Anda di halaman 1dari 8

VIROLOGI dan ETIOLOGI Hepatitis C(dahulu disebut hepatitis non-A, non-B) serologik yang serotif untuk mengenal hepatitis

s B dan A telah meng- arahkan pada pengenalan kasus hepatitis dengan masa inkubasi dan cara transmisi yang sesuai dengan penyakit infeksi namun tanpa bukti serologik infeksi hepatitis A atau B. Dikenal pertama kali di antara resipien yang mendapat transfusi darah, kasus ini yang disebut hepatitis nonA, non-B tidak dihubungkan secara serologis dengan virus Epstein-Barr atau sitomegalovirus (kecuali pada kasus yang jarang) atau dengan virus lain yang diketahui menginfeksi hati. Hampir 15 tahun penyelidikan dilakukan untuk mengenal agen hepatitis virus non-A, non-B yang berakhir pada tahun 1988 dengan ditemukannya suatu virus RNA dengan spesifisitas imunologik untuk hepatitis B non-A, non-B yang berkaitan dengan transfusi. Di antara fragmen DNA komplementer yang diklon dalam Escherichia coli dari pellet plasma seekor simpanse dengan infektivitas yang tinggi, saw klon, model 5-1 -1, memperlihatkan protein yang bereaksi dengan antibodi dalam serum konvalesen tetapi bukan serum prasakit dari simpanse yang dengan sengaja (eksperimental) diinfeksi dengan hepatitis non-A, non-B. Klon virus ini ditanamkan pada hati simpanse yang terinfeksi namun terkontrol. Produk protein dari klon spesifik virus ini diperlihatkan dalam ragi, dan protein ini, model CI00-3, digunakan sebagai suatu antigen pada imunoesai pertama untuk mendeteksi antibodi dalam serum. Pengesahan hubungan antara agen ini dengan hepatitis nonA, non-B sangat meyakinkan dari kemampu- an imunoesai antibodi untuk membedakan (pada tempat sampel serum bersandi) antara asal usul kasus hepatitis non-A, non-B dan tanpa asal usul, sampel yang tidak infeksius serta dengan kontrol penyakit lain. Analisis klon tumpang tindih memungkinkan identifikasi keseluruhan genom, dan agen tersebut telah dinamakan virus hepatitis C (HCV). HCV adalah suatu virus RNA linear, untai tunggal, bermuatan positif, memiliki 9400 nukleotida dengan satu kerangka baca yang terbuka (gen) yang menyandikan suatu poli- protein virus dengan kira-kira 300 asam amino. Telah dikenal lima jenis genotipe yang berbeda melalui pemetaan nukleotida, meskipun tampaknya semua sama secara antigenik. Ujung 5' dari genom itu terdiri dari suatu daerah yang tidak ditranslasi, yang berdekatan dengan gena untuk protein

struktural, inti nukleokapsid dan mantel virus. Ujung 5* yang tidak ditranslasi bersama dengan gena inti konservasi di antara genotip, namun protein mantel disandikan oleh daerah yang sangat bervariasi, yang bervariasi dari isolasi ke isolasi dan bahkan dalam agen yang sama dari pasien yang sama. Hal ini memungkinkan virus terelakkan dari mekanisme imunologis pejamu langsung pada protein mantel-virus. Ujung 3' dari genom itu mengandung gena untuk protein nonstruktural (NS) 1 sampai 5. Klon asal, 5-1 -1, dan urutan nukleotida yang menyandikan CI00-3 terletak dalam gena NS4, dan polimerase RNA-dependent RNA yang melalui tempat itu replikasi HCV disandikan oleh daerah NS5 (Gbr 2665). Genom HCV tidak memiliki persamaan dengan HBV, retrovirus, atau virus hepatitis lain, dan karena tidak bereplikasi melalui DNA dari struktur gennya memberi kesan bahwa HCV adalah famili jauh dari flavivirus, pestivirus hewan, dan potivirus tanaman. Seperti flavivirus dan pestivirus lainnya, HCV mungkin termasuk daJam famili flaviviridae namun akan terdiri dari genus barn. HCV cenderung berada dalam darah pada titier yang sangat rendah (100 sampai 1000 virion per mililiter); oleh karena itu, tidak ada partikel virus yang terlihat. Meskipun secara in vitro replikasi HCV sulit terselesaikan dengan meyakinkan, simpanse telah terbukti sebagai model hewan yang sangat bernilai. Belum ditemukan antibodi penetralis. Seperti yang dijelaskan di atas, esai pertama memperkenalkan antibodi yang terdeteksi pada CI 00-3, suatu polipeptida rekombinan yang berasal dari daerah NS4 pada genom tersebut. Pada hampir semua pasien yang menderita hepatitis C akibat transfusi, antibodi yang terdeteksi dengan esai ini timbul dalam waktu 1 hingga 3 bulan setelah timbulnya hepatitis akut tetapi kadang-kadang bisa dalam satu tahun atau lebih lama lagi. Esai generasi kedua menggabungkair protein rekombinan dari daerah inti nukleokapsid, C22-3, dan daerah NS3, C33c (dinyatakan dalam kombinasi dengan CI00-3 sebagai C200); esai ini lebih sensitif (dengan kira-kira 20 persen) dan mendeteksi anti-HCV 30-90 hari lebih cepat, selama periode hepatitis akut. Karena tes sampel klinis telah diketahui tidak mempunyai spesifisitas, diperkenalkan suatu sai imunoblot rekombinan tambahan (RIBA). Reaktivitas pada suatu imunoesai "dipastikan" oleh inkubasi dengan strip nitroselulosa yang mengandung pita individual untuk protein dari imunoesai generasi pertama produk dari klon bakteri rekombinan 5-1-1 dan rekombinan polipeptida ragi CI00-3, keduanya protein nonstruktural) dan generasi kedua (polipeptida C33c nonstruktural

dan polipeptida inti C22-3) demikian pula dengan suatu pita dismutase superoksida (SOD, gabungan protein dengan protein HCV rekombinan yang dinyatakan dalam ragi dan pada beberapa reaktivitas positif palsu yang diarahkan). Pendekatan ini memungkinkan penampakan antibodi individual untuk protein virus nonstruktural dan struktural dan mengenal reaktivitas positif palsu yang berhubungan dengan spesifisitas imunologi bakteri, ragi atau SOD. Deteksi anti-HCV masih belum cukup untuk mengenal semua orang yang terinfeksi HCV. Indikator yang paling sensitif adalah keberadaan RNA HCV, yang memerlukan penguatan molekuleroleh reaksi rantai polimerase (Gbr. 266-6). RNA HCV dapat dideteksi dalam beberapa hari setelah terpajan dengan HCV, jadi sebelum timbulnya anti-HCV, dan cenderung menetap selama infeksi HCV; akan tetapi, pada pasien yang menderita infeksi HCV kronik, kadang-kadang RNA HCV dapat terdeteksi hanya secara intermiten. Penggunaan penyelidikan molekuler sensitif untuk RNA HCV telah menyatakan keberadaan HCV replikatif pada limfosit darah tepi dari orang yang terinfeksi; akan tetapi, seperti kasus HBV dalam limfosit, relevansi klinis dari infeksi limfosit HCV belum diketahui. Jauh sebelum HCV dikenal sebagai agen hepatitis non-A, non-B, studi crosschallenge, pada simpanse menyatakan bahwa terdapat sekurangnya dua agen hepatitis non-A, non-B yang menular lewat darah. Satu, diisolasi dari konsentrat faktor pembekuan VIII dan merupakan agen dari hampir semua kasus hepatitis yang berhubungan dengan transfusi, peka terhadap kloroform, dan menginduksi per- ubahan tubuler sitoplasmik ultrastruktural dalam hepatosit. Agen ini adalah HCV. Yang lain, diisolasi dari konsentrat faktor pembekuan IX, resisten terhadap kloroform dan tidak termasuk perubahan tubuler sitoplasmik dalam hepatosit Secara teoritis, agen yang resisten terhadap kloroform itu mungkin suatu agen hepatitis "non-A, non-B, non-C". Kenyataan bahwa semua penanda serologik dan molekuler dan HCV tidak ditemukan dalam proporsi substansial dari kasus sporadik pada hepatitis akibat transfusi dan sirosis "kriptogenik", dan hampir semua kasus hepatitis fulminan non-A, non-B juga memberi dukungan pada eksistensi agen lain. Di lain pihak, upaya yang melelahkan untuk mengidentifikasi agen virus lain seperti itu telah gagal, dan interpretasi ulang pada studi crosschallenge semula pada simpanse dengan esai serologik dan molekuler untuk infeksi HIV menunjukkan bahwa apa yang dianggap sebagai infeksi baru dengan

agen lain sebenarnya mewakili infeksi dengan genotip HCV yang berbeda atau reinfeksi dengan agen HCV yang sama. Apakah simpanse yang mengalami infeksi ulangan itu terpajan dengan ino- kulum yang sama atau inokulum yang berbeda, memberi kesan bahwa tidak terdapat imunitas homolog atau heterolog yang berkembang setelah infeksi HCV akut. Meskipun potensial bahwa terdapat agen hepatitis non-A, non-B yang lain tidak dapat diabaikan sama sekali, observasi kumulatif menunjukkan bahwa bila ada, agen itu memegang peranan kecil saja. HCV adalah agen utama, bila tidak eksklusif, dari apa yang disebut hepatitis non-A, non-B. EPIDEMIOLOGI Hepatitis C (Hepatitis non-A, non-B) Skrining rutin darah donor untuk HBsAg dan pembuangan sumber darah yangdijuai bebas pada awal tahun 1970-an mengurangi frekuensi, tetapi tidak meng- hilangkan hepatitis yang berhubungan dengan transfusi. Selama tahun 1970-an, kemungkinan terkena hepatitis setelah menerima transfusi dari darah donor relawan yang telah diskrining terhadap HBsAg kira- kira 10 persen untuk setiap pasien (sampai 0,9 persen per unit darah yang ditransfusikan). Meskipun hepatitis B memainkan peranan hingga 5 sampai 10 persen pada kasus ini, sisanya 90 sampai 95 persen diklasifikasikan berdasarkan pada penyaringan serologik, sebagai hepatitis non-A, non-B. Untuk pasien yang menerima transfusi kelompok bahan-bahan darah, seperti konsentrat faktor pembekuan, risikonya bahkan lebih tinggi, yaitu sampai 20 sampai 30 persen, sedangkan untuk mereka yang menerima bah an darah seperti albumin dan globulin imun, karena sebelum pengobatan bahan ini dihangatkan pada suhu 60C atau didinginkan dengan fraksi etanol, sejak saat itu dan sampai sekarang, tidak ditemukan risiko terkena hepatitis. Selama tahun 1980-an, pemeriksaan darah donor secara volunter terhadap faktor risiko AIDS dan, kemudian, darah donor itu diskrining terhadap anti-HIV, telah mengurangi kemungkinan timbulnya hepatitis yang diakibatkan oleh transfusi sampai di bawah 5 persen. Pada akhir tahun 1980-an dan awal tahun 1990-an, tes skrining "pengganti" telah diperkenalkan untuk pertama kali untuk hepatitis non-A, non- B [aminotransferase alanin (ALT) dan anti-HBc, keduanya memperkenalkan darah donor dengan kemungkinan yang lebih besar terhadap penularan hepatitis

non-A, non-B pada resipien] dan, kemudian, setelah penemuan HCV, imunoesai generasi pertama untuk anti-HCV mengurangi frekuensi timbulnya hepatitis akibat transfusi bahkan demikian selanjutnya. Analisis prospektif terhadap hepatitis akibat transfusi dilaksanakan antara tahun 1986 dan 1990 memperlihatkan bahwa insidensi hepatitis akibat transfusi pada satu rumah sakit universitas di daerah perkotaan turun dari garis dasar 3,8 persen per pasien (0,45 persen per unit yang ditransfusi) hingga 1,5 persen per pasien (0,19 persen per unit) setelah pengenalan tes pengganti sampai 0,6 persen per pasien (0,03 persen per unit) setelah pengenalan esai anti-HCV generasi pertama. Pengenalan esai anti- HCV generasi kedua akan mengurangi frekuensi hepatitis C akibat transfusi bahkan selanjutnya, hingga sampai batas yang hampir tidak terasa. Seiain ditularkan lewat transfusi, hepatitis C dapat ditularkan lewat jalur perkutaneus lain, seperti penyuntikan sendiri obat intravena. Sebagai tambahan, virus ini dapat ditularkan oleh pekeijaan yang terpajan dengan darah, dan kemungkinan infeksi meningkat pada unit hemodialisis. Meskipun frekuensi hepatitis C akibat transfusi darah teiah menurun sebagai akibat dari skrining darah donor, frekuensi keseluruhan dari hepatitis C tetap sama, terutama karena meningkatnya cara penularan yang lain terutama penggunaan obat intravena. Bukti serologik untuk infeksi HCV timbul pada > 90 persen pasien yang menderita hepatitis non-A, non-B akibat transfusi, hemofilia, dan pengguna obat intravena; 60 sampai 70 persen pasien yang menderita hepatitis non-A, non-B sporadis (tanpa adanya faktor risiko yang diketahui); dan 0,5 persen pada donor darah relawan (yaitu. angka karier 0,5 persen pada populasi umum). Mayoritas utama dan donor darah asimtomatik yang diketahui memiliki anti-HCV dalam darah tidak termasuk dalam kelompok risiko tinggi. Bagaimana mereka terinfeksi, masih merupakan misteri. Kemungkinan.potensial dari infeksi yang tidak jelas ini berasal dari infeksi yang ditularkan secara seksual atau infeksi yang didapat dari penularan perinatal; akan tetapi, meskipun jalur infeksi ini dapat teijadi (terutama bila sumber infeksinyajuga terinfeksi dengan HIV), baik penularrol^_ seksual dan perinatal jarang teijadi. Semua kemungkman, cara penularan yang tidak efisien lebih kecil dibanding dengan cara penularan langsung, merupakan gambaran dari titer HCV yang infek- tivitasnya lebih kecil secara relatif. Infeksi pada kontak rumah tangga

juga jarang. Di antara pasien dengan kasus hepatitis C akut yang dilaporkan. 40 persen tidak memiliki faktor risiko yang dapat diketahui. Risiko infeksi HCV meningkat pada resipien yang menerima organ cangkokan dan pada pasien yang menderita AIDS; pada semua kelompok imunosupresan, kadar anti-HCV mungkin tidak terdeteksi, dan untuk diagnosisnya diperlukan tes RNA HCV. Hepatitis C kronik ditemukan sebanyak 20 persen pada resipien yang menerima cangkok ginjal. Pada tahun-tahun permulaan setelah transplantasi, angka kematian pada pasien yang menderita hepatitis ini meningkat bukan akibat gagal hati tetapi akibat infeksi berat di luar sistem hepato- biliaris. Efek ini telah dibubungkan dengan dampak imunosupresif pada infeksi HCV pada pejamu. Akan tetapi, 5 sampai 10 tahun setelah transplantasi, komplikasi penyakit hati kronik berperan dalam meningkatnya angka morbiditas dan mortalitas. Dampak infeksi HCV pada resipien yang menerima cangkok hati kontroversial, berhubungan dengan penyakit hati berat pada beberapa rangkaian kasus tetapi dengan morbiditas yang rendah di pihak lain. GAMBARAN KLINIS DAN LABORATORIUM Sebelum ditemukannya tes serologik yang dapat dipercaya untuk hepatitis C, diagnosis hepatitis non-A, non-B dibuat melalui penge- luaran serologik infeksi HAV dan HBV pada keadaan riwayat yang cocok. Suatu petunjuk klinis yang berguna adalah pola episodik dan peningkatan aminotransferase yang sering ditemukan pada hepatitis non-A, non-B. Sekarang ini, diagnosis serologik spesifik pada hepatitis C dapat ditegakkan dengan ditermukannya anti-HCV dalam serum. Bila digunakan imunoesai generasi kedua (yang mendeteksi antibodi terhadap protein nonstruktural dan nukleokapsid), anti-HCV dapat dideteksi pada hepatitis C akut selama fase awal dari peningkatan aminotransferase. Antibodi ini tidak pernah terdeteksi pada 20 sampai 30 persen pasien dengan hepatitis C akut, dan kadar anti- HCV menjadi tidak terdeteksi setelah sembuh dari hepatitis C akut. Pada pasien yang menderita hepatitis C, anti-HCV terdeteksi pada > 90 persen kasus. Karena sifatnya yang tidak spesifik dapat me- ngacaukan imunoesai untuk antiHCV, esai imunoblot rekombinan tambahan hendaknya dikeijakan untuk

menemukan protein virus spesifik dengan anti-HCV bekerja padanya (lihat "Vitologi dan Etiologi" di atas). Masih dalam tahap penelitian, esai terhadap reaksi rantai

polimerase untuk RNA HCV adalah tes yang paling sensitil untuk infeksi HCV. Tes ini dapat mendeteksi RNA HCV bahkan sebelum terbentuknya anti-HCV pada pasien yang menderita hepatitis C akut. Selain itu, RNA HCV tetap terdeteksi untuk waktu yang tidak terbatas, secara berkesinambungan pada hampir semua tetapi secara intermiten pada beberapa pasien yang menderita hepatitis C kronik (bahkan terdeteksi pada beberapa orang dengan tes fungsi hati yang normal, yaitu Karier asimtomatik). Jadi diagnosis untuk hepatitis C dapat didukung oleh deteksi antiHCV dan oleh penge- luaran reaktivitas positif-palsu. Pada sejumlah kecil pasien yang menderita hepatitis C yang tidak terdapat anti-HCV, diagnosis dapat didukung oleh RNA HCV, bila tersedia. Bila semua tes ini negatif dan pasien memiliki kasus hepatitis yang tergolong baik setelah pemajanan perkutaneus melalui darah atau produk darah, mungkin diagnosis "non-A, non-B" disebabkan oleh ditemukannya agen lain. Sebagian pasien yang menderita hepatitis C memiliki anti-HBc dalam darahnya, suatu refleksi dari risiko yang lazim pada populasi tertentu terhadap berbagai agen hepatitis yang ditularkan lewat darah. Anti- HBc pada kasus seperti itu hampir selalu dari kelas IgG dan me- nyatakan infeksi HBV pada masa lampau atau infeksi HBV yang sekarang teijadi dengan membawa sedikit virus. PROFILAKSIS Hepatitis C Untuk hepatitis C akibat transfusi, keefektifan profilaksis IG belum diperlihatkan secara konsisten dan tidak dianjurkan. Tindakan yang paling efektif untuk mengurangi frekuensi hepatitis C pascatransfiisi adalah penyisihan darah donor yang diperoleh secara komersial dan hanya mempercayai darah dari donor relawan. Terdapatnya peningkatan ALT dan/atau anti-HBc dalam darah donor berhubungan dengan risiko hepatitis C (hepatitis non-A, non-B) pada resipien. Kedua penanda ini tampaknya mengenal segmen populasi donor darah dengan peningkatan risiko infeksi virus yang ditularkan melalui darah. Pada akhir tahun 1980, diperkenalkan skrining darah donor untuk penanda pengganti ini (.surrogate marker). Pada saat yang bersamaan, dilakukan penyaringan darah donor pada kelompok risiko tinggi terkena AIDS dan skrining donor darah untuk anti-HlV. Tindakan ini membatasi teijangkitnya AIDS akibat transfusi, mem- perkecil risiko infeksi dengan agen lain yang ditularkan melalui darah, seperti HCV. Akhirnya, tindakan skrining donor darah untuk anti- HCV yang baru diperkenalkan tersebut, mengurangi risiko infeksi hepatitis C lebih lanjut setelah transfusi menjadi kurang

dari 1 persen per pasien dan 0,03 persen per unit darah. Pendekatan lainnya adalah pengobatan kimiawi dari produk darah dan memusatkan perhatian pada tindakan inaktivasi infektivitas virus hepatitis, juga sedang dikeijakan. Studi untuk menguji kemanjuran IG standar setelah tertusuk jarum, melakukan hubungan seksual atau pemajanan pen- natal pada pasien hepatitis C belum dilakukan. Karena Hg dianggap lebih kecil pada keadaan ini daripada yang disebabkan ofe transfusi, dan karena keamanannya serta biayanya yang rendah^ keadaan ini beberapa pemerintah menganjurkan profilaksis pascv pemajanan dengan IG dosis tunggal sebesar 0,06 mL/kg (atau <W untuk neonatus yang terpajan). Kemanjuran IG untuk penceg hepatitis E tetap dievaluasi.