminasi (yaitu, kolorektal, usus halus, gastroesophageal, empedu, dada, ginekologi, urologi atau operasi yang dilakukan dalam kondisi yang terkendali tanpa tumpahan berarti atau kontaminasi yang tidak biasa) yang memenuhi syarat untuk pendaftaran. Kriteria eksklusi adalah sejarah alergi terhadap klorheksidin, alkohol, atau iodophors; bukti infeksi pada atau berdekatan dengan daerah operasi, dan dirasakan tidakmampu mengikuti pasien selama 30 hari setelah operasi. INTERVENSI Pasien yang terdaftar secara acak dalam 1:1 rasio untuk disiapkan kulit sebelum operasi di daerah operasi baik digosok dengan aplikator yang mengandung 2% klorheksidin glukonat dan 70% isopropyl alkohol (ChloraPrep, Cardinal Health) atau sebelum operasi digosok dan kemudian dioles dengan larutan 10% povidone-yodium (Scrub Care Skin Prep Tray, Cardinal Health). Lebih dari satu Klorheksidin-alkohol aplikator digunakan jika area cakupan melebihi 33 x 33 cm. Untuk membantu menyesuaikan dengan dua kelompok dan mengatasi potensi perbedaan antar rumah sakit, pengacakan dibagi oleh rumah sakit dengan penggunaan komputer yang menghasilkan pengacakan nomor tanpa menghalangi. HASIL EFIKASI Titik akhir utama dari penelitian ini adalah terjadinya infeksi dari daerah operasi dalam waktu 30 hari setelah operasi. Dokter bedah yang mengoperasi jadi mengetahui intervensi yang diberikan hanya setelah pasien dibawa ke ruang operasi. Baik pasien dan para peneliti daerah infeksi yang mendiagnosis infeksi daerah operasi berdasarkan kriteria yang dikembangkan oleh CDC9 tetap tidak mengetahui tugas kelompok. Titik akhir sekunder termasuk terjadinya jenis individu infeksi daerah operasi. Ini diklasifikasikan sebagai superfisial insisional infeksi (yang hanya melibatkan kulit dan jaringan subkutan dan dikecualikan abses yang dijahit), infeksi insisional dalam (yang terlibat fasia dan otot), atau infeksi ruang organ (yang melibatkan organ atau ruang selain lapisan diinsisi dari dinding tubuh yang dibuka atau dimanipulasi selama operasi).9 PENILAIAN KLINIS Evaluasi pra operasi termasuk anamnesa, pemeriksaan fisik, dan tes rutin hematologi dan laboratorium kimia darah. Daerah operasi dan tanda-tanda vital pasien dinilai setidaknya sekali sehari selama rawat inap, saat keluar, pada saat evaluasi tindak lanjut, dan setiap kali infeksi

daerah operasi terjadi. Setelah keluar, para peneliti memanggil pasien seminggu sekali selama periode 30-hari follow up dan diatur untuk evaluasi klinis yang cepat jika infeksi dicurigai. Setiap kali infeksi daerah operasi dicurigai atau didiagnosis, sampel mikrobiologis yang secara klinis relevan dikultur. Penyidik yang tidak mengetahui penempatan kelompok pasien menilai keseriusan semua kejadian buruk dan menentukan apakah terkait dengan penelitian. ANALISIS STATISTIK Tingkat rata-rata dasar dari infeksi daerah operasi di enam rumah sakit yang berpartisipasi adalah 14% setelah operasi bersih terkontaminasi dengan persiapan kulit povidone-yodium, dan kami memperkirakan bahwa mengganti klorheksidin-alkohol untuk povidone-yodium akan

mengurangi tingkat ini sampai 7%. Oleh karena itu, kami berencana untuk mendaftar sekitar 430 pasien dalam penelitian masing-masing kelompok yang dapat dievaluasi dalam rangka agar penelitian untuk memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi perbedaan signifikan dalam tingkat infeksi daerah operasi antara kedua kelompok, dengan two-tailed signifikansi level 0,05 atau kurang. Kriteria untuk memasukkan pasien dalam analisis sampel yang bertujuan untuk diteliti termasuk pengacakan dan kemungkinan penerapan setiap penelitian persiapan antiseptik (yang memerlukan dilakukannya operasi). Inklusi dalam per-protokol analisis memerlukan penerapan persiapan penelitian sebelum operasi bersih terkontaminasi dan penyelesaian 30-hari follow up. Data mandiri dan dewan pengawas keamanan terdiri seorang dokter penyakit infeksi, ahli bedah, dan ahli statistik bertemu setiap tahun untuk meninjau pelaksanaan penelitian. Tidak ada kriteria formal ditetapkan untuk menghentikan penelitian. Arti penting dari perbedaan antara dua penelitian kelompok dalam hal karakteristik pasien ditentukan dengan menggunakan tes Wilcoxon rank-sum untuk variabel kontinyu dan Fisher exact tes untuk variabel kategorial. Untuk keberhasilan hasil, kami membandingkan proporsi pasien dalam dua kelompok penelitian yang dapat dievaluasi dan yang memiliki semua jenis infeksi daerah operasi, menggunakan uji Fisher exact dan menghitung risiko relatif infeksi dan interval kepercayaan 95%. Konsistensi efek dari intervensi penelitian pada infeksi di berbagai jenis operasi diperiksa dengan menggunakan interaksi tes. Untuk menentukan apakah hasilnya konsisten di enam rumah sakit yang berpartisipasi, ditentukan tes Breslow Day untuk homogenitas yang dilakukan. Untuk membandingkan proporsi pasien dalam dua kelompok

penelitian yang bebas dari infeksi daerah operasi sebagai fungsi dari lama waktu sejak operasi, kami melakukan log-rank test pada Kaplan-Meier memperkirakan didasarkan pada analisis di data untuk pasien yang tidak memiliki infeksi setelah disensor selama 30 hari setelah operasi. Kedua frekuensi dari mengisolasi organisme tertentu dan kategori organisme dan kejadian yang merugikan dan efek samping serius yang dibandingkan antara kelompok penelitian dengan menggunakan Fisher exact test. Semua melaporkan nilai P didasarkan pada uji twotailed signifikansi dan tidak disesuaikan untuk beberapa pengujian. Kami melakukan analisis univariat dan multivariat untuk menilai apakah faktor risiko memberikan kontribusi terhadap terjadinya infeksi daerah operasi. Analisis univariat untuk faktor-faktor kategoris dilakukan dengan menggunakan Fisher exact tes. Untuk faktor kontinyus, kami menggunakan model variabel tunggal logistic regresi yang melibatkan perkiraan persamaan umum (GEE) ke laporan bagian rumah sakit sebagai efek acak. Analisis logistik regresi multivariat yang juga disesuaikan dengan bagian rumah sakit sebagai efek acak (dengan cara GEE) dilakukan untuk menilai faktor-faktor yang dianggap signifikan (P 0,10) dengan analisis univariat atau dianggap penting secara klinis. Faktor risiko yang dinilai adalah ditetapkan sebelumnya dalam protokol, dan metode statistik yang sudah direncanakan sebelumnya kecuali untuk inklusi dari bagian rumah sakit sebagai efek acak. Sejak beberapa jenis operasi tidak menimbulkan infeksi pada kedua kelompok penelitian, sebuah variabel dikotomis - operasi "abdominal" (termasuk kolorektal, empedu, usus halus, dan operasi gastroesophageal) versus nonabdominal" operasi (termasuk dada, ginekologi, dan operasi urologi) adalah dibuat untuk model GEE regresi logistik.

HASIL PASIEN Sebanyak 897 pasien secara acak ditugaskan untuk kelompok studi: 431 ke kelompok klorheksidin-alkohol dan 466 pada kelompok povidone-yodium (Gambar 1). Dari 849 pasien yang memenuhi syarat untuk sampel yang bertujuan untuk diteliti, 409 menggunakan klorheksidin-alkohol dan 440 menggunakan povidone-yodium. Tiga puluh enam pasien dikeluarkan dari perprotocol analisis: 25 menjalani operasi bersih daripada operasi bersih terkontaminasi, 4 keluar dari penelitian 1 atau 2 hari setelah operasi, dan 7 meninggal sebelum penyelesaian follow up 30-hari (4 dalam kelompok klorheksidin-alkohol dan 3 di kelompok povidone-yodium). Oleh karena itu, 813 pasien (391 dalam kelompok klorheksidin-alkohol dan

422 di kelompok povidone-yodium) termasuk dalam per-protokol analisis. Para pasien dalam kedua kelompok penelitian adalah serupa dalam hal karakteristik demografi, penyakit dahulu, faktor risiko untuk infeksi, paparan antimikroba, dan durasi dan jenis operasi (Tabel 1). Semua pasien menerima antibiotik profilaksis sistemik dalam 1 jam sebelum insisi awal, dan tidak ada perbedaan signifikan dalam jenis atau jumlah antibiotik diberikan kepada dua kelompok penelitian, bahkan bila hanya pasien yang menjalani kolorektal operasi dipertimbangkan (Tabel 2).

NILAI INFEKSI Untuk pasien dalam populasi sampel yang bertujuan untuk diteliti, nilai keseluruhan infeksi daerah operasi secara signifikan lebih rendah pada kelompok klorheksidin-alkohol (9,5%) dibandingkan kelompok povidone-yodium (16,1%, P = 0,004) (Tabel 2). Risiko relatif infeksi daerah operasi di antara pasien yang kulitnya sebelum operasi dibersihkan dengan klorheksidinalkohol dibandingkan povidone-yodium adalah 0,59 (95% confidence interval [CI], 0,41-0,85). Demikian pula, klorheksidin-alkohol dikaitkan dengan secara signifikan lebih sedikit pada infeksi insisional superfisial (risiko relatif 0,48, 95% CI, 0,28-0,84) dan infeksi insisional dalam (risiko relatif 0,33, 95% CI, 0,11-1,01). Namun, tidak ada yang perbedaan signifikan antara kedua kelompok penelitian pada kejadian infeksi ruang-organ (risiko relatif, 0,97, 95% CI, 0,521,80) atau sepsis dari infeksi daerah operasi (risiko relatif, 0,62, 95% CI, 0,30 untuk 1,29). Analisis per-protokol menghasilkan hasil efikasi yang serupa. Kaplan-Meier

memperkiraan risiko infeksi daerah operasi (Gambar 2) menunjukkan secara signifikan lebih lama waktu untuk infeksi setelah operasi pada kelompok klorheksidin-alkohol daripada di kelompok povidone-yodium (P = 0,004 dengan logrank yang test). Interaksi antara kelompok perlakuan dan jenis operasi (abdominal vs nonabdominal) termasuk dalam model regresi logistik dengan efek utama dari kelompok dan jenis operasi dan ternyata tidak signifikan (P = 0,41). Bila dianggap secara terpisah dalam analisis subkelompok (Tabel 3), tingkat infeksi setelah operasi perut adalah 12,5% pada kelompok klorheksidinalkohol dibandingkan 20,5% pada kelompok povidone-yodium (95% CI untuk perbedaan mutlak [klorheksidin-alkohol dikurangi povidone-yodium], -13,9 sampai -2,1 untuk persentase poin). Untuk pasien yang menjalani operasi nonabdominal, tingkat infeksi adalah 1,8% pada kelompok klorheksidin-alkohol dibandingkan 6,1% pada kelompok povidone-yodium (95% CI untuk mutlak perbedaan, -7,9 sampai 2,6 persen). Baik sampel yang bertujuan untuk diteliti (Tabel 3) dan analisis pre-protokol menunjukkan tingkat yang lebih rendah pada infeksi daerah operasi kelompok klorheksidinalkohol dibandingkan pada kelompok povidone-yodium untuk masing-masing dari tujuh jenis operasi yang diteliti. Meskipun percobaan ini tidak didukung untuk membandingkan tingkat infeksi untuk sub-kategori pasien, infeksi terjadi secara signifikan lebih jarang pada kelompok klorheksidin-alkohol daripada di kelompok povidone-yodium dalam analisis bertujuan untuk

diteliti untuk pasien yang menjalani operasi usus halus (P = 0,04) atau operasi abdominal (P = 0,009) atau yang tidak mandi sebelum operasi (P = 0,02). Breslow Day tes menunjukkan homogenitas dalam menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan antara rumah sakit sehubungan dengan kejadian baik semua jenis infeksi daerah operasi (P = 0,35) atau jenis infeksi individual (P 0,19). Meskipun demikian, kita melaporkan untuk bagian rumah sakit di semua model regresi logistik dengan memasukkan istilah ini sebagai efek acak melalui penggunaan GEE. ANALISIS FAKTOR RISIKO Analisis regresi logistik multivariat mengidentifikasi faktor-faktor risiko berikut untuk infeksi daerah operasi pada populasi bertujuan diteliti: penggunaan dari povidone-yodium, operasi abdominal, penyalahgunaan alkohol, sirosis hati, kanker, diabetes melitus, kekurangan gizi, penyakit pencernaan, lama durasi operasi, lama durasi dari penempatan drain bedah, dan mandi pra operasi dengan povidone-yodium. Karena analisis faktor risiko lain dari intervensi yang diberikan merupakan sebuah analisis eksplorasi, yang melibatkan beberapa uji statistik simultan, bisa mengembangkan kemungkinan dari sebuah temuan positif palsu (tipe II error). MIKROBIOLOGI. PENYEBAB INFEKSI Kultur dari daerah operasi pada 60 dari 61 pasien yang terinfeksi menghasilkan pertumbuhan organisme (total 107 isolat), dan proporsi yang sama dari pasien yang terinfeksi dalam kedua kelompok penelitian (23 dari 39 [59%] pada kelompok klorheksidin-alkohol dan 37 dari 71 [52%] pada kelompok povidone-yodium) memiliki penyebab mikrobiologis yang bisa diidentifikasi infeksi. Bakteri gram-positif aerobik (63 isolat) melebihi bakteri gram-negative aerobik (25 isolat) dengan faktor dari 2,5, dan 38% dari kultur polimikroba. Tidak ada perbedaan signifikan pada frekuensi pemisahan di kategori tertentu dari organisme atau organisme tertentu dalam kelompok klorheksidin- alkohol (total 44 isolat) dibandingkan dengan kelompok povidone-yodium (total 63 isolat), dengan pengecualian streptokokus, yang kurang sering terjadi pada kelompok terdahulu (1 dari 44 [2,3%] vs 10 dari 63 [15,9%], P = 0,03). EFEK SAMPING Dalam bertujuan untuk dianalisis, efek samping terjadi dalam proporsi yang sama antara pasien pada kelompok klorheksidin-alkohol dan kelompok povidone-yodium (228 dari 409 [55,7%] dan 256 dari 440 [58,2%], masing-masing), sebagaimana efek samping yang serius terjadi (72 dari 409 [17,6%] dan 70 dari 440 [15,9%], masing-masing). Temuan serupa di per-

protokol analisis. Tiga pasien (0,7%) di setiap kelompok penelitian memiliki efek samping (pruritus, eritema, atau keduanya sekitar luka bedah) yang dinilai berhubungan dengan obat yang diteliti, namun, tidak ada efek samping serius yang dinilai terkait dengan obat yang diteliti. Tidak ada kasus kulit terbakar api atau bahan kimia di ruang operasi. Sebanyak tujuh pasien meninggal: empat (1,0%) pada kelompok klorheksidin-alkohol yang tidak terjadi infeksi didaerah operasi dan tiga (0,7%) pada kelompok povidone-yodium yang meninggal akibat sepsis karena infeksi ruang-organ.

PEMBAHASAN Penelitian secara acak telah membandingkan efikasi yang berbeda tipe10-13 atau dosis14,15 dari sistemik antibiotik untuk mencegah infeksi daerah operasi tapi bukan pengaruh antisepsis kulit praoperasi. Dalam penelitian secara acak, penerapan klorheksidin-alkohol mengurangi risiko infeksi daerah operasi sebesar 41% dibandingkan dengan yang paling umum dilakukan di Amerika Serikat menggunakan aqueous povidone-yodium.7 Tingkat perlindungan ini mirip dengan 49% penurunan risiko pada infeksi vaskular kateter terkait aliran darah dalam metaanalisis yang menunjukkan superioritas desinfeksi kulit dengan klorheksidin-basa solusi dibanding povidone-yodium 10%.16 Meskipun secara keseluruhan tingkat infeksi daerah operasi 10 sampai 16% pada penelitian ini lebih tinggi dari yang dilaporkan di beberapa penelitian sebelumnya,17,18 mereka mirip dengan nilai rata-rata pada rumah sakit yang berpartisipasi dan mereka dilaporkan dalam penelitian lain13 dan lebih rendah dari nilai yang dilaporkan dalam uji yang menggunakan definisi CDC dari infeksi dan memiliki follow-up yang adekuat,11,12,19 seperti yang kita lakukan dalam percobaan ini. Atas dasar temuan kami, perkiraan jumlah pasien yang akan perlu menjalani persiapan kulit dengan klorheksidin-alkohol bukan povidone-yodium untuk mencegah satu kasus infeksi daerah operasi adalah sekitar 17. Meskipun kedua persiapan antiseptik yang kami mempelajari miliki aktivitas spektrum luas antimikroba,9 perlindungan klinis yang unggul diberikan klorheksidin-alkohol mungkin berhubungan dengan cepat kerjanya, aktivitas persisten meskipun terekspos cairan tubuh, dan

efek residu. Keunggulan efikasi klinis klorheksidin-alkohol dalam penelitian kami berkorelasi baik dengan penelitian mikrobiologis sebelumnya yang menunjukkan bahwa klorheksidin berdasar persiapan antiseptik lebih efektif daripada yodium yang mengandung solusi dalam mengurangi konsentrasi bakteri di daerah operasi untuk vagina hysterectomy21 dan operasi kaki serta pergelangan kaki.22,23 Meskipun menggunakan produk dasar alkohol yang mudah terbakar dalam ruang operasi menimbulkan risiko, meskipun kecil, dapat membakar kulit dengan api atau bahan kimia, tidak ada efek samping terjadi dalam penelitian ini atau penelitian lainnya. Dalam percobaan ini kita secara universal menjalankan standart tindakan pencegahan (misalnya, memberikan profilaksis antibiotik sistemik dalam waktu 1 jam sebelum sayatan pertama dibuat dan, jika diperlukan, memangkas rambut segera sebelum operasi), tetapi rumah sakit diizinkan untuk melanjutkan kebiasaan mereka yang sudah ada sebelumnya, yang berpotensi tetapi tidak pasti memiliki efikasi pelindung (misalnya, mandi pra operasi). Namun, kami mengontrol efek perbedaan dalam praktek di rumah sakit dengan menggunakan pengacakan stratifikasi rumah sakit, yang memastikan kecocokan dari dua kelompok penelitian seperti hasil percobaan yang berlaku secara luas mewakili populasi pasien rawat inap. Karena antiseptik bertindak hanya terhadap organisme yang berada di lapisan atas kulit pasien, secara keseluruhan keunggulan perlindungan yang diberikan oleh klorheksidin-alkohol terutama untuk menurunkan tingkat infeksi insisional dangkal dan dalam yang sebagian besar disebabkan oleh gram positif flora kulit. Karena dua pertiga dari infeksi daerah operasi terbatas pada sayatan, mengoptimalkan antisepsis kulit sebelum operasi dapat memberikan hasil signifikan klinis bermanfaat.

DAFTAR ISI 1. Wolf JS Jr, Bennett CJ, Dmochowski RR, Hollenbeck BK, Pearle MS, Schaeffer AJ. Best practice policy statements on urologic surgery antimicrobial prophylaxis. J Urol 2008;179:137990. [Erratum, J Urol2008;180:2262-3.] 2. Hawn MT, Itani KM, Gray SH, Vick CC, Henderson W, Houston TK. Association of timely administration of prophylactic antibiotics for major surgical procedures and surgical site infection. J Am Coll Surg 2008;206:814-9. 3. Belda FJ, Aguilera L, Garcia de la Asuncin J, et al. Supplemental perioperative oxygen and the risk of surgical wound infection: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2035-42. [Erratum, JAMA 2005;294:2973.] 4. Kurz A, Sessler DI, Lenhardt R. Perioperative normothermia to reduce the incidence of surgical-wound infection and shorten hospitalization. N Engl J Med 1996;334:1209-15. 5. Yasunaga H, Ide H, Imamura T, Ohe K. Accuracy of economic studies on surgical site infection. J Hosp Infect 2007; 65:102-7. 6. Kirkland KB, Briggs JP, Trivette SL,Wilkinson WE, Sexton DJ. The impact of surgical-site infections in the 1990s: attributable mortality, excess length of hospitalization, and extra costs. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:725-30. 7. Napolitano LM. Decolonization of the skin of the patient and surgeon. Surg Infect (Larchmt) 2006;7:Suppl 3:S3-S15. 8. OGrady NP, Alexander M, Dellinger EP, et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Infect Control Hosp Epidemiol 2002;23: 759-69. 9. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, Silver LC, Jarvis WR. Guideline for prevention of surgical site infection, 1999: Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:250-78. 10. Ishizaka K, Kobayashi S, Machida T, Yoshida K. Randomized prospective comparison of fosfomycin and cefotiam for prevention of postoperative infection following urological surgery. J Infect Chemother 2007;13:324-31. 11. Itani KMF, Wilson SE, Awad SS, Jensen EH, Finn TS, Abramson MA. Ertapenem versus cefotetan prophylaxis in elective colorectal surgery. N Engl J Med 2006; 355:2640-51.

12. Milsom JW, Smith DL, Corman ML, Howerton RA, Yellin AE, Luke DR. Doubleblind comparison of single-dose alatrofloxacin and cefotetan as prophylaxis of infection following elective colorectal surgery. Am J Surg 1998;176:6A Suppl:46S-52S. 13. Arnaud JP, Bellissant E, Boissel P, et al. Single-dose amoxycillin-clavulanic acid vs. cefotetan for prophylaxis in elective colorectal surgery: a multicentre, prospective, randomized study. J Hosp Infect 1992; 22:Suppl A:23-32. 14. Fujita S, Saito N, Yamada T, et al. Randomized, multicenter trial of antibiotic prophylaxis in elective colorectal surgery: single dose vs 3 doses of a second-generation cephalosporin without metronidazole and oral antibiotics. Arch Surg 2007;142: 657-61. 15. Mohri Y, Tonouchi H, Kobayashi M, et al. Randomized clinical trial of single versus multiple-dose antimicrobial prophylaxis in gastric cancer surgery. Br J Surg 2007;94:683-8. 16. Chaiyakunapruk N, Veenstra DL, Lipsky BA, Saint S. Klorheksidin compared with povidone-yodium solution for vascular catheter-site care: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002;136:792-801. 17. Uchiyama K, Takifuji K, Tani M, et al. Prevention of postoperative infections by administration of antimicrobial agents immediately before surgery for patients with gastrointestinal cancers. Hepatogastroenterology 2007;54:1487-93. 18. Greif R, Aka O, Horn E-P, Kurz A, Sessler DI. Supplemental perioperative oxygen to reduce the incidence of surgical-wound infection. N Engl J Med 2000; 342:161-7. 19. Smith RL, Bohl JK, McElearney ST, et al. Wound infection after elective colorectal resection. Ann Surg 2004;239:599-605. 20. Denton GW. Klorheksidin. In: Block SS, ed. Disinfection, sterilization, and preservation. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:321-36. 21. Culligan PJ, Kubik K, Murphy M, Blackwell L, Snyder J. A randomized trial that compared povidone yodium and klorheksidin as antiseptics for vaginal hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:422-5. 22. Ostrander RV, Botte MJ, Brage ME. Efficacy of surgical preparation solutions in foot and ankle surgery. J Bone Joint Surg Am 2005;87:980-5. 23. Bibbo C, Patel DV, Gehrmann RM, Lin SS. Klorheksidin provides superior skin decontamination in foot and ankle surgery: a prospective randomized study Clin Orthop Relat Res 2005;438:204-8.

24. Tanner J, Woodings D, Moncaster K. Preoperative hair removal to reduce surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD004122. 25. Webster J, Osborne S. Preoperative bathing or showering with skin antiseptics to prevent surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD004985.