Farmacocintica.

Vas Enterales: oral, sublingual y rectal Vas Parenterales: endovenosa, la intramuscular, pleural, intrarraqudea, subcutnea Otras: tpicas, respiratoria.

el tiempo. No presenta fenmeno de absorcin, solo de distribucin La oral: Se parte con una concentracin plasmtica de cero, posteriormente avanza y crece a lo largo del tiempo hasta alcanzar un pick y luego va descendiendo. Presenta fenmeno de absorcin y distribucin. Determinado por la f.f Farmacocintica Todo frmaco administrado por la va oral presenta: liberacin del principio activo, absorcin, metabolismo de primer paso, distribucin, accin farmacolgica, excrecin. (ADME). En la liberacin del principio activo puede estar la desintegracin, la cual responde a las caractersticas de la f.f alcanza una gran concentracin plasmtica, pero si se mantiene en ms tiempo que un comprimido normal. Distribucin Los frmacos pueden atravesar la membrana de cualquier forma natural, la mayora sin embargo pasa a travs de difusin simple, a travs de las membranas, esto se corresponde con el proceso de absorcin. La distribucin del frmaco puede ser en de orden cero, primer y segundo orden segn la naturaleza del frmaco, su lipofilicidad y unin a protenas plasmticas. Difusin Pasiva. Proceso mediante el cual el frmaco atraviesa la membrana sin gasto de energa, depende de: Tamao: menor tamao, ms atraviesa la membrana. Parmetros farmacocinticos Tiempo de desintegracin: Tiempo en el cual el medicamento libera su principio activo. En este punto puede tener un papel importante las sustancias auxiliares o excipientes. Velocidad de disolucin: Depende de las caractersticas fisicoqumicas del frmaco, tambin del diseo de la forma farmacutica. Liberacin controlada: La forma farmacetica es capaz de liberar el p.a de manera que no se Liposubilidad: directamente proporcional a la velocidad de difusin. La membrana plasmtica es lipdica. El grado de ionizacin: es inversamente proporcional a la difusin. Pero esto no resulta tan simple como en los otros dos casos, el grado de ionizacin depende de varios factores. La diferencia de ionizacin entre dos compartimentos puede provocar la bioacumulacin del frmaco en la zona donde se encuentra en estado no ionizado.

f.f sublingual est diseada para frmacos muy liposolubles, se absorben casi inmediatamente.

PH =1.5 3.5-1.5=2 log 100no ionizada/1 ionizada. En la orina, pH >pKa, por lo que estar en su forma ionizada. No reabsorbindose.

La diferencia de farmacforos infuye en la absorcin. El barbital, secobarbital y tiopental tienen estructuras similares. El tiopental es ms liposoluble, se absorbe ms. Velocidad de difusin Velocidad a la cual el frmaco entra en la membrana biolgica. Depende de: Grado de Ionizacin: El grado de ionizacin de un frmaco, est determinado por su pKa y la diferencia de pH del medio extra e intraceluar.

Frmaco bsico: Un frmaco con pKa bsico, estar en forma no ionizada bajo sobre su pKa, ionizado bajo su pKa(pKa >7) pH = pKa +2 : 99,9% no ionizado pH = pKa : 50 % no ionizado pH = pKa - 2 : 99,9% ionizado

En la orina, pH >pka, estar en forma no ionizada, reabsorbindose. Absorcin Paso del frmaco desde administracin hacia la sangre. su sitio de

Biodisponibilidad: Porcentaje o fraccin de la dosis de un frmaco administrado que accede a la circulacin sistmica de forma inalterada. Se

La ecucacin determina:

de

Henderson

Haselback

PH=PKA+log(base/cido)

Frmaco cido: Un frmaco con pKa cido, estar en forma no ionizada bajo su pKa, y ionizado sobre su pKa. (pka < 7) pH = pKa -2 : 99,9% no ionizado pH = pKa : 50 % no ionizado pH = pKa + 2 : 99,9% ionizado Pka= pH+log frmaco no ionizado/frmaco ionizado. Acido acetilsaliclico, un acido dbil, posee mayor pKa que el pH de la mucosa gstrica.

puede cuantificar como el rea bajo la curva (ABC AUC). Biodisponibilidad de va venosa 100%:

CURVAS FARMACOCINETICAS Permiten estudiar el comportamiento o concentracin plasmtica del principio activo en el tiempo a su paso por el organismo. La endovenosa, parte de una concentracin mxima plasmtica, disminuye rpidamente en

Factores de biodisponibilidad Naturaleza del frmaco / forma administracin / va de administracin de la

Va oral: Baja biodisponibildad. Metabolismo de primer paso / problemas de distribucin / de f.f .

Fraccin biodisponible es la parte que se absorbe y escapa a los efectos del primer paso. BD= fraccin absorbida fg x fraccin que escapa

Reactividad o interaccin del frmaco con sustancias en el tracto Gastro intestinal, la reactividad entre frmacos. Motilidad intestinal: Frmacos que se disuelven muy lentamente segn el lugar, que se pueden metabolizar por la microflora intestinal donde las bacterias pueden degradar a los frmacos. Interacciones farmacolgicas, Formacin de compuestos o quelatos con alimentos. La tetraciclina puede interactuar con metales (Ca2+), disminuyendo la absorcin del medicamento. Algunos antibioticos y alimentos tambin interaccionan. Paso a travs de la pared intestinal, metabolismo por enzimas del endotelio intestinal que puede influir en la absorcin. Parmetros farmacocineticos. 1.Absorcion: BD (rea bajo la curva o fraccin de BD), Cmax (concentracin mxima), Tmax (tiempo en el que se alcanza la concentracin mxima) Periodo de latencia, este es un tiempo antes que se alcancen concentraciones plasmticas teraputicamente tiles. Permite evaluar que frmaco utilizar primero. Ventana teraputica: Rango que existe entre una concentracin mnima efectiva y una concentracin mnima txica. El objetivo del tratamiento es generar concentraciones plasmtica que no excedan esa ventana teraputica. Bioequivalencia: La bioequivalencia es un atributo de un medicamento respecto de un referente, en donde ambos poseen diferentes orgenes de fabricacin, contienen igual principio activo y cantidad y son similares en cantidad y velocidad de frmaco absorbido, al ser administrados por la va oral, dentro de lmites razonables, establecidos por procedimientos estadsticos.

2. Distribucin: Determina que haya una concentracin determinada de frmaco en el sitio donde va a tener su efecto. Como el frmaco se va a distribuir va a depender del frmaco propiamente tal, de la irrigacin, liposolubilidad, de algunos parmetros importantes como la unin a protenas plasmticas, etc. Cuando el frmaco se distribuye irreversiblemente, el frmaco se elimin. Es de utilidad clnica. Unin a protenas: El frmaco viaja unido a protenas plasmticas. Solo la fraccin libre es la que es medible y es biolgicamente activa. Modelos compartimentalizados Compartimento central: sangre y los tejidos ms irrigado

Distribucin: Proceso mediante el cual el frmaco es transportado desde la sangre hasta su sitio de accin. El frmaco se distribuye al organismo desde el torrente sanguneo hacia el lquido extravascular de modo reversible (distribucin) o irreversible (eliminacin). La unin a protenas plasmticas es muy variable. Es decir, un frmaco puede unirse un 0%, mientras que otro se puede unir en un 99% a protenas plasmticas.
Distribucin
Absorcin
Tejido Plasma F.Unido

protena y que desplace a A, lo que se traduce en un mayor efecto farmacolgico de A. La distribucin est directamente relacionada la cantidad de frmaco libre. Los frmacos se distribuyen segn su carga y lipofilicidad en las potenas plasmticas. La albmina y la alfa-glicoprotena, la transportadora de hormonas sexuales, entre otras, que son comunes para muchos frmacos. Factores para distribucin

al primer paso. Efecto del primer paso heptico Biotransformacion que sufre el frmaco en su paso a travs de las mucosas. Extraccin heptica y que conlleva la disminucin del efecto antes de alcanzar la circulacin sistmica. Depende de la naturaleza del principio activo, actividad de los metabolitos producidos. La familia de los bloqueadores de canales de calcio (Priles), son profrmacos. Ej, enalapril. Frmacos con una fraccin de absorcin menor de 0.5 por primer paso heptico: antidepresivos, hipertensivo, etc. Poseen una biodisponibilidad BAJA. Factores de absorcin Disolucin: propiedades fisicoqumicas del frmaco y sus excipientes que facilitan o dificultan su absorcin. Formulaciones especiales como comprimidos de liberacin controlada pH del medio, porque en dependencia del pKA del frmaco puede diferenciar el nivel de absorcin, la velocidad de vaciamiento gstrico

Metabolismo

Compartimento secundario: Tejidos con alto grado de liposolubilidad, o poca irrigacin Se bioacumula en el secundario por tener menos

Del flujo sanguneo, de la unin a protenas y de la liposolubilidad. Flujo sanguneo regional: Los tejidos ms irrigados reciben el medicamento con mayor rapidez (ejemplo cerebro). Los menos irrigados, como la grasa, lo reciben ms lentamente. Unin a protenas plasmticas: Aquellos frmacos que son cidos se unen a albmina, por ejemplo la fenilbutazona y la indometacina. Mientras que los frmacos bsicos se unen a -1 glucoprotena, por ejemplo la imipramina y el propanolol.

Frmaco

F. Libre

Excrecin

Efecto Farmacolgico

irrigacin. Principalmente grasa y hueso.

Clase Farmacocintica III

Al administrar dos o ms medicamentos a la vez, puede ser que los principios activos de estos medicamentos compitan por las protenas plasmticas. Entonces, puede que un frmaco (A) que tiene una determinada unin a una protena plasmtica compita con otro frmaco (B) que tiene mayor afinidad a esa misma

La fraccin libre del frmaco es la que va a difundir.

Ejemplo: Si un frmaco tiene una cp de 10 mg/L cuando hay 1000 mg de frmaco en el organismo Cal ser su Vd?

un frmaco que tiene un Vd de 6-7 lt, quiere decir que se distribuye prcticamente al compartimiento central, por lo que ser ms fcil de eliminar. Ejemplos de Vd: Warfarina, 8L, Teofilina, 35 L, Digoxina, 420 L, Imipramina, 2100L, Clorpromazina, 2500L. Dosis de Choque Desde el punto de vista clnico, el Vd es importante pues permite calcular la Dosis de Choque mediante la siguiente ecuacin:

Respuesta: 100L, es decir, este frmaco estar aparentemente distribuido en 100 litros. El Vd sirve para determinar cunto demorar un frmaco en distribuirse en los tejidos y cunto costar eliminarlo. Es como tener un recipiente muy lleno; nos costar ms trabajo vaciar ese recipiente que uno que est menos lleno. Por lo tanto, si un frmaco se distribuye slo al compartimiento central, es decir a los tejidos ms irrigados, ser ms fcil eliminarlo rpidamente. En cambio, si un frmaco se deposita grasas, como lo hacen los antidepresivos como la fluoxetina, que se distrubuyen a muchos tejidos y adems se depositan en grasas de forma tal que stas crean depsitos de liberacin controlada, este frmaco ser muy difcil de depurarlo, de excretarlo. Es por eso que es tan importante el volumen de distribucin. El volumen del plasma es de 3,5 lt, por lo tanto si tenemos

Ejemplo: Se comienza con un tratamiento con teofilina mediante infusin en un paciente adulto de 70kg. El Vd medio de teofilina es 0,5 L/kg (35L para este paciente), de forma que la dosis de choque para alcanzar una Cp de 10mg/L (extremo inferior del intervalo/ventana teraputico) sera de 0,5 L/kg x 10mg/L = 5mg/kg 350 mg para este paciente.

Porque es para garantizar el mnimo efecto, para garantizar el efecto rpidamente. Despus t igual vas a seguir administrando dosis de mantenimiento. Como el frmaco posee un alto volumen de distribucin, permanecer un tiempo elevado en el organismo. No se necesita cargar de nuevo al paciente. Eliminacin Se considera como excrecin y metabolismo, pues el objetivo final del metabolismo es degradar el frmaco a compuestos que sean inactivos para ser excretados. Eliminacin: procesos mediante los cuales el frmaco desaparece del organismo Metabolismo: Transformacin enzimtica del medicamento hacia formas activas o inactivas, siendo el objetivo final transformarlos a formas ms hidrosolubles. Excrecin: proceso mediante el cual el frmaco es transportado hacia el exterior del organismo.

Volumen de Distribucin (Vd): Es un parmetro muy importante. Es el volumen en el cual se va a distribuir ese frmaco en el organismo. No es un volumen real, sino un volumen aparente. El Vd relaciona directamente la concentracin de frmaco en el plasma con la cantidad total o la dosis de frmaco que est en el organismo. Esto se calcula utilizando la siguiente frmula:

En el caso de una urgencia, calcularemos la dosis de choque que se debe administrar a un paciente para garantizar una concentracin plasmtica elevada, es decir una concentracin plasmtica que corresponda al extremo inferior de la ventana teraputica. La ventana terapetica se llama a la concentracin plasmtica mnima para tener un efecto teraputico.

Por qu no se ocupa un promedio entre el lmite inferior y el lmite superior del intervalo teraputico?

Metabolismo: El metabolismo es un proceso de modificacin enzimtica de frmacos a productos llamados metabolitos: pueden ser activos, inactivos o tan activos que llegan a ser txicos.

compuesto activo. A esto se debe la toxicidad de este compuesto, pues tiene efectos a nivel central 100 veces ms potentes. Es por eso que si alguien prepara un queque de marihuana, al metabolizarse ese compuesto, ser mucho ms activo que si se inhala. El objetivo final es llegar a un compuesto hidrosoluble y ser eliminado de preferencia de forma renal, pero para poder llegar a eso, el frmaco sufre dos tipos de reacciones, es decir esta maquinaria que hay dentro del hgado est compuesta por dos procesos de produccin: Fase I y Fase II. Fase I: Convierte los frmacos en metabolitos ms o menos activos. La reaccin ms importante es la Oxidacin mediante la accin de enzimas microsomales hepticas; igualmente hay reduccin, hidrlisis e hidroxilacin, pero la ms importante es la oxidacin, y el responsable de este proceso el sistema microsomal heptico P450 ubicado en el REL. Se divide en varias subfamilias, de las cuales la ms comn es la CYP3A, que metaboliza la mayora de los frmacos, alimentos y sustancias.

Fase II: Estos metabolitos ms o menos activos se convierten en compuestos inactivos mediante reacciones de conjugacin. Principalmente con cido glucurnido. Resumen del Metabolismo: Mediante el metabolismo, el frmaco pasa a ser de un compuesto liposoluble, no polar y activo a un compuesto ms o menos polar e inactivo, para finalmente llegar a ser un compuesto polar e hidrosoluble que permite su excrecin mediante la orina.
Ejemplo de metabolismo de un frmaco

personas que desde el punto de vista de la gentica, se les conoce como Accetiladores Lentos (por ejemplo los asiticos metabolizan lentamente el alcohol, que por lo dems tiene un elevado Vd, por lo que les hace dao) y otros como Acetiladores Rpidos. Esta clasificacin se hace en base a la variacin que tienen las personas a nivel del sistema microsomal heptico, y esta variacin se debe a factores genticos. Es por eso tambin que no todas las personas reaccionan de la misma forma a un mismo frmaco, pues puede que tengan diferencias enzimticas entre ellas. Otro factor que afecta el metabolismo es la accin de otro frmaco sobre las enzimas microsomales hepticas. Inhibicin enzimtica: Si un frmaco X tiene una accin inhibitoria sobre la enzima, provocar un aumento de la Cp del frmaco Z y por ende un aumento en su efecto, pues este frmaco Z ser menos metabolizado. (ej fluoxetina)

Profrmacos Son frmacos que requieren de la activacin enzimtica para convertirse en un frmaco activo. Tambin el metabolismo podra convertirlo en un metabolito txico, o en una forma mucho ms activa. Las benzodiacepinas cuando se metabolizan se transforman en otros metabolitos ms o menos activos. Aumentando la vida media de la actividad farmacolgica. Por ejemplo, el cannabidiol, que es el principio activo de la Marihuana, cuando se metaboliza a 10hidroxitetrahidrocannabidiol, se convierte en un metabolito hidroxilado que es hasta 100 veces ms txico que el propio

el tracto gastrointestinal, por lo que Kolbe acetilo el cido saliclico, convirtindolo en aspirina (cido acetilsaliclico). Existen otros sitios de metabolizacin como el rin, el tubo digestivo (por la flora intestinal puede haber degradacin) y el pulmn (frmacos inhalatorios).

La aspirina (cido acetil saliclico), en la fase I, mediante una reaccin de hidrlisis se transforma en cido saliclico. Este cido es muy corrosivo, muy ulcerognico, que provocaba muchos problemas en

El metabolismo es el proceso farmacocintico sometido a mayor variabilidad gentica. La edad tambin influye sobre la funcin heptica (no es lo mismo un anciano que un joven). Hay

Induccin enzimtica: Si un frmaco A tiene una accin de inducir una enzima, provocar una reduccin de la Cp del frmaco B y por ende una disminucin en su efecto, pues este frmaco B ser ms metabolizado. Puede existir tambin una autoinduccin (ej carbamazepina).

de otros frmacos, lo que implica que estarn ejerciendo por ms tiempo su efecto. Inhibe el metabolismo de: Ansiolticos, Antidepresivos, Antiepilpticos, Antihipertensivos (nifedipino), Estatinas Aumenta riesgo de Toxicidad (Furanocoumarinas, Naringina) induce el metabolismo heptico a travs de la enzima CYP3A4, incrementando el metabolismo de otros frmacos como bloqueadores del canal de Ca2+, ciclosporinas, eritromicina, inhibidores de proteasas, antivirales, etc. Por lo tanto, cuando tomamos productos naturales, tambin podran ejercer un efecto importante sobre el metabolismo, sobre todo si se consume en grandes concentraciones y todos los das, conjuntamente con otros frmacos.

Filtracin Glomerular: los factores que afectan la excrecin son la unin a protenas plasmticas ya que la nefrona filtra la fraccin libre, el flujo plasmtico renal y tambin el nmero de nefronas que se relaciona con la funcin renal. Reabsorcin tubular pasiva: de cidos y bases dbiles en funcin del pH y Pka: Esto es muy importante al querer favorecer la excrecin de frmacos en una intoxicacin. Por ejemplo en una urgencia, cuando se hable de dar bicarbonato de sodio para basificar la orina, es para aumentar el pH y que cierto frmaco que requiere un pH ms bsico tienda a su forma ionizada y pueda excretarse.

la petidina, un derivado de la morfina de pH bsico. En la imagen se representa una concentracin relativa en 3 estados: pH de los jugos gstricos, pH plasmtico y pH urinario. Las flechas representan el grado de ionizacin del frmaco, cmo va cambiando este grado frente a los distintos medios debido a los diferentes pH que tienen. En relacin a la Aspirina, vemos que el grado de ionizacin aumenta con la alcalinizacin del pH, por lo que se va a excretar fcilmente por la orina. En cambio, la petidina se puede reabsorber al pH urinario, ya que este pH alcalino desfavorece su ionizacin, favoreciendo su absorcin a nivel tubular.

Ejemplo: El jugo de pomelo (Citrus paradisi) es un inhibidor selectivo del CYP 3A4 intestinal, inhibiendo el efecto de primer paso en la mucosa; lo que puede aumentar hasta 5 veces la cantidad absorbida

Aqu tenemos el efecto contrario. Hay un frmaco con una droga 1, que puede ser Fenitoina, Ritonavir o la rifampicina, como tambin puede ser la hierba de San Juan, que es un principio activo que

Excrecin: La principal va de excrecin es a nivel renal, a travs de la nefrona. Hay diferentes factores que afectan la excrecin renal: Aqu vemos dos frmacos: la aspirina que es un frmaco cido, y

como la betaglucorinasa puede romper esta unin, teniendo el compuesto lipoflico libre. Este vuelve a la circulacin. Este proceso se puede repetir varias veces hasta que finalmente se elimina.

diferentes vas y una parte se elimina por las heces, otra se metaboliza y se excreta por va renal, podemos sumar ambos aclaramientos, hablando entonces del aclaramiento total del frmaco.
Concentracin de estado de equilibrio estacionario (Cee)
En administracin crnica dosis mltiple se tardan 3 a 5 vidas medias en alcanzar la Cp efectiva (Cee) de un frmaco cuando se administra a intervalos regulares

A menor Vd, menor tiempo de vida media y un mayor aclaramiento. La vida media nos sirve para conocer la frecuencia de administracin del frmaco. Si hablamos de dosis mltiples, se debe administrar el frmaco cada vez que transcurra el tiempo de vida media, cada vez que el frmaco se vaya eliminando. Llegar un momento que se conoce como estado de equilibrio

estacionario, en donde se alcanza una concentracin estable. Este estado se alcanza al cabo de 3 a 5 vidas medias. El frmaco es eliminado casi completamente con 6 7 vidas medias. Esto es til cuando hay un frmaco que tiene un tiempo de vida media muy corto (1 a 2 hrs), como la fenitoina, pues lo que se utiliza en estos casos son las formulaciones de liberacin controlada, para garantizar que las personas no tengan que administrarse un frmaco tantas veces al da. Cuando se administran medicamentos de uso crnico destinados a suplir la accin de un rgano, tambin es muy til conocer la vida media del frmaco y utilizar preparados de liberacin retardada o controlada. Por ejemplo, la insulina tiene una vida media muy corta, llega muy rpido a la clula y rpidamente comienza el transporte de glucosa. En estos casos

Existen otros sitios de excrecin dependiendo de las caractersticas fisicoqumicas del frmaco: Biliar, fecal: Los metabolitos formados en el hgado y excretados por la bilis pueden eliminarse por Circulacin Enteroheptica. Leche materna Pulmones Sudor, saliva, lgrimas A travs de la circulacin enteroheptica sale el frmaco cuando est conjugado con ac. Glucornico. En el intestino, algunas enzimas microsomales

Parmetros de eliminacin El Clearence (Cl): Es la depuracin o aclaramiento; es la cantidad de sangre que se limpia de ese frmaco por minuto (unidad de tiempo). Evidentemente, cuanto mayor es el aclaramiento, mayor es la eliminacin del frmaco. El aclaramiento es sumativo, es decir si yo tengo un frmaco que va por

La vida media es el tiempo que tarda la Cp en reducirse a la mitad. Este parmetro es importante, pues la vida media est directamente relacionada con el Vd (volumen de distribucin) e inversamente relacionado con el Cl. A mayor clearence, menor es la vida media pues significa que es mucho ms fcil y rpido eliminar el frmaco. A su vez, si el volumen de distribucin es bajo (el frmaco se distribuye a pocos lugares, prcticamente slo al compartimiento central), tendr un mayor clearence pues significa que ser ms fcil de eliminar el frmaco. A mayor Vd, mayor tiempo de vida media y un menor aclaramiento.

Efectos del CL y del Vd en la determinacin del semivida

Frmaco Digoxina
Morfina Cloroquina

Cl (L/h) 7,0
63,0 45,0

Vd (L) 420
280

Semivida (h) 40,8

3,0

Haloperidol 46,0

1400
12 950

20,0
200

se utiliza insulina de liberacin controlada.